Содержание к диссертации
Введение
1. Основные представления о кристаллохимии и минералогии хиральных веществ (обзор литературы) 11
1.1. Кристаллохимические особенности молекулярных кристаллов 11
1.2. Упаковка молекул в кристаллической структуре
1.2.1. Геометрический подход к описанию упаковки молекул 14
1.2.2. Негеометрический подход к описанию упаковки молекул 19
1.3. Полиморфизм 20
1.3.1. Определения 21
1.3.2. Распространенность 23
1.3.3. Номенклатура
1.4. Изоморфизм 26
1.5. Органические соединения и органические минералы в геологической обстановке
1.5.1. Рассеянное органическое вещество 29
1.5.2. Органические минералы 30
1.6. Основные черты строения органических веществ с хиральными молекулами 34
1.6.1. Важнейшие понятия 34
1.6.2. Упаковка молекул в кристаллах энантиомеров и рацематов 41
1.6.3. Бинарные системы энантиомеров одного соединения 43
1.6.4. Бинарные системы энантиомеров разных веществ 54
1.7. Энантиомерные вещества в природе 61
2. Объекты и методы исследования 67
2.1. Объекты исследования (реактивы) 67
2.2. Методы синтеза
2.2.1. Образцы яблочной кислоты 67
2.2.2. Образцы L-валина и L-изолейцина и их смесей 68
2.3. Методы исследования 3. Объекты исследования – типичные примеры энантиомерных систем с эквимолярными и неэквимолярными дискретными соединениями 73
3.1. Система S- и R-энантиомеров одного соединения: яблочная кислота 73
3.2. Система энантиомеров разных соединений: L-валин — L-изолейцин 79
4. Система энантиомеров одного соединения: S- и R-яблочная кислота (результаты исследования и их обсуждение) 82
4.1. Рентгенографическая характеристика дискретных фаз, формирующихся в системе S яблочная кислота — R-яблочная кислота 82
4.1.1. Анализ справочных рентгенографических данных 82
4.1.2. Дискретные соединения, формирующиеся в системе S-яблочная кислота — R-яблочная кислота, по данным рентгенографии
4.2. Дискретные фазы в системе энантиомеров яблочной кислоты по данным оптической микроскопии, атомно-силовой микроскопии (AFM) и сканирующей электронной микроскопии (SEM) 93
4.3. Фазовые отношения в системе энантиомеров яблочной кислоты по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)
4.3.1. Литературные данные 95
4.3.2. Результаты наших исследований 100
4.4. Дискретные фазы в системе энантиомеров яблочной кислоты по данным инфракрасной
спектроскопии (IR) 101
4.4.1. Литературные данные 101
4.4.2. Результаты наших исследований
4.5. Дискретные фазы в системе энантиомеров яблочной кислоты по данным термомикроскопии (HSM) 103
4.6. Полиморфное разнообразие дискретных соединений как следствие условий их кристаллизации
4.6.1. S-энантиомер 106
4.6.2. RS-рацемат 107
4.6.3. Дискретные неэквимолярные соединения типа S3R и 3S1R 114
4.6.4. Основные результаты 122
4.7. Кристаллическая структура соединения S3R 122
4.8. Термические деформации и полиморфные превращения дискретных соединений яблочной кислоты 130
4.8.1. S-энантиомер 130
4.8.2. Эквимолярные дискретные соединения 132
4.8.3. Неэквимолярные дискретные соединения 138
4.8.4. Обсуждение результатов 142
4.9. Изоморфизм в системе энантиомеров яблочной кислоты 143
4.9.1. Фазовые взаимоотношения в бинарной системе яблочной кислоты: RSII — R 143
4.9.2. Обсуждение результатов 154
5. Система энантиомеров разных соединений: L-валин — L-изолейцин (результаты исследования и их обсуждение) 157
5.1. Рентгенографическая характеристика дискретных фаз в системе L-валин — L-изолейцин
157
5.1.1. Рентгенографическая характеристика компонентов системы 157
5.1.2. Рентгенографическая характеристика неэквимолярного дискретного соединения V2I
5.2. Кристаллическая структура неэквимолярного соединения V2I 159
5.3. Термические деформации дискретных фаз в системе 165
5.4. Пределы твердых растворов в системе L-валин — L-изолейцин 1 5.4.1. Анализ литературных данных 173
5.4.2. Фазовая характеристика образцов бинарной системы L-валин — L-изолейцин 1 5.5. Тройная диаграмма растворимости L-валин — L-изолейцин — вода 181
5.6. Обсуждение результатов 183
Заключение (обсуждение и выводы) 185
Приложение к главам 4 и 5 192
- Органические соединения и органические минералы в геологической обстановке
- Методы исследования 3. Объекты исследования – типичные примеры энантиомерных систем с эквимолярными и неэквимолярными дискретными соединениями
- Дискретные соединения, формирующиеся в системе S-яблочная кислота — R-яблочная кислота, по данным рентгенографии
- Рентгенографическая характеристика неэквимолярного дискретного соединения V2I
Введение к работе
Актуальность работы. Молекулы многих органических веществ являются хиральными, т. е. могут быть представлены в виде энантиомеров двух и более конфигураций, зеркальные отображения которых не совместимы друг с другом. Известные физико-химические свойства энантиомеров одинаковые, исключение – направление вращения плоскости поляризованного света. Хиральные органические вещества в разных агрегатных и фазовых состояниях повсеместно распространены в био-, гео-и техносферах.
«Хиральность (…) характерна для всей биосферы, от первичных
молекул до высших организмов» (Кизель, 1985). Наиболее ярко
хиральность проявляется на уровне организации компонентов клетки.
