Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск соединений, обладающих антирстровируснои активностью, сегодня приобретает особое значение в связи с распространением вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и заболевания СПИД. Все применяемые в настоящее время для лечения СПИД препараты относятся к классу модифицированных нуклеозидов. Механизм действия этих соединений состоит в их последовательном превращении в клетке в соответствующие 5'-трифосфаты, которые являются ингибиторами биосинтеза провирусньгх ДНК. В качестве потенциальных противовирусных соединений были достаточно полно изучены несколько групп модифицированных нуклеозидов: 3-замещенные 2',3'-дижезоксинухлеозиды, 2',3'-дидезокси-2',3'-яидегидро-нуклеозиды, ациклические нуклеозиды и ряд других.
Менее других изучены противовирусные свойства 4'-замещенных нуклеозидов. Анализ литературных данных показывает, что закономерности проявления антивирусных свойств этих нуклеозидов отличаются от нуклеозидных аналогов, содержащий подобный заместитель в З'-положении. Установление связи между структурой соединений и их активностью возможно лишь после накопления значительного экспериментального материала, что позволит уточнить некоторые правила дизайна противовирусных препаратов. С этой точки зрения актуальной является синтез и изучение антивирусной активности большой группы 4-замещенных нуклеозидов.
Цель и задача исследования. Целью настоящей работы была разработка общих методов синтеза 4'-оксиметильных производных' нуклеозидов 2'-, З'-дезокеи- и риборяда,- а также нуклеозидов содержащих дополнительный 2',3'-оксирановый и 3',4'-, 3',5'-оксета-новый циклы. Планировалось изучение противовирусной активности полученных соединений. Для изучения молекулярного механизма действия предполагалось синтезировать 5'-трифосфатные производные некоторых нуклеозидов и испытать их в качестве субстратов различных ДНК-полимераз в модельной бесклеточной системе.
Научная новизна. В настоящей работе'представлены, методы синтеза Злазило-, ч3'-аминорибонуклеозидов, 2'-дезокси- и З'-дсзокси-рибонуклеозидов, имеющих 4'-оксимстилъный заместитель. Предложен
и осуществлен новый, общий метод синтеза 4'-окмшетильных
производных природных 2'-дезоксинуклеозидов. Впервые был синтези
рован ряд бицкклических нуклсозидов, содержащих дополнительный
3',4'- или 3',5'-оксетановый цикл, 2'-дезокси-, ксило- и арабино-рядов,
а также 2',3'-аигидрарибо- и 2',3'-ангидроликсонуклеозидов пуринового
ряда, содержащих 4'-окс1шетильный заместитель. В работе осуществлен
новый подход к синтезу 2',3'-анвддроликсошшшша на примере его 4'-
оксиметильного производного. 3',4'-Оксетановый аналог арабкно-
аденозина был превращен в соответствующий 5'-трифосфат и
исследован в качестве субстрата различных ДНК-полимераз е ыодель-
ной бесклеточной системе,
і
Практическая исггноеть работы. Синтезировано 29 новых нуклео-
зидов, содержащих 4'-оксиметкльный заместитель, в том числе
соединений полученных на их основе. Произведен первичный
скрининг полученных соединений в отношении ряда РНК- и ДНК-
содержащих вирусов. Полученные результаты позволят скорректировать
направление поиска новых анти-ВИЧ соединений в ряду 4'-модифи-
цированных нуклеозидов. Показано, что 5'-трифосфат 3',4'-оксетано-
вого аналога арабиноаденозяна является селективным терминаторньш
субстратом синтеза ДНК, катализируемого концевой дезоксинуклео-
тидилтрансферазой. _ .
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работы. Результаты работы докладывались на Второй Международной конференции " СПИД, рак и ретровирусы человека " (Санкт-Петербург, 29 ноября - 3 декабря, 1993 г.)
Структура и объем работы. Диссертация изложена на LlA страницах, включая VO рисунков, і С таблиц и список цитированной литературы . ( ,i.4fc ссылок). Работа состоит из введения, списка сокращений, литературного обзора "Методы синтеза и антивирусные свойства модифицированных по С4" нуклеозадоз", обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов.
)