Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о значении молекулярно-генетических исследований в диагностике и комплексном лечении детей с глиальными опухолями головного мозга 14
1.1 Принципы комплексного лечения и общая выживаемость больных детского возраста при злокачественных глиомах 16
1.2 Лекарственное лечение первичных опухолей головного мозга 19
1.3 Исследование сигнальных каскадов в глиальных опухолях у детей. 25
1.4 Неоангиогенез при глиальных опухолях головного мозга 29
1.5 Ингибирование ангиогенеза при глиобластомах 31
1.6 Клинический опыт применения низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ 33
1.7 Резюме 37
Глава II. Клиническая характеристика и методики обследования больных, включенных в исследование 39
2.1 Характеристика включенных пациентов 39
2.2 Методы обследования больных 43
2.2.1 Клинико-неврологическое обследование 43
2.2.2 Нейропсихологическое исследование 45
2.2.3 Нейроофтальмологическое исследование 46
2.2.4 Отоневрологическое исследование 46
2.2.5 Лучевые методы исследования 47
2.2.5.1 Ангиография 47
2.2.5.2 Компьютерное томографическое исследование 48
2.2.5.3 Магнитно-резонансное томографическое исследование 52
2.2.5.4 Позитронно-эмиссионная томография 54
2.2.6 Электроэнцефалографическое исследование 57
2.3 Молекулярно-генетические методы исследования 57
2.3.1 Выделение ДНК 57
2.3.2 Молекулярно-генетический анализ 58
2.4 Методы обработки статистических данных 62
2.5 Методика оценки результатов хирургического лечения больных 65
Глава III. Анализ результатов хирургического лечения молекулярно-генетических изменений и их влияние на общую выживаемость пациентов со злокачественными глиомами 66
3.1 Использование методики хирургического лечения больных 66
3.1.1 Особенности хирургического лечения злокачественных глиом у пациентов детского возраста 67
3.2 Анализ общей выживаемости пациентов со злокачественными опухолями головного мозга 72
3.3 Роль выявления мутационных изменений в изученных опухолях 84
3.4 Резюме 88
Глава IV. Особенности клинического течения злокачественных глиом в зависимости от изменения генома 90
4.1. Нейрохирургические и молекулярно-генетические аспекты комплексного лечения злокачественных опухолей мозга у детей 90
4.2. Результаты распределения активирующих мутаций с учетом исследованных характеристик 90
4.3. Клинические проявления заболевания у пациентов с выявленными мутациями 95
4.4. Резюме 109
Заключение 112
Выводы 123
Практические рекомендации 125
Перспективы дальнейшей разработки темы 126
Список литературы 127
Приложение 143
- Лекарственное лечение первичных опухолей головного мозга
- Молекулярно-генетический анализ
- Анализ общей выживаемости пациентов со злокачественными опухолями головного мозга
- Клинические проявления заболевания у пациентов с выявленными мутациями
Лекарственное лечение первичных опухолей головного мозга
Одним из активно развивающихся методов лечения злокачественных ОГМ у больных детского возраста и взрослых пациентов в настоящее время является лекарственная терапия (Vanan and Eisenstat, 2014). В одно из первых рандомизированных клинических исследований (CCG943) по изучению роли ХТ при ОГМ были включены 72 ребенка с гистологически подтвержденной глиомой высокой степени злокачественности (Sposto et al., 1989). Результаты показали статистически значимое увеличение пятилетней выживаемости у 46 % больных, получавших комбинированное лечение с ХТ (винкристин, производные нитрозомочевины), в сравнении с результатами в группе пациентов, получавших только ЛТ – 18 %. При проведении внутригруппового анализа наибольшее преимущество в отношении общей выживаемости после проведения ХТ получили больные злокачественной глиобластомой (42 % против 6 %) (Sposto et al., 1989).