Например, многообразие белков основывается на разных комбинациях
двадцати основных аминокислот, девятнадцать из которых являются
хиральными. В белках, однако, присутствуют только левые (L, или S)
энантиомеры аминокислот, а в нуклеозидах (главных компонентах РНК и
ДНК) – только правый (D, или R) энантиомер сахара рибозы.
Гомохиральность живых систем тесно связывают с возникновением жизни
на Земле (Avetisov, 2007; Blackmond, 2010). Фактором возникновения
гомохиральности мог являться асимметрический синтез первых
биомолекул на хиральной “подложке”, в качестве которой могли выступать, например, хиральные грани кристаллов кварца и других минералов (Hazen, 2004).
В геосфере хиральные органические вещества находятся, как
правило, в рассеянном виде и являются участниками геологических
процессов, протекающих в осадочных отложениях. Например,
аминокислоты валин и изолейцин (объекты нашего исследования),
оказываются литифицированными в составе окаменелостей (зубы, кости,
раковины моллюсков и др.), что привлекает внимание стратиграфов,
палеонтологов, геохронологов, геохимиков. Интерес обусловлен
возможностями использования соотношения левых и правых молекул (L/D)
аминокислот для (1) определения возраста осадка и для (2) определения
усредненной температуры его формирования (Bada et al, 1975; Дроздова,
1977; Robins, 2001; и др.). После отмирания организма белки разрушаются,
и молекулы аминокислот попадают в окружающую среду, в которой L- и D-
молекулы термодинамически одинаково устойчивы. Происходит
преобразование левых молекул в правые и наоборот – осуществляется
процесс рацемизации – выравнивания в геологических масштабах времени
количеств L- и D-молекул (D/L 1). Если известны скорость рацемизации
и текущее отношение D/L в некотором образце, то можно оценить, например, возраст образца (Robins et al., 2001).
В техносфере хиральные органические вещества весьма
востребованы, особенно в фармацевтике, медицине, электронике, пищевой промышленности. Например, девять из десяти наиболее продаваемых медикаментов включают хиральные активные ингредиенты (Kaemmerer, 2012), причем, как правило, в виде одного из энантиомеров, а не в виде эквимолярной (рацемической) смеси энантиомеров (Murakami, 2007). Отсюда становится понятным, почему в хиральных системах особую значимость приобретает проблема очистки (разделения) энантиомеров. Разделение кристаллизационными методами основывается на знании фазовой диаграммы хиральной системы. Способы будут разными в случае эвтектических систем с конгломератом, систем с твердыми растворами, систем с эквимолярными соединениями (рацематами).
Совсем мало изученными являются системы с неэквимолярными
дискретными соединениями. Эти соединения могут оказаться
нежелательными «сюрпризами» при разделении энантиомеров. В данной работе приводятся результаты изучения фазовых взаимоотношений в таких системах на примере энантиомеров яблочной кислоты (дикарбоновой оксикислоты) и энантиомеров валина и изолейцина (аминокислот).
Цель исследования. Установление закономерностей формирования эквимолярных и неэквимолярных дискретных соединений в системах хиральных органических веществ на основе представлений, полученных при изучении кристаллохимии и фазовых равновесий в модельной системе энантиомеров одного вещества S-яблочная кислота R-яблочная кислота и в модельной системе энантиомеров разных веществ L-валин L-изолейцин.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Анализ кристаллического строения соединений, формирующихся в модельных системах с учетом наших и литературных данных.
-
Установление пределов твердых растворов в изученных системах с учетом известных и выявленных соединений разных типов (энантиомеры, рацематы, неэквимолярные дискретные соединения).
-
Изучение полиморфных превращений и термических деформаций энантиомеров, рацематов и неэквимолярных дискретных соединений.
-
Определение фазовых взаимоотношений в системе энантиомеров одного соединения (S-яблочная кислота R-яблочная кислота) и в системе энантиомеров разных веществ (L-валин L-изолейцин).
Научная новизна. Система S-яблочная кислота R-яблочная
кислота: (1) Впервые установлены неэквимолярные дискретные
соединения (т. н. “аномальные рацематы”), способные кристаллизоваться в
стабильной S3R (SR3) и метастабильной 3S1R (1S3R) полиморфных
модификациях, что является первым обнаруженным примером
полиморфизма аномального рацемата. (2) Определена кристаллическая
структура неэквимолярного стабильного соединения S3R. (3) Впервые
обнаружена еще одна метастабильная модификация рацемата яблочной
кислоты – модификация RSIII. (4) Впервые установлены пределы твердых
растворов в системе с учетом эквимолярных и неэквимолярных дискретных
соединений. (5) Впервые изучены термические деформации
кристаллических структур энантиомера S, рацематов модификаций RSI и RSII и неэквимолярного дискретного соединения S3R.
Система L-валин L-изолейцин: (1) Впервые установлено
соединение V2I, которое является первым обнаруженным примером
неэквимолярного дискретного соединения в системе левых энантиомеров
разных аминокислот. (2) Определена кристаллическая структура
неэквимолярного дискретного соединения V2I. (3) Впервые установлены пределы твердых растворов на основе валина, изолейцина и соединения V2I. (4) Впервые изучены термические деформации кристаллических структур L-валина, L-изолейцина и соединения V2I.
