Наноструктурные материалы, чувствительные к воздействию высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука Петров Арсений Владимирович

Введение к работе

Актуальность темы. В последние годы повышается интерес к поиску материалов для разработки микро- и наноконтейнеров, применяемых в химической и других отраслях промышленности, а также для решения медико-биологических задач. Одной из таких задач является разработка микро- и наноконтейнеров для адресной доставки лекарственных средств. Несмотря на значительное количество публикаций в этой области исследований, проблема создания таких контейнеров остается актуальной, так как к этим средствам доставки предъявляется целый ряд требований: нетоксичность, биосовместимость и биодеградация, чувствительность к средствам воздействия, позволяющим высвобождать заключенные лекарственные средства и др. Создание систем адресной доставки лекарственных средств в локальную пораженную область, с последующим высвобождением этих препаратов в заданное время и в необходимой дозировке является одним из перспективных направлений развития современной медицины. Особенно актуальными такие методы могут оказаться при терапии онкологических заболеваний, где токсичность применяемых лекарственных средств оказывает серьезные негативные последствия на организм в целом. Важной составляющей в решении задач разработки новых наноматериалов и наноконтейнеров для доставки лекарственных средств на их основе, является использование ультразвуковых технологий и, в частности, применение высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука - HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). К настоящему времени разработано достаточно большое количество ультразвукового оборудования для применения в нанотехнологиях. Однако, при создании новых технологических процессов изготовления микро- и наноконтейнеров и нанокапсул приходится находить оптимальные режимы генерации и доставки ультразвука в область воздействия на микро- и нанобъекты.

Цель диссертационной работы: разработка технологий создания микро- и наноструктур для формирования микроконтейнеров с наноразмерными стенками, способных инкапсулировать гидрофильные молекулы, отвечающих требованиям низкой проницаемости, высокой чувствительности к ультразвуковым воздействиям, биосовместимости и биодеградации; способных к высвобождению инкапсулированных загрузок под воздействием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвукового излучения, а также создание установок для оптоакустического исследований и ультразвукового воздействия на микро- и нанообъекты.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

Разработка одностадийной технологии нанесения дип-покрытий для изготовления свободных биосовместимых массивов решеток микрокамер на основе полимолочной кислоты;

Изучение процессов in-situ кристаллизации NaCl и RhB внутри микрокамер;

Экспериментальное изучение воздействия высокоинтенсивного сфокусированного ультразвукового излучения на наноконтейнеры на основе полимолочной кислоты с целью создания технологии высвобождения инкапсулированного в них препарата;

Исследование воздействия высокоинтенсивного ультразвука на микроразмерные капсулы с различным составом оболочки;

Исследование влияния концентрации азотнокислого серебра на время разрушения альгинатных микрокапсул высоко интенсивным ультразвуком;

Разработка экспериментального оборудования для изучения УЗ воздействия на микро- и нанообъекты.

Научная новизна работы заключается в том, что:

Доказана возможность использования микрокамер полимолочной кислоты с наноразмерными стенками для инкапсулирования малых молекул, что позволяет применять данные микрокамеры в качестве носителей лекарственных препаратов;

Установлено влияние параметров процесса получения микрокамер полимолочной кислоты на толщину и проницаемость их стенки, определяющих функциональные свойства изделия, в частности возможность длительной инкапсуляции;

Определены характеристики сфокусированного ультразвукового излучения, обеспечивающие высвобождение лекарственных препаратов, инкапсулированных в микрокамерах полимолочной кислоты;

Разработана математическая модель воздействия потока жидкости или газа на ультразвуковой пучок, позволяющая определить поле амплитуд звуковых волн в движущейся среде.

Практическая значимость результатов исследований:

Предложен новый способ изготовления герметичных биосовместимых и биоразлагаемых микроразмерных массивов микрокамер с наноразмерными стенками на основе полилактида;

Разработан процесс кристаллизация субмикронных частиц NaCl и RhB внутри отдельных микрокамер с длительной инкапсуляцией для обеспечения пролонгированного действия лекарственных препаратов;

Предложено техническое решение и разработана конструкция нового оптоакустического объектива, совмещающего в себе приемоизлучающую ультразвуковую линзу и коаксиально расположенную систему подвода иммерсионной жидкости с размещенным внутри нее оптическим волоконным световодом для оптоакустического анализа нанообъектов и ультразвукового воздействия на наноструктурные системы;

Разработан прототип установки, позволяющей методом высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука производить высвобождение инкапсулированных лекарственных средств из полилактидных микроконтейнеров и из композитных микрокапсул, содержащих в наноразмерной оболочке наночастицы магнетита.

Положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Для изготовления свободных биосовместимых массивов решеток микрокамер с наноразмерными стенками на основе полимолочной кислоты (полилактида) с помощью разработанной одностадийной технология нанесения DIP-покрытий (покрытий, получаемых методом погружения в раствор) требуется относительно короткое время (около 5 секунд) по сравнению с существующими сегодня технологиями (требующими несколько часов, или несколько суток).

2. In-situ кристаллизация субмикронных частиц хлорида натрия (NaCl) и родамина Б (RhB) внутри отдельных микрокамер (~ 8-17 пикограмм на одну камеру) с

помощью разработанной технологии обеспечивает длительное (до 14 дней) сохранение инкапсуляции.

3. Разработанная установка для генерации высокоинтенсивного сфокусированного
ультразвука с оптимизированными параметрами позволяет за короткий промежуток
времени полностью высвобождать инкапсулированные модельные лекарственные
средства из микроконтейнеров с наноразмерными стенками, изготовленных на
основе полимолочной кислоты (полилактида) (10-20 секунд), а также из композитных
микрокапсул, содержащих в оболочке наночастицы магнетита (~ 1 минута).

4. Полые композитные микрокапсулы, содержащие в оболочке наночастицы
магнетита, более чувствительны к высокочастотному (2,5 МГц) сфокусированному
ультразвуковому воздействию, чем аналогичные структуры, не содержащие
магнитных наночастиц. Чувствительность к ультразвуку композитных альгинатных
микросфер, содержащих наночастицы серебра, снижается с повышением
концентрации нитрата серебра.

Достоверность полученных результатов.

Достоверность полученных результатов обеспечена применением аттестованных измерительных приборов, а также апробированных методов и методик измерения, воспроизводимостью полученных результатов, применением статистических методов обработки экспериментальных данных, а также оценки погрешностей измерений.

Автором лично были разработаны лабораторные установки для управляемой генерации сфокусированного ультразвукового излучения; проведены эксперименты по воздействию УЗ излучения на альгинатные микрокапсулы; предложены технические решения по созданию оптоакустического объектива и ультразвукового измерителя, защищенные патентами РФ. Изложенные в диссертации результаты получены при непосредственном участии автора.

Апробация работы.

1. Международная конференция Saratov Fall Meeting SFM’12 Саратов, 2012.

2. IBCM-2015 International Baltic Conference on Magnetism: Focus on Biomedical
Aspects. Immanuel Kant Baltic Federal University.

3. Форум молодых ученых U-NOVUS, Томск, 2014.

4. Всероссийский конкурс молодых ученых «Умник» 2011г.

5. Всероссийский конкурс «Умник – на Старт» - Победитель 2013 г.

6. Метод изготовления и производства микрокамер и капсул на основе полимолочной кислоты используется в лаборатории «Дистанционно управляемые системы для тераностики» СГУ.

7. Получены Акты внедрения результатов работы от: ООО «Корпорация «СпектрАкустика»; ООО «СЭНСОПРИБОР»; Лаборатории «Биофотоники» Центра Фотоники и Квантовых Материалов (СколТех, г. Москва).

8. Работа была также поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации: 1) Мегагрант №14.Z50.31.0044, руководитель гранта профессор В.П.Жаров, Университет Медицинских Наук штата Арканзас, Литл Рок, США; 2) Мегагрант №14.Z50.31.0004), руководитель – профессор Г.Б. Сухоруков, Университет Королевы Марии, Лондон.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: четыре статьи в российских журналах из Перечня ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ; одна статья – в зарубежном издании,

входящем в систему баз данных Web of Science (импакт фактор 7.367); одна публикация в трудах международной конференции; два патента на изобретения.

Структура и объем диссертации. Работа содержит введение, 6 глав, заключение и список литературы (160 источников). Диссертация изложена на 112 страницах, включает 40 рисунков, 1 таблицу и приложение.