Продолжение изучения места ХТ в комплексном лечении больных ОГМ было направлено на интенсификацию используемых режимов. Однако, по данным нескольких крупных рандомизированных исследований, усовершенствование режима ХТ не привело к увеличению эффективности и общей выживаемости больных. Так, в крупном исследовании III-ей фазы (CCG945) продемонстрировано, что использование особого режима «8 в один день» не способствовало увеличению эффективности терапии, относительно утвержденного ранее стандартного режима (Finlay I., Zacharoulis S., 2005). Впоследствии изучение влияния различных режимов ХТ у детей с опухолями головного мозга проводилось многими учеными. Так, в исследовании HIT-91 курсы ХТ рандомизированным группам пациентов назначались до начала курса ЛТ или вскоре после его завершения. Авторы использовали следующий режим: ифосфамид, вепезид, метотрексат, цисплатин и цитарабин (Khl et al., 1998). После завершения исследования и анализа результатов было показано, что выбор в пользу предлучевой ХТ и радикальный характер хирургического лечения (определенный в данном исследовании, как удаление более 90% опухолевых масс) статистически значимо способствовали улучшению показателя дожития больных. Эти значения составили 5,17 лет при комбинированном режиме (включающем комбинацию предлучевой ХТ и ЛТ) и 1,94 года после ЛТ в монорежиме.
Одним из основных препаратов для монотерапии глиальных опухолей и агентом, применявшимся в программе комбинированной ХЛТ, является алкилирующий агент темозоломид. Однако результаты исследования этого препарата у детей с глиальными опухолями оказались значительно скромнее, в сравнении с использованием его у взрослых пациентов (Mallick, 2015). Причины разной эффективности этого препарата у взрослых больных и у пациентов детского возраста в настоящее время неизвестны.
На сегодняшний день становится очевидным, что лекарственное лечение больных ОГМ цитостатиками достигло плато своей эффективности. По результатам многолетних исследований, эффект применения цитостатической ХТ весьма скромен. Mедиана общей выживаемости больных злокачественными глиальными ОГМ (GIII-IV) на фоне комплексного лечения увеличилась с 4 до 12 месяцев. Однако в период исследования, основную часть времени проведение системной ХТ сопровождалось осложнениями с токсичностью 3-4 степени более чем в 50% наблюдений (Seidel, 2018). Определены несколько причин низкой эффективности лекарственной терапии: наличие гематоэнцефалического барьера у неоперированных больных, снижающего доставку препаратов к опухолевой ткани, а также сложность и гетерогенность молекулярных каскадов, активирующих опухоль.
Накопленные за последние десятилетия данные о молекулярных альтерациях и механизмах пролиферации, возникновения и, наоборот, блокирования апоптоза, появление инвазивных свойств опухолевой клетки, а также возникновения опухоли вдали от первичного очага позволили выделить несколько основных молекулярных каскадов, измененных при глиальных ОГМ. Впервые достижения молекулярной генетики оказались прогностически значимыми для выбора терапии у данной категории больных в 90-х годах ХХ века. Было показано, что делеция длинного плеча XIX хромосомы при анапластической олигодендроглиоме в значительной степени коррелирует с высокой выживаемостью и эффективностью лекарственного лечения по схеме PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин), а в сочетании с делецией короткого плеча I хромосомы – еще и с большим периодом времени до прогрессирования опухоли (Yip et al., 2008). Механизмы влияния этих геномных изменений не объяснены до сих пор.
В рамках настоящего обзора автору представляется интересным рассмотреть уже имеющиеся данные об основных участниках патогенеза злокачественных высокоагрессивных ОГМ.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) – одна из наиболее перспективных мишеней для изучения. За последнее десятилетие синтезировано более десятка веществ, блокирующих передачу сигналов по каскаду, активизирующемуся за счет этого рецептора. Несколько из них, в том числе гефитиниб и эрлотиниб прочно вошли в клиническую практику лечения аденокарциномы легкого, при мутации в гене EGFR (Herrington B., Kieran M., 2009). Наиболее часто усиление стимуляции на уровне рецептора реализуется за счет повышения количества рецепторных молекул на поверхности клеток. Данный механизм на молекулярном уровне реализуется, в том числе, за счет усиления синтеза и увеличения копий м-РНК. По данным, опубликованным в 2018 году, при глиобластомах у взрослых усиление амплификации EGFR встречается в 45 % случаев (Binder, 2018).