Практическая значимость. Обнаружение новых типов дискретных
соединений в хиральной системе энантиомеров одного вещества (на
примере системы S-яблочная кислота R-яблочная кислота) и в хиральной
системе энантиомеров разных веществ (на примере системы L-валин L-
изолейцин) способствует пониманию закономерностей структурной
организации и распространения хиральных органических веществ в
природе. Установленные особенности кристаллического строения
неэквимолярных дискретных соединений необходимо учитывать при поиске подходов к созданию кристаллических продуктов с заданными свойствами. Данные по фазовым равновесиям в изученных системах рекомендуется использовать для инжиниринга процессов кристаллизации с целью разделения смесей оптических изомеров в хиральных системах. Материалы диссертации могут составить содержание отдельных разделов в курсах по органической минералогии и кристаллохимии.
Объекты исследования. Яблочная кислота C4H6O5: реактивы S- и R-энантиомеров и RS-рацемата (чистота 98 %, фирма-изготовитель “Merck Schuchardt OHG”) использовались для получения образцов энантиомера, рацематов разных модификаций, неэквимолярных дискретных соединений и их разнообразных смесей с разным содержанием компонентов. Валин C5H11NO2 и изолейцин C6H13NO2: реактивы L-валина и L-изолейцина (чистота 99 %, фирма-изготовитель “Alfa Aesar”) использовались для получения образцов валина, изолейцина и их разнообразных смесей с разным содержанием компонентов.
Методы исследования и кристаллизации (количество
экспериментов). Методы исследования: порошковая рентгенография (более
100), терморентгенография (более 20), рентгеноструктурный анализ (4),
дифференциальная сканирующая калориметрия (11), жидкостная
хроматография (около 100), инфракрасная спектроскопия (5), оптическая
термомикроскопия (25), сканирующая электронная микроскопия (3),
атомно-силовая микроскопия (1), оптическая микроскопия (5). Методы
кристаллизации в системе энантиомеров яблочной кислоты: закалка
расплава (более 50), твердофазовая реакция при перетирании порошков
реактивов (10), изотермическая кристаллизация из растворов воды, этанола,
ацетона, ацетонитрила и изопропанола (более 50). Методы кристаллизации
в системе энантиомеров валина и изолейцина: изотермическая
кристаллизация из водного раствора (20) и кристаллизация из водного раствора при его охлаждении (25).
Защищаемые положения.
-
Бинарная система энантиомеров S-яблочная кислота — R-яблочная кислота относится к хиральным системам с эквимолярными (S:R = 1:1) и неэквимолярными (S:R = 1:3 и 3:1) дискретными соединениями и ограниченными твердыми растворами. Эквимолярное соединение (истинный рацемат) кристаллизуется в трех полиморфных модификациях монотропного типа: стабильная RSI, метастабильная RSII и метастабильная RSIII. Неэквимолярные соединения установлены впервые и кристаллизуются в двух полиморфных модификациях монотропного типа: стабильные S3R и SR3 и метастабильные 3S1R и 1S3R.
-
Кристаллическая структура неэквимолярного соединения типа S3R (пространственная группа P1) включает молекулярные цепочки двух видов: гомохиральные (энантиомерные) и гетерохиральные (рацематные). Термические деформации кристаллических структур энантиомера S, рацематов RSI и RSII и неэквимолярного дискретного соединения S3R близки друг другу по величине объемного расширения (V), по форме фигуры КТР и по ее ориентации относительно молекулярных цепочек.
3. Бинарная система энантиомеров разных веществ L-валин — L-
изолейцин (Val — Ile) относится к хиральным системам с неэквимолярным
дискретным соединением (Val:Ile = 2:1) и ограниченными твердыми
растворами. Соединение V2I установлено впервые и является первым
известным соединением, в котором молекулы разных аминокислот
характеризуются одинаковой хиральностью.
4. Кристаллическая структура неэквимолярного дискретного
соединения V2I (пространственная группа С2) является слоистой, так же,
как и кристаллические структуры валина и изолейцина. Соседние
молекулярные слои являются неэквивалентными, поэтому моноклинная
ячейка соединения V2I удвоена по сравнению с таковыми валина и
изолейцина. Термические деформации кристаллической структуры
соединения V2I близки таковым валина и заметно отличаются от таковых изолейцина по величине объемного расширения (V), по форме фигуры КТР и по ее ориентации относительно молекулярных слоев.
Апробация работы и публикации. Основные результаты
исследований докладывались и обсуждались на конференциях разного
уровня: XXI молодежная конф., посв. памяти К. О. Кратца «Актуальные
проблемы геологии докембрия, геофизики и геоэкологии» (СПб, 2010);
Конф. студ. науч. общества геол. ф-та СПбГУ (СПб, 2010); Национальная
конф. по росту кристаллов (Москва, 2010); XI съезд РМО «Современная
минералогия: от теории к практике» и «Федоровская сессия» (СПб, 2010);
XXII конгресс межд. союза кристаллографов (Madrid, Spain, 2011); XVII
межд. сов. по кристаллохимии, рентгенографии и спектроскопии
минералов (СПб, 2011); Межд. симпозиумы по промышленной
кристаллизации BIWIC-2011 (Delft, The Netherlands), BIWIC-2012 (Tianjin, China), BIWIC-2013 (Odense, Denmark), BIWIC-2014 (Rouen, France), BIWIC-2016 (Magdeburg, Germany); IV и V межд. симп. «Биокосные взаимодействия в природных и антропогенных системах» (СПб, 2011 и 2014); Конф. стран СНГ по росту кристаллов (Харьков, 2012); IV росс. сов. по органической минералогии с межд. участием (Черноголовка, 2013); Межд. научн. семинар “Nucleation Theory and Application” (Дубна, 2013); Первый росс. кристаллографический конгресс «От конвергенции наук к природоподобным технологиям» (Москва, 2016).
