Введение к работе
Актуальность проблемы. Инфекционная патология последних десятилетий характеризуется все более возрастающим значением заболеваний, вызываемых условно-патогенными возбудителями. В особую группу следует выделить заболевания, которые возникают на фоне выраженных им^нологических нарушений СКашкин П.Н. 1978; Калина Г,П. 1980). Стмечено, что при нарушениях лміиунногс статуса патологические изменения часто локализуются в легких (W&'/e ty.'J. 1939; Во&їх С. 1930). При атом, большая часть легочных оппортунистических инфекций вызывается шевмоцисташ, цитомегалови-русом, криптококком, грибами рода Candida, гМуюВаекеи'им. avium, { ВСи-м U. 1989). Если раньше некоторые из них описывались в качестве казуистических наблюдений, то по мере все возраставшего применения иш(уно>депрессивной терапии, увеличения числа случаев врожденных к приобретенных имлунодефзщитов, эпидеиш СПВДя, их эначе-ние возрастает. Наибольшую важность и распространенна среди этих инфекций имеет пневмоцкстоз.
Пневмоцистоз легких иавестен ученым с начала XX века (Нежен-цева А.В.1959; ifcydustk- Я>.С. 1957). Однако, эта инфекция не привлекала большого внимания практической медицины вплоть до 80х го-дов^ Решаюиеэ значение патологии иммунитета в генезе пневмоцисто-за стало очевидным в связи с проблемой СПИДа, когда основным контингентом бальних явились лоди, пораженные ВИЧ-инфекцией, при которой пневюцистоз является основной оппортунистической инфекцией, определяшей клиническую картину и исходи болезни ( Миыац J-P-IS04; Ccfuv 9).L. 1988). 65 больных ВИЧ-инфекцией поражены пневмо-циетозом, а при легочной патологии у пораженных ВИЧ в 90 этиологическим фактором заболевания является возбудитель пневмоцистоза, смертность у нелеченых пациентов близка к 100 ( Siovev 3>.<5, 1985; Jt/UsJ. І98Є).
Диагностика пневмоцистоза затруднена из-за отсутствия характерной симптоматики ч частоты бессимптомных форм, недостаточной осведомленности врачей о данной патологии, сложностей, связанных с культизированиеи пневмоцист и их выявлением и идентификацией в патологическом материале. Традиционные способы лечения этого заболевания сульфаниламидными препаратами являются недостаточно эффективными. Применение бактрика и пентамидина как у больных СПЭДом",
так к в случаях пневмоцистоза при других иммунодефицитах наталкивается на выраженную токсичность этих препаратов. Б 60-70/? у больных СГЩои пригодятся прекращать лечение, не достигнув терапевтического эффек?а I Kova^cs і J. 1988; Уаггикі- >-7. 1989). Учитывая глобальное значение проблемы СПИДа, заболеваемость которым растет ь геометрической прогрессии, требуется разработка оптимальных методов лечения оппортунистических инфекций и, в частности, пневмоцистоза. Рабом выполнялась в соответствии с Государстьенним заказом .'іинустєрсгва медицинской промышленности, номер Государственной регистрации 01890064456.
Целью исследования явилось изучение химио-тсрапевтическоіі с»р.|)екгиЕНОсти противогрибковых полиеновых антибиотиков при экспериментальной пнепмоцистной пневмонии.
Задачи исследования: I). Разработка экспериментальной модели пкевмоцкетной пневмонии. 2). Подтверждение её адекватности на йсновакии изучения патоморфо-догии пневмоцистоза на секционном материале и в эксперименте. 3). Изучение химиогерапевтической эффективности противогрибковых полмоновіи антибиотиков при экспериментальной тевмсцистко& пневмонии .
Научная новиана исследования. Разработаны два варианта экспериментальной модели шевмоцистной пневмонии, основанные на принципе длительного введения кортикостероїдних гормонов, которые пригодны для химютерапевткческого скрининга лекарственных препаратов.