Активация сигнального каскада, связанного с EGFR за счет его амплификации и делеции гена, кодирующего гомолог фосфатазы и тензина (PTEN), довольно часто встречается при глиомах у взрослых. При анализе 62 образцов опухолей у детей Pollack I. et al.(2010) показали относительную редкость этих молекулярных нарушений при глиомах у больных детского возраста. Более низкая частота экспрессии EGFR была показана при глиальных опухолях у детей и в других исследованиях (Aldape et al., 2015). При этом виде ОГМ исследователи отмечают и другой механизм, при котором постоянная активность рецептора достигается за счет соматических мутаций, приводящих к конформационным изменениям молекулы белка. Так, мутации в гене ERBB1, приводящие к делеции в экстрацелюллярном домене EGFR, называемые также vIII, встречаются в 45% опухолей глиального происхождения у взрослых пациентов.
При глиальных опухолях у детей, с ростом степени злокачественности неоплазии наблюдается увеличение частоты гиперэкспрессии EGFR (Albright et al., 1999; Pollack et al., 2010). В одной из работ, представившей результаты изучения 90 высокоагрессивных опухолей, амплификация EGFR была выявлена в 8 / 74 случаев (11 %), не выявлено активирующих мутаций EGFRvIII, однако делеции EGFRvIII обнаружены в 17 % образцов (Binder et al., 2018). В настоящий момент различия уровней экспрессии EGFR в опухолях взрослых и детей однозначно доказаны, однако точная роль этого рецептора в патогенезе опухолей пока остается неясной.
Одним из участников сигнального каскада EGFR является опухолевый супрессор и липидная фосфатаза PTEN (гомолог фосфатазы и тензина). Роль PTEN сводится к отрицательному контролю над активностью сигнального каскада EGFR. Снижение экспрессии этого белка, а соответственно и функции, в основном происходит за счет метилирования промоторой части гена, кодирующего этот белок. Интересно, что встречаемость этого генетического изменения увеличивается вместе с ростом злокачественности опухоли. Так, в олигодендроглиомах GII экспрессия PTEN отсутствует в 50 % опухолей, а мутации выявляются в 8 % случаев (Sasaki et al., 2001; TCGA, 2008). Параллельно с этим, в глиобластомах нарушение функции PTEN связывают с наличием мутации и потерей гетерозиготности в 10q хромосоме. Так, в первичных глиобластомах частота инактивации этого гена достигает 47-70 %, а мутации выявляются в 14-47 % случаев (Lin et al., 2014).
Кроме расположенных внеклеточно рецепторных молекул, опухолевая трансформация при ОГМ может затрагивать также и внутриклеточных участников передачи сигнала. При злокачественных ОГМ наиболее часто встречаются изменения тирозинкиназ, гомозиготная делеция PTEN (фосфатаза), NF1 (нейрофибромин), мутации AKT (протеинкиназа) (Furnari Fb. et al., 2007; Cerami E. et al., 2010). Их изменения приводят к передаче сигнала дальше по каскаду, независимо от рецептора. В то же время, при глиобластомах мутации RAS встречаются в 2 % случаев, а PI3K – в 15 %.
Молекулярно-генетический анализ
Мутационный анализ производился на базе платформы, разработанной Sequenom. В работе использована мутационная панель OncoCartavl.0, включающая 24 пула пар праймеров и соответствующих им 24 пулов «расширяющих» праймеров, что позволило определить 298 мутаций в 19 генах, что отражено в таблице 5.
Каждый пул состоял из 5-9 пар праймеров для проведения полимеразно-цепной реакции (ПЦР). Согласно методике OncoCartaPanel v1.0, определение мутаций включало несколько этапов.
На первом этапе оценивали геномную ДНК из всех образцов ПЦР. Реакция проводилась в объеме 2,5 мкл. Раствор содержал Taq полимеразу (изначальная концентрация - 5 Ед/мл) в концентрации 1 Ед/моль, MgCl2 (25 мМоль) - 2 мМоль, раствор всех dNTP (25 мМоль) - 500 мкМ, а также PCR буфер - 0,5 мкл и дистилированную воду - 1,3 мкл.