По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 4 статьи, входящие в список ВАК и индексируемые в базах данных Web of Science и Scopus, 4 статьи в международных сборниках и 11 публикаций в материалах научных конференций.
Личный вклад автора. Постановка задач, выбор подходов к их
решению и анализ полученных данных осуществлялись автором под
руководством научного руководителя. Основные экспериментальные
результаты, обработка и обобщение всех полученных результатов
выполнены автором. Часть экспериментов и их обработка
(рентгеноструктурный анализ) выполнена при участии автора. Результаты обсуждались с научным руководителем, а также с соавторами публикаций и сотрудниками кафедры и других организаций.
Основные исследования выполнены на кафедре кристаллографии с
использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ
«Рентгенодифракционные методы исследования» и «Геомодель». Часть исследований выполнена в Институте динамики комплексных технических систем Макса Планка (MPI Magdeburg, Germany).
Автор является призером конкурса дипломных работ и магистерских диссертаций Общества естествоиспытателей СПб (2013); обладатель персональной стипендии DAAD и СПбГУ «Дмитрий Менделеев» для аспирантов (2014); является соисполнителем грантов РФФИ (10-02-01303, 10-05-00891, 13-05-12053, 16-05-00837, 16-29-11727-офи_м) и НИР СПбГУ (3.38.243.2015, 3.10.1394.2016). Работа поддержана грантом для студентов вузов, расположенных на территории СПб (2010) и персональными грантами СПбГУ для участия сотрудников, студентов и аспирантов в международных научных мероприятиях (3.41.897.2011, 3.46.1134.2012, 3.46.1907.2013, 3.46.1488.2014 и 3.41.1488.2016).
Объем и структура работы. Работа объемом 207 стр. состоит из введения, пяти глав, заключения и содержит 104 рисунка, 45 таблиц и список литературы, включающий 204 наименования.
Органические соединения и органические минералы в геологической обстановке
Геометрический подход к изучению и прогнозированию упаковки молекул в кристаллической структуре учитывает лишь форму и размер молекул, но не их химическую природу. Для того, чтобы численно рассчитать энергию взаимодействия молекул А. И. Китайгородский (1971) успешно использовал метод атом-атомных потенциалов. Использование этого подхода позволило преодолеть целый ряд затруднений, которые возникали при использовании методов, рассматривавших молекулы в качестве взаимодействующих частиц в кристалле. Суть метода атом-атомных потенциалов состоит в том, что в качестве взаимодействующих частиц в кристалле рассматриваются не молекулы, а составляющие их атомы. Преимущества метода: «(1) для атома среднее значение дипольного момента равно нулю, соответственно, влияние этого момента не нужно учитывать; (2) электронная плотность атома приближенно описывается относительно несложной сферически симметричной функцией; (3) для атомов соотношение размер частицы – расстояние между частицами всегда мало в сравнении с таковым для молекул, соответственно, повышается точность вычислений» (Китайгородский, 1971). Сначала атом-атомный потенциал вычисляется для двух атомов; после этого – для молекул как для суммы взаимодействий составляющих их атомов. Константы в уравнениях таких взаимодействий подбирают эмпирически.
С использованием этого метода были рассчитаны взаимодействия молекул для кристаллических структур многих соединений (Китайгородский, 1971). Как отмечает П. М. Зоркий (2001): «Успех этого поражающего своей простотой метода превзошел все ожидания. В некоторых случаях удалось получить вполне правдоподобные значения потенциальной, а затем и свободной энергии органического кристалла». Однако со временем у этого метода обнаружились недостатки. Выяснилось, что «используемое при расчетах сферически симметричное приближение не совсем отвечает действительности и поэтому использование метода может быть корректным лишь для достаточно крупных молекул» (Зоркий, 2001). Еще одним недостатком, по мнению П. М. Зоркого (2001), является то, что геометрический подход и концепция атом-атомных потенциалов не объясняют механизмы фазовых превращений органических веществ.
Дальнейшее развитие численных методов органической кристаллохимии П. М. Зоркий (2001) связывает с изучением «специфических направленных межмолекулярных контактов (например, водородных связей) и той особой роли, которую они играют в устройстве и энергетике органического кристалла». В рамках этого подхода кристалл рассматривается как совокупность синтонов – молекулярных агрегатов, внутри которых молекулы связаны направленными межмолекулярными взаимодействиями. В п. 1.3.2 будет показано, что использование этого подхода позволило рассчитать гипотетические структуры полиморфных модификаций некоторых кристаллов. Однако и в этом подходе были обнаружены непреодолимые на данное время затруднения, когда речь зашла о предсказании стабильности полиморфных модификаций.
«Полиморфизм – явление существования химического соединения в двух или нескольких модификациях, различающихся между собой кристаллическими структурами, а, следовательно, и физическими свойствами» (Егоров-Тисменко, 2005). Полиморфизм является весьма распространенным и хорошо изученным явлением прежде всего для неорганических соединений. Здесь кратко напомним основные положения теории полиморфизма.