При сравнении патоморфодогических изменений в легкій при пне-вмоцистозе у детей, у больной СГШДом и при экспериментальной пневмоцистоза показано, -что нарастание интерстициальных изменений происходит при длительно текущем патологическом процессе. Обдаш признаком является отсутствие острой воспалительной реакции при течении заболевания в виде моноин|іекции. Показана обратная зависимость между степенью .развития пневшцисгоза и степенью выраженности гнойного воспаления, вызываемого, главным образом, Грам-отрицательными шк-роорганизлздми.
С целью оптимального выявления тканевых форы пневмоцист била применена реакция Бауэра и показано диагностическое цреищу-цество этого метода для идентификации возбудителя в тканях
легкого и в патологическом материале.
Новейшие представления о приооде пневмоцист, свидетельствующие о такс ономической близости юс к грибам ( Voivxa. J-1970; ddntan- $ 1983), позволяют считать пневмоцистную пневмонии микозом легких, который требует соответстаушей антимико-тической терапии. 3 проведенных экспериментах была показана хи-миотерапевтическая эффективность полиеновмс антибиотиков в отношении пневмоцистной пневмонии при их ингаляционном введении.
Практическая значимость. Нейтро-фильная реакция, вызванная другими легочными патогенами, является одним кз механизмов контроля развития пневмоцистной инфекции. Повышение уровня нейтрофилов в тканях легкого и в патологическом материале у больных пневмоцистозом может быть использовано для прогноза течения патологического процесса в легких и дифференциальной диагностики пневмоцистной пневмонии.
Предложенный метод Бауэра для идентификации пневмоцист достаточно прост, дает стабильные результаты и может быть широко использован для практической диагностики.
Ингаляционное введение полиенов при пновыдиетной пневмонии может быть использовано как в терапевтических целях, так и для профилактики. Были' показаны преимущества использования ингаляционного амфоглюкэмина в сравнении с сульфаниламидными препаратами: лучшая биодоступность, отсутствие лейкопенического эффекта, потенциальное воздействие на другие сопутегствуюиие грибковые инфекции. Предложенные принципы лечения позволяют использовать противогрибковые препараты как препараты выбора или замены в комплексной терапии пневмоцистоза, наряду с другими лекарственными средствами.
Основные положения, выносимые на запиту:
-
Разработанная модель экспериментальной пневмоцистной пневмонии адекватна по патоморфологическим признакам пневмоцис-тозу у человека.
-
Изучение тинкгориальных свойств возбудителя позволило выявить диагностическое преимущество и практическое значение метода Бауэра для идентификации пневмоцист в тканях легкого.
Способность пневшциет окрашиваться по методу Бауэра коррелирует с нарастанием слоев клеточной стенки, определимых на алекг-ронномикроеколическом уровне.
3. Проведенные химютерапевтические исследования показали высокую эффективность противогрибковых полиеновых антибиотиков в отношении пневмоцистной пнеимонии. Показаны преилуиест-ва использования ингаляционного амфоглюкамдаа.
Апробация работы. Основные положения диссертации были долокекы на IX Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных вевеств t Рига, 1991 ), на II Международном микологическом сюлюэиуме ( Ленинград, 1991 ), на Всесоганой конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" ( Москва, 1991 ), на Международном семинара "Проблемы моделирования патологических состояний у животных и человека" С Санкт-Петербург, 1992 ). Работа апробирована на . заседания проблемной комиссии ГНИТИАФ (28.12.92).
Научные публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, включающих материалы и метода, результаты и их обсуждение, выводов , указателя литературы ( 40 отечественных и 171 зарубежный источник ). Материалы диссертации содержат II таблиц, 43 рисунка. Работа выполнена с лаборатории экспериментальной микологии (рук. - д.м.н.Р.А.Аравийский) Государственного научно-исследова- ' тельского технологического института антибиотиков и ферментов медицинского назначения С г.Санкт-Петербург ).