На последнем этапе к полученной смеси добавлялся набор праймеров до концентрации 0,1 мкл и исследуемая ДНК - 4 нг/мкл. ПЦР начиналась с 2-х минутной активации Taq - полимеразы при 94С; для накопления ПЦР-продукта проводилось 45 циклов амплификации (денатурация: 30 сек при 94С; отжиг: 30 сек при 56С; синтез: 60 сек при 72С). Характеристика генов по числу исследованных «горячих точек» приведена в таблице 4. Праймеры и зонды, использованные для амплифицации и последующей расширяющей амплификации, входили в состав комплекта для проведения работы. Детальная характеристика использованных реактивов описана в более ранних работах (R. Thomas, A. Baker, R. Debiasi et al. 2007).
На следующем этапе исследования все неизрасходованные dNTP в реакционном растворе дефосфорилировались с помощью щелочной фосфатазы креветки, которая, превращая их в dNDP, делала их недоступными для дальнейшего участия в реакции. С этой целью в каждую лунку добавлялось по 0,3 ЕД фермента, после чего полученный раствор инкубировался в течение 40 минут при 37С, с последующей деактивацией щелочной фосфатазы при 85С в течение 5 минут.
Расширение праймеров производилось при помощи добавления 5,4 пмоль расширяющих зондов для каждого из ампликонов, 50 мкмоль соответствующей комбинации dNTP/ddNTP и 0,5 Ед термосеквеназной ДНК полимеразы. Цикл данной реакции начинался с 2-х минутной активации фермента при 95С, с последующими 40 циклами амплификации (денатурация: 5 сек при 94С; отжиг: 5 сек при 50С; синтез: 5 сек при 72С). После удаления остаточных солей из раствора при помощи катионо-обменной смолы, 7 нанол раствора полученных расширенных ампликонов переносились на чип SpectroCHIP Анализ полученного массива производился на масс-спектрометре (SpectroREADER, Sequenom).
Анализ общей выживаемости пациентов со злокачественными опухолями головного мозга
Проведено катамнестическое, ретроспективное изучение периода выживаемости больных 2 подгрупп:
1. опухолями головного мозга, которым выполнены молекулярно генетические исследования после завершения специализированного лечения (n=30).
2. высокозлокачественными глиобластома, n=34). Длительность изучения выживаемости больных составила 175 мес. (1999-2014 гг.). Необходимо отметить, что хирургический метод лечения проводился в РНХИ, в то время как адъювантную терапию больные получали по месту жительства. С учетом отсутствия стандартизации лечебного подхода, объем и длительность лечения больных различались в лечебных учреждениях разных регионов.
Выполнен анализ общей выживаемости больных ОГМ с учетом клинических проявлений и признаков изученных опухолей и отдельно - с учетом степени злокачественности их опухолей. Использована кумулятивная модель выживаемости по Каплану-Мейеру
Разница показателей выживаемости за время наблюдения больных с мутациями и без нарушений структуры генома недостоверна (р 0,1), но имеется определенная тенденция к уменьшению срока выживаемости в группе больных с мутациями (рисунок 12).
При оценке показателя общей выживаемости больных высокозлокачественными глиомами, с учетом объема выполненной операции, сроки дожития больных пропорционально возрастали после наиболее полного удаления опухоли (рис. 13).
Показатель общей выживаемости больных, перенесших тотальное удаление новообразования, достоверно (р 0,05) различался с подобным уровнем после не тотального удаления опухоли (рисунок 13).
Проведена оценка выживаемости детей, в зависимости от локализации опухоли головного мозга (рисунок 14, таблица 10). Данные рисунка 14 свидетельствуют о том, что достоверных различий общей выживаемости пациентов с опухолью, расположенной суб- и супратенториально, не получено (р 0,05), однако имеется тенденция улучшения данного показателя при втором варианте локализации новообразования.