«Равновесная кристаллическая структура соответствует минимуму свободной энергии кристалла. Поскольку внешние физические условия могут изменяться, то в широком интервале температур и давлений таких минимумов может быть несколько» (Вайнштейн, 1979). Иными словами, одно и то же вещество при разных внешних условиях (например, при разных P и T) может характеризоваться разными кристаллическими структурами, при этом каждая из кристаллических структур будет стабильной лишь в определенной области P–T условий. «Область устойчивости данной кристаллической структуры определяется ее термодинамическими характеристиками. Количество стабильных полиморфных модификаций контролируется правилом фаз: F = C – P + 2; где F – число степеней свободы, C – число компонентов, P – число фаз в системе. В случае системы полиморфов одного соединения это будет означать следующее: в инвариантной системе в равновесии могут сосуществовать не более трех полиморфных модификаций» (Бернштейн, 2007). То есть, в поливариантной области (поле) устойчивой будет лишь одна полиморфная модификация, две – в моновариантной области (линия), три – в инвариантной точке. Переход соединения от одной полиморфной модификации к другой может требовать преодоления энергетического барьера, а может не требовать. «Различают полиморфные превращения I и II рода. Превращения I рода сопровождаются скачком таких термодинамических функций, как объем V, внутренняя энергия E и т. п. При превращениях II рода эти функции изменяются непрерывно, а скачок испытывают их производные (в случае термических превращений – производные по температуре): сжимаемость dV/dT, теплоемкость dE. Превращениям I рода соответствует перестройка структуры с разрывом связей (реконструктивная), превращениям II рода – перестройка без разрыва связей (типа смещения). Необходимость разрыва связей создает энергетический барьер, вследствие чего реконструктивные превращения ведут к переохлаждению или, в меньшей степени, к перегреву модификаций, т. е. к сохранению фаз в метастабильном состоянии и гистерезису – несовпадению температуры превращения при охлаждении и нагревании. Превращения типа смещения не связаны с преодолением энергетического барьера, поэтому для них не характерны метастабильность и гистерезис» (Филатов, 1990).
Из-за наличия энергетического барьера перехода I рода на практике в довольно широком поле P–T условий может существовать не один полиморф соединения: широко известным примером является система углерода графит — алмаз. Алмаз – это термодинамически нестабильная фаза при нормальных условиях, однако эта фаза является кинетически замороженной из-за высокого энергетического барьера полиморфного перехода, и поэтому существует при нормальных условиях в течение продолжительного времени.
Методы исследования 3. Объекты исследования – типичные примеры энантиомерных систем с эквимолярными и неэквимолярными дискретными соединениями
Нецентросимметричные рацематы. Существуют рацематы, в которых левые и правые молекулы не связаны через центр инверсии. Такие рацематы делятся на два типа.
В кристаллической структуре рацематов первого типа левые и правые молекулы связаны через элементы симметрии II рода, обычно через плоскость скользящего отражения. Б. Далхус и К. Горбиц (Dalhus, Grbitz, 2000) обнаружили в базе CSD сведения о 632 таких рацематах. Эти рацематы кристаллизуются в пространственных группах: Pna21, Pca21, Cc, Pc и Fdd2.
В кристаллической структуре рацематов второго типа левые и правые молекулы вообще не связаны элементами симметрии – они занимают кристаллографически независимые позиции в элементарной ячейке. Такие рацематы получили в литературе название крипторацематы (Morales, Fronczek, 1995; Lynch et al., 1999; Fbin, Brock, 2010), или ложные конгломераты (Bishop; Scudder, 2009). По данным Л. Фабиана и К. Брок (Fbin, Brock, 2010) в базе CSD насчитываются сведения о 181 таком соединении. Левые и правые молекулы в их кристаллических структурах не связаны через центр инверсии, поскольку характеризуются слегка различающимися конформациями. Однако примерно в 60 % случаев левые и правые молекулы связаны через так называемый псевдоцентр инверсии (Fbin, Brock, 2010). К этой группе рацематов относится один из объектов нашего исследования – рацемат яблочной кислоты модификации RSII (см. п. 3.1).
Неэквимолярные дискретные соединения энантиомеров одного вещества.
Неэквимолярные дискретные соединения характеризуются неэквимолярным соотношением левых S и правых R молекул в кристаллической структуре. Их соотношение, как правило, составляет S:R = 1:3 (3:1). М. Бергман и М. Лисицин (Bergmann, Lissitzin, 1930) назвали такие соединения аномальные рацематы. Однако ни этот термин, ни предложенный позднее Г. Флаком (Flack, 2003) термин M:N энантиомерная структура, не представляются нам удачными. Поэтому вместо него мы предложили использовать термин неэквимолярные дискретные соединения (Isakov et al., 2015).
Исходя из представлений о симметрии (см. п. 1.6.2), существуют, вероятно, два варианта упаковки молекул в кристаллической структуре таких соединений.
Первый вариант был предложен Г. Флаком (Flack, 2003). Он заключается в том, что «такие соединения, как правило, будут характеризоваться группой симметрии P1 и большим количеством молекул в независимой части ячейки, поскольку неравное количество молекул-энантиомеров приводит к тому, что их нельзя связать операциями симметрии. Это означает, что все молекулы в их кристаллической структуре нельзя связать элементами симметрии II рода». Например, для соединения с пространственной группой P1 и соотношением левых и правых молекул S:R = 1:3 количество молекул в независимой части ячейки равно количеству молекул в элементарной ячейке Z = Z = 4.
На наш взгляд, теоретически может существовать и второй вариант. Можно представить себе ячейку, которая будет представлять собой, например, удвоенную ячейку. То есть такую элементарную ячейку, в которой Z = 4, а Z = 8 при кратности пространственной группы, равной двум. Такой вариант, конечно, маловероятен, но все-таки теоретически возможен, ведь известны молекулярные кристаллы с Z = 32 (см. п. 1.2.1).
В литературе можно найти совсем немного примеров неэквимолярных дискретных соединений, которые формируются в системах энантиомеров. Мы включили их в таблицу 1.3.3.4-1 (Kotelnikova, Isakov, Lorenz, 2017). Поскольку изучение неэквимолярных дискретных соединений составляет одну из главных задач данной работы, рассмотрим каждый из перечисленных в таблице 1-5 примеров.