Очевидно, эти результаты согласуются с данными о наиболее высоких значениях выживаемости у тотально оперированных пациентов: чем более поверхностно располагалась опухоль (супратенториально), тем она оказывалась потенциально резектабельной и, соответственно, тотально оперированные дети жили дольше (рисунок 14).
Из представленной диаграммы (рисунок 15) следует, что продолжительность жизни пациентов с опухолями наиболее высокой степени злокачественности (глиобластомы, G4) оказалась достоверно (p 0,05) меньше подобного показателя у больных неоплазмами G3 (анапластическая астроцитома).
Варианты клинических проявлений у больных ОГМ исследуемой группы, с учетом интраоперационных находок и особенностей послеоперационного течения заболеваний, представлены в 3-х клинических наблюдениях, приведенных ниже. Клиническое наблюдение 1.
Больной В. (м), 9 лет. Находился на лечении в РНХИ с 27.03.99 г. по 25.05.99 г. с диагнозом: «Анапластическая астроцитома хиазмы. Состояние после КПТЧ и биопсии опухоли из субфронтального доступа».
В момент поступления в РНХИ клиническая картина заболевания представлена зрительными нарушениями: снижение остроты зрения (OD=0,02, OS=0,1), капиллярная атрофия дисков зрительных нервов, сужение полей зрения. При выполнении КТ (01.10.98): в супраселлярной области хиазма резко утолщена, выявляется образование 22 х 14 мм. При МРТ (25.03.99): патологическое образование хиазмальиой области, с ретропараселлярным распространением, компремирует правую боковую цистерну.
Больному выполнена операция (11.05.1999): «Бифронтальная КПТЧ с ревизией хиазмально-селлярной области из субфронтального доступа. Удаление глиомы хиазмы и зрительных нервов» - тотальное удаление.
Послеоперационное течение без особенностей, проводился курс антибактериальной, дегидратационной терапии. Контрольный осмотр окулиста (24.05.99): ОD=0,1, OS= 0,3. Зрительные функции с обеих сторон без существенной динамики Выполнено молекулярно-генетическое исследование (CU-22016SQ10-01): обнаружена мутация (N771_P772 SVDNR) в гене EGFR. Ребенок выписан домой в компенсированном состоянии.
Как, однако, оказалось в последствии ремиссия была не длительная. Порой достижение контроля за гипертензионным синдромом, особенно при срединно – локализованных новообразованиях хирургическим путем оказалось проблематичным и включило поэтапное лечение с применением способов коррекции гидроцефалии и резекции новообразования, о чем доказывает следущее наблюдение (наблюдение 2).
Клиническое наблюдение 2.
Больной Б. (м), 2 года 3 мес. находился на лечении в отделении нейрохирургии детского возраста РНХИ с 01.11.99 по 19.12.99 г. с диагнозом: «Гигантская фибриллярная астроцитома хиазмы и зрительных нервов. Окклюзионная тривентрикулярная гидроцефалия. Вентрикуло-перитонеальное шунтирование от 10.06.98 г., КПТЧ и биопсия опухоли от 07.98 г., курс ЛТ в СОД=36 Гр. Ревизия шунта и вентрикулоатриостомия от 11.06.99 г.».
При поступлении в стационар жалобы, со слов матери, на увеличение размеров головы, косоглазие, слабость в нижних конечностях, слепоту, отставание в психомоторном развитии, пациент болен с рождения. Судорожных припадков не наблюдалось.
Поступил для дообследования и решения вопроса о хирургическом лечении.
При МРТ (11.06.98): патологическое образование области супраселлярной цистерны и дна 3-го желудочка, окклюзионная тривентрикулярная гидроцефалия, облитерация субарахноидальных кист, перивентрикулярный отек. Больному по жизненным показаниям, в срочном порядке проведено хирургическое вмешательство (15.06.98): «Вентрикуло-перитонеостомия слева».
После стабилизации состояния выполнена плановая операция (06.07.98): «Бифронтальная краниотомия». Иссечение опухолевых кист, биопсия опухоли. Опухоль удалена в пределах малоизмененной ткани головного мозга. Гистологический диагноз - фибриллярная астроцитома. Послеоперационный период протекал гладко, гипертензионный синдром полностью купирован. С 10.08.98 по 18.09.98 проведен курс дистанционной ЛТ в СОД=36 Гр.
При осмотре в РНХИ в июне 1999 г. объективно определялось отставание в психо-мотороном развитии (самостоятельно не ходит, произносит 10 слов). Симптомокомплекс поражения хиазмы (простая атрофия дисков зрительных нервов обоих глаз), амавроз с 2-х сторон левосторонняя пирамидная недостаточность, парез взора вверх, периферический парез отводящего нерва слева, верхней ветви 3-го нерва с 2-х сторон. Выраженная мышечная гипотония.
По результатам МРТ (11.06.99): объемное образование хиазмально-селлярной области, распространяющееся эндо-, пара- и супраселлярно, компремирующее Ш-й желудочек, неоднородной структуры за счет внутриопухолевых кист. Объективно определялся увеличенный живот за счет накопления жидкости в брюшной полости (перитонеальная псевдокиста).
Клинические проявления заболевания у пациентов с выявленными мутациями
Все пациенты проходили хирургическое лечение на отделении нейрохирургии детского возраста РНХИ им. проф. А.Л. Поленова. Дальнейшие курсы адъювантной лучевой и химиотерапии выполнены больным по месту жительства. География исследуемых пациентов охватывала разные регионы России, поэтому оценить эффективность послеоперационного лечения не представилось возможным.
Приводим описание нескольких клинических случаев пациентов из группы наблюдения, с учетом ретроспективного анализа их анамнеза, клинических проявлений, результатов оказания медицинской помощи и молекулярно-генетических изменений опухолей.
Клиническое наблюдение 4.
Больной Г. (м), 16 лет, находился в отделении нейрохирургии детского возраста РНХИ с 27.09.2002 по 20.11.2002 г. с диагнозом: «Анапластическая астроцитома левого полушария мозжечка с прорастанием в серединные отделы правого полушария мозжечка и каудальные отделы ствола мозга».
При поступлении предъявлял жалобы на периодические головные боли в первой половине дня, шаткость походки, слабость в левой руке, двоение при взгляде влево, снижение слуха слева, головокружение, носовой оттенок речи, быструю утомляемость.
Анамнез заболевания: до года рос и развивался нормально. На втором году жизни установлен диагноз: Кривошея 1-2 ст. в связи с отклонением головы влево. В сентябре 1988 г., после прививки АКДС отмечалась субфебрильная лихорадка с температурой 37,20С и, на фоне вялости, усталости, капризности и гипотонии нижних конечностей, установлен диагноз: «Энцефалит неясной этиологии». После семи дней, с учетом отсутствия положительной динамики, переведён в Воронежскую областную детскую больницу, где был поставлен диагноз: опухоль головного мозга.
Выполнена операция: «Субокципитальная краниотомия с частичным удалением астроцитомы мозжечка». Гистологический диагноз – пилоцитарная астроцитома. Проведен курс послеоперационной ЛТ в СОД=40 Гр.
В 1994 г. вновь замечено развитие слабости, ухудшение аппетита, периодически головная боль. Осмотры невролога посещает до 1996 г., в это время отмечается усиление головных болей, появление шаткости во время ходьбы. При МРТ выявлен продолженный рост опухоли мозжечка.
04.12.1996 г. в РНХИ выполнена плановая операция: «Субокципитальная краниотомия с удалением астроцитомы мозжечка». Гистологическое заключение: «Астроцитома с умеренно выраженной анаплазией». Во время операции участок опухоли, связанный с дном IV желудочка, не удален. Резекция новообразования субтотальная.
В послеоперационном периоде проведён курс ЛТ в СОД=40 Гр. В ходе наблюдения состояние пациента компенсированное. Сохранение шаткой походки, тремор при выполнении пальценосовой пробы, дискретная ассиметрия лица и неустойчивость в позе Ромберга. Больному проведен один курс ХТ в 1996 г.