М. Бергманн и М. Лисицин (Bergmann, Lissitzin, 1930) были первыми, кто ввел представление (1930 г.) об аномальном рацемате. Они попытались разделить энантиомеры соединения -hydro-di--benzoylamino-butyric acid путем быстрой кристаллизации из сильно пересыщенного водного раствора, содержащего оба энантиомера в соотношении, близком к 1:2. Они измерили углы вращения плоскости поляризованного света []D полученных осадков и на этом основании пришли к заключению о том, что это соединение может кристаллизоваться в форме рацемата и еще двух дополнительных соединений. Они установили, что у энантиомера и дополнительного соединения величина []D составляет ±22 и ±7.2 соответственно.
Отмечены методы, которые были использованы для получения результатов, приведенных в работах (Isakov et al., 2015; Kotelnikova, Isakov, Lorenz, 2017).
Обозначения: HSM (hot stage microscopy) – термомикроскопия; DSC (differential scanning calorimetry) – дифференциальная сканирующая калориметрия; HPLC (liquid chromatography) – жидкостная хроматография; PXRD (powder X-ray diffractometry) – порошковая рентгенография; SCXRD (single crystal X-ray diffractometry) – монокристальный рентгеноструктурный анализ; TRPXRD (temperature-resolved powder X-ray diffractometry) – высокотемпературная порошковая рентгенография, IR (infrared spectroscopy) – инфракрасная спектроскопия.
Ж. Жак и соавторы (Jacques et al., 1981) справедливо сожалели о том, что М. Бергманн и М. Лисицин (Bergmann, Lissitzin, 1930) не построили фазовую диаграмму системы энантиомеров этого соединения. Недавно (2015 г.) А. Бредихин с соавторами (Bredikhin et al., 2015) опровергли существование дополнительных соединений в этой системе. Они пишут: «Благодаря сопоставлению [рацемических образцов с гомохиральными образцами] и проверке методами ИК-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, порошковой рентгенографии, и благодаря данным по растворимости, мы обнаружили, что это вещество формирует нормальный рацемат (…) и должно быть исключено из очень короткого списка аномальных конгломератов» (аномальных рацематов – прим. авт.).
На основании сказанного, описываемая система не включена в таблицу 1-5. В этой же работе авторы (Bredikhin et al., 2015) вводят представление об антиконгломерате как об очень редком типе твердых фаз, характеризующихся экстремально низкой растворимостью по сравнению с таковой энантиомеров; в случае обсуждаемой системы – в 25 раз.
В таблицу 1-5 не вошла также система энантиомеров Naringenin C15H12O2 (5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one), изученная П. Коксом с соавторами (Cox et al. 2003). Авторы синтезировали и закристаллизовали методом испарения приготовленный ими этаноловый раствор Naringenin с соотношением энантиомеров 1:1. Они выявили неоднородность кристаллов на микроуровне, несмотря на то, что состав кристалла (R:S = 1:1) и его кристаллическая структура (данные монокристальной дифракции) соответствуют таковой рацемата. Они полагают, что кристалл представляет собой комбинацию элементарных ячеек двух типов: ячейки одного типа заселены R-и S-молекулами на 77.5 % и 22.5 % соответственно, а ячейки другого типа – на 22.5 % и 77.5 % соответственно. Такому заселению примерно отвечают составы R:S= 3:1 и 1:3. Авторы считают, что изученный состав представляет собой твердый раствор.
Следует заметить, что, по мнению Дж. Таборы и соавторов (Tabora et al., 2007), факт наличия элементарных ячеек с заселенностью 1:3 и 3:1 в кристаллической структуре рацемата Naringenin все-таки может свидетельствовать о возможности присутствия в этой системе фаз типа 1:3. По нашему мнению, эту кристаллическую структуру можно рассматривать как частично разупорядоченный рацемат на том основании, что его кристаллическая структура отличается от таковой энантиомера и при этом является центросимметричной.
Таким образом, в таблицу 1-5 включены только семь известных нам систем с неэквимолярными дискретными соединениями. При этом в четырех системах кристаллическая структура неэквимолярных дискретных соединений пока не определена (табл. 1-5). В их числе три системы с соотношением R:S = 1:3 и одна система с соотношением R:S = 1:4. Молекулы соединений, перечисленных в этой таблице, содержат один хиральный центр, за исключением молекулы 2,4-dimethylglutaric acid. Молекула этой кислоты содержит два хиральных центра. Приведем краткое описание систем, включенных в таблицу 1-5.