Объективно: состояние тяжелое, выраженная астения, гиподинамия, вялость, снижение мышечного тонуса и фона основного настроения. Положение больного в постели активное, питание удовлетворительное. Гемодинамика стабильная. В шейно-затылочной области, по средней линии рубец от предыдущей операции, отсутствует нижняя часть чешуи затылочной кости, радиусом приблизительно 4-4,5см. Выраженная бледность кожи и видимых слизистых покровов, тургор кожи снижен. Выраженный гиперкифоз ThiV-v, декстроконвексный сколиоз с максимумом в ThIV_v.
Неврологически - двухсторонние рефлексы сохранены. Движения глазных яблок ограничены вверх, легкое ограничение также наблюдается при взгляде в левую сторону прямо, горизонтально. Легкая сглаженность левой носогубной складки слева, слух значительно снижен слева. Редко появляется попёрхивание во время еды и носовой оттенок голоса, также дизартрии. Ясная двустронняя атрофия трапецивидной мышцы и признаки синусовой аритмии (по данным ЭКГ). Атрофия мышц языка сопровождается его легким тремором и ясным отклонением при протрузии влево. Шаткость походки, ходит на широком основании, больше нестабильность проявляется влево. Легкий парез левой руки до 4-4,5 баллов. Глубокие рефлексы подавлены на всех конечностях. При вызывании рефлекса по Бабинскому -двухсторонняя немая стопа. Состояние вегетативной нервной системы -общая амфотония с легким преобладанием тонуса парасимпатической системы. Витальная астения сопровождается приступами редкой одышки, нарушениями регуляции сна, настроения, внимания, сердечного ритма -признаки вовлеченности в патологический процесс ретикулярной формации ствола головного мозга (область моста и продолговатого мозга). Грубо нарушена координация, присущи нарушения в мозжечковых пробах с двух сторон, также и атаксия, астазия. Интенционный тремор присущ во всех конечностях: временами дизартрия. Нарушение интеллекта и восприятия не обнаружено.
Офтальмолог: глазное дно без патологии. Нейропсихолог: Снижение активизирующих влияний подкорково-стволовых образований. Рентгенограмма черепа (02.10.2002): трепанационный дефект задней черепной ямки; других отклонений от нормы не выявлено. МРТ (14.06.02): тривентри-кулярная гидроцефалия III-IV, отсутствие дифференцировки IV желудочка. В левой гемисфере мозжечка объёмное образование размером 86x77x45 мм, прорастающее в ствол мозга.
Плановая операция I (16.10.2002): «Повторный серединный доступ к задней черепной ямке. Частичное удаление повторного роста астроцитомы левого полушария мозжечка, наложение соустья по Торкильдсену справа». Плановая операция II (18.10.2002): «Ревизия раны. Пластика атрофированного и склерозированного мышечно-апоневротического слоя фасцией. Удаление дренажа».
Плановая операция III (29.10.2002): «Вентрикулоперитонеостомия справа».В послеоперационном периоде проведен курс ЛТ и паллиативный курс ХТ мюстофлюраном.
По результатам проведенного молекулярно-генетического исследования (CU-22010SQ10-01): обнаружена мутация (T992I) в гене MET. Выписан в удовлетворительном состоянии.
В данном наблюдении обращает на себя внимание медленно-прогрессирующий процедив пилоцитарной астроцитомы мозжечка. Клинически декомпенсация отмечается через 5 и 6 лет после операции, химиотерапии и лучевой терапии. Речь идет об анапластической астроцитоме мозжечка и IV желудочка, с мутацией (T9921) в гене МЕТ у 16-летнего мальчика, которому удалось осуществить лишь частичную резекцию опухоли и провести лучевую и химиотерапию. Клиническое наблюдение 5.
Больной Д. (м), 17 лет, находился в отделение нейрохирургии детского возраста РНХИ с 03.04.2001 по 17.04.2001 г. с диагнозом: «Анапластическая астроцитома правой теменной доли». (рисунок 23).