Дискретные соединения, формирующиеся в системе S-яблочная кислота — R-яблочная кислота, по данным рентгенографии
Примечание. (1) Рентгенограммы рацематов RSI и RSII значительно отличаются от рентгенограмм других соединений яблочной кислоты, однако отличить их друг от друга возможно лишь при условии достаточно большой интенсивности пиков. Положения 2 основных пиков на рентгенограммах рацематов RSI и RSII очень близки друг другу из-за близости параметров их моноклинных ячеек. Различие рентгенограмм заключается в присутствии дополнительных пиков относительно небольшой интенсивности в случае рентгенограммы рацемата RSI. То есть, если образец представлен, например, механической смесью энантиомера с небольшим количеством рацемата, то установить принадлежность рацемата к модификации RSI или к модификации RSII не представляется возможным. (2) Рентгенограммы рацемата RSII и метастабильного неэквимолярного соединения 3S1R весьма затруднительно отличать друг от друга. Количество пиков на их рентгенограммах совпадает и положения 2 пиков близки друг другу. Однако эта трудность может быть преодолена благодаря применению метода измерения расстояний 2 между парами соответствующих пиков. Заключение. Проанализированы имеющиеся в банке ICDD порошковые дифракционные данные соединений яблочной кислоты. Изучены методами рентгенографии все дискретные соединения, формирующиеся в системе энантиомеров яблочной кислоты, и получены рентгенограммы S-энантиомера, эквимолярных дискретных соединений – рацематов RSI, RSII и RSIII и неэквимолярных дискретных соединений S3R и 3S1R. Получены и уточнены индивидуальные кристаллохимические характеристики (сингония, пространственная группа, индексы hkl дифракционных максимумов, параметры элементарной ячейки) S-энантиомера, рацематов RSI, RSII и соединения S3R яблочной кислоты. Впервые обнаружены еще одна метастабильная модификация рацемата RSIII и стабильная S3R (SR3) и метастабильная 3S1R (1S3R) модификации неэквимолярных дискретных соединений c соотношением энантиомеров S:R = 3:1 (1:3). Продемонстрирована возможность применения метода рентгенографии PXRD для идентификации твердых фаз разных типов, формирующихся в системе энантиомеров яблочной кислоты.
Оптическая микроскопия. Исследованы образцы, полученные при кристаллизации S- и R-энантиомеров и рацемата RSI в капле воды на предметном стекле.
Кристаллы всех соединений представляют собой сростки. Под микроскопом при увеличении от 5 до 20 проявилось строение (текстура) кристаллических сростков (рис. 4-8).
Радиально-лучистые сростки кристаллов Я-энантиомера (увеличение 10х) в параллельных николях (а), радиально-лучистые сростки кристаллов -энантиомера (увеличение 20х) в скрещенных николях (б) и сростки кристаллов рацемата (увеличение 5х) в скрещенных николях (в).
Кристаллы представляют собой сросшиеся радиально-лучистые агрегаты. Размер отдельных агрегатов от 0.5 до 3 мм. В параллельных николях кристаллы прозрачны (рис. 4-8а). В скрещенных николях их цвет меняется от серого до синевато-серого (рис. 4-8б). Лучи прорастают от центра к периферии. Они закручены в разные стороны у S-энантиомера (рис. 4-8а) и у R-энантиомера (рис. 4-8б). Лучи кристаллов рацемата не закручены (рис. 4-8в).
К сожалению, оптика не позволяет определить модификацию рацемата. Однако, с учетом того факта, что образцы рацемата были закристаллизованы очень быстро – в течение нескольких минут (см. п. 4.6.2), можно предположить, что кристаллы рацемата характеризуются метастабильной модификацией RSII.
Атомно-силовая микроскопия (AFM). Исследование этим методом позволяет получить представление о морфологии поверхности кристаллов. Изучены кристаллы реактива рацемата RSI. Рельеф поверхности этих кристаллов не очень развитый, он представлен в основном площадками, разделенными ступенями (рис. 4-9). Судя по морфологии ступеней, можно предположить наличие спайности у кристаллов рацемата RSI по трем координатным направлениям.
На площадках наблюдаются отдельные микроблоки, развернутые на различные углы относительно макрокристалла, один из таких микроблоков можно видеть на рис. 4-9е. Размер блоков составляет 1–5 мкм. В процессе эксперимента наблюдалось появление натечных форм на поверхности кристалла. Их появление начиналось на плоских участках поверхности кристалла.
Изображения поверхности кристаллов реактива рацемата RSI яблочной кислоты по данным атомно-силовой микроскопии (AFM). Изображения с (а) по (д) – последовательное развитие водной пленки на поверхности кристалла; временной промежуток между снимками (а) и (д) составляет около 1 ч. Изображение (е) – микроблок, развернутый относительно основного кристалла. Со временем количество и площадь натечных форм увеличиваются, и поверхность кристалла покрывается сплошной пленкой (рис. 4-9а – 4-9д). Поскольку в литературе имеются данные о высокой гигроскопичности яблочной кислоты (Peng et al., 2001), то можно предположить, что пленка – это влага, адсорбированная из воздуха на поверхности кристалла.
Сканирующая электронная микроскопия (SEM). Исследованы реактивы S-энантиомера, R-энантиомера и рацемата RSI яблочной кислоты. Все три соединения образуют блочные расщепленные кристаллы, сростки различной формы, агрегаты (рис. 4-10). Часто наблюдается расщепление кристаллов. Кристаллы реактива рацемата RSI характеризуются наименее развитым рельефом (рис. 4-10а). Кристаллы реактива S-энантиомера представляют собой сростки изометричных кристаллов (рис. 4-10б). Кристаллы R-энантиомера образуют сростки плоскогранных, трещиноватых, пористых кристаллов (рис. 4-10в).
Рентгенографическая характеристика неэквимолярного дискретного соединения V2I
Здесь и далее при анализе изоморфной емкости будет применяться шкала для системы S – R. Начнем рассмотрение диаграммы системы RSII — R со стороны энантиомера. Поскольку система яблочной кислоты – это система с эвтектиками, то область существования твердых растворов на основе компонента системы не должна быть шире, чем область между эвтектикой и данным компонентом.
Изоморфная емкость R-энантиомера сильно ограничена – она не превышает 2.5 %. На это указывает тот факт, что следы фазы 1S3R обнаруживаются даже на рентгенограмме состава 95 % R. Это не противоречит данным М. Кухнерт-Брандстаттер и Л. Фриедл (Kuhnert-Brandsttter, Friedl, 1977), которые указывали, что эвтектика в системе располагается у состава 4 % R.
В широкой двухфазной области составов 95 — 55 % R формируются смеси твердых растворов на основе R-энантиомера и метастабильного соединения 3S1R. Соотношение количеств этих твердых растворов в образце практически линейно зависит от состава смеси. Напомним, что дифракционные картины метастабильного рацемата RSII и метастабильного соединения 1S3R близки друг другу, что создает трудности для идентификации. Тем не менее, нет сомнений в том, что один из твердых растворов формируется на основе фазы 1S3R. Это доказывается, во-первых, результатами анализа величин 2 между положениями (2) у соответствующих пар пиков и, во-вторых, результатами экспериментов по хранению составов 70 и 55 % R. При длительной выдержке образцов этих составов твердый раствор на основе метастабильного соединения 1S3R трансформировался в твердый раствор на основе стабильного соединения SR3 (см. рис. 4-54 и 4-56). Это еще раз подтверждает наши выводы о стабильности соединения SR3 и метастабильности соединения 1S3R.
Поскольку даже в образце 55 % R присутствует фаза R-энантиомера, то мы провели правую границу, отвечающую пределу изоморфной смесимости соединения 1S3R с R-энантиомером, между составами 50 и 55 % R (рис. 4-63). Это отвечает содержанию 1.25 % R-энантиомера в твердом растворе на основе метастабильного соединения 1S3R.
Что касается пределов твердых растворов на основе неэквимолярного стабильного соединения SR3, то формально у нас нет очевидных оснований для проведения границ, надежно оконтуривающих область существования этих твердых растворов. Однако, если обратить внимание на интенсивность пиков R-энантиомера в образцах 70 и 55 % R до и после осуществления в них (в процессе хранения) твердофазового полиморфного перехода 1S3R SR3, то можно заметить, что на обеих рентгенограммах интенсивность пиков R-энантиомера после перехода возросла приблизительно двукратно. Это означает, что в процессе перехода 1S3R SR3 из твердого раствора на основе 1S3R выделился R-энантиомер, который оказался не включенным в твердый раствор на основе SR3. Анализ интенсивности пиков позволяет предположить, что изоморфная емкость стабильного соединения SR3 примерно в два раза меньше таковой соединения 1S3R. Поэтому на рис. 4-63 правая граница изоморфной смесимости в фазе SR3 проведена на половине расстояния между составами 52.5 и 50 % R. Это отвечает содержанию 0.6 % R-энантиомера в твердом растворе на основе стабильного соединения SR3.
С использованием аналогичных рассуждений мы провели по другую сторону диаграммы левые границы изоморфной смесимости на основе неэквимолярных дискретных соединений 1S3R (между составами 40 и 50 % R) и SR3 (между составами 45 и 50 % R). Этим твердым растворам отвечают содержания в них 2.5 % (1S3R) и 1.25 % (SR3) R-энантиомера.
Изоморфная емкость рацемата RSII весьма значительная, что надежно выявляется вплоть до состава 18 % R включительно. Граница проведена между составами 18 % R (еще однофазная область) и 30 % R (уже двухфазная область). Двухфазная и трехфазная совместные области весьма широкие и расположены в интервале составов 24 и 45 % R.
Теоретически оба состава 30 и 40 % R должны представлять собой двухфазную область между рацематом RSII и неэквимолярным дискретным соединением. Однако в обоих случаях в образце обнаружено еще и присутствие R-энантиомера. Его присутствие, вероятно, вызвано кинетическим фактором: при кристаллизации расплава зарождение кристаллов сравнительно простого энантиомера происходит легче, чем образование кристаллов сравнительно сложного дискретного соединения.
Что касается изоморфной емкости другого рацемата – рацемата RSI, то на этот счет у нас нет прямых свидетельств. Однако здесь можно опереться на два косвенных доказательства.
Первым из них может служить соотношение изоморфных емкостей метастабильного и стабильного дискретных соединений. Как показали наши исследования, метастабильное неэквимолярное соединение 1S3R, по-видимому, обладает большей изоморфной емкостью, чем неэквимолярное стабильное соединение SR3. Это позволяет предположить, что метастабильный рацемат RSII, так же, вероятно, характеризуется большей изоморфной емкостью, чем стабильный рацемат RSI. Это рассуждение основано на правиле растворимости монотропных полиморфов: высокотемпературный (стабильный) полиморф характеризуется меньшей растворимостью (Lee, 2014).
Вторым косвенным свидетельством является результат исследования образца 15 % R, в котором в качестве исходной фазы использовался рацемат RSI (см. рис. 4-61). Как уже говорилось, при кристаллизации из расплава рацемат всегда характеризуется модификацией RSII. Другая полиморфная принадлежность рацемического компонента смеси повлияла на фазовый состав сплавленной смеси – была обнаружена примесь R-энантиомера (см. рис. 4-62). Это означает, что изоморфная емкость рацемата RSI ( 7.5 % R) меньше таковой рацемата RSII ( 12 % R).
Таким образом, взаимоотношения фаз в системе RSII – R представляются понятными и согласуются с данными, приведенными в предыдущих главах. Установлено, что пределы твердых растворов в исследованной системе весьма ограничены. Граница существования твердого раствора со стороны рацемата RSII составляет 12 % R-энантиомера, то есть 24 % по обе стороны всей диаграммы S — R. Емкость рацемата RSI, по-видимому, составляет не более 7.5 % R-энантиомера, то есть 15 % по обе стороны всей диаграммы S — R. Изоморфная емкость дискретных соединений 1S3R и SR3 очень ограничена и составляет примерно 3.7 и 1.9 % соответственно. Изоморфная емкость R-энантиомера так же весьма ограничена и составляет не более 2.5 %.