Введение к работе
Актуальность исследования. Брюшной тиф остается по-прежнему серьезной проблемой практического здравоохранения. Несмотря на значительное снижение заболеваемости в результате целенаправленных санитарно-противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприятий, данная инфекция все еще слабо-управляема. Ежегодно в стране регистрируется более 9 тысяч боль-пых брюшным тифом. Систематически па различных территориях отмечаются вспышки данной инфекции, одна из которых наблюдалась в 1987 г. в г. Омске. До сих пор не исключены летальные исходы при брюшном тифе. Только в г. Омске и области за 1981— 1987 гг. зарегистрировано 6 смертельных случаев, от э!той инфекции.
Одним из факторов, влияющим на уровень заболеваемости, являются завозные случаи инфекции из различных мест, эндемичных по брюшному тифу. Так, в Омскую область завоз случаев брюшного тифа наблюдался неоднократно из Тюменской области, Афганистана и других районов. Однако определяющим моментом в поддержании эпидемического процесса при брюшнотифозной инфекции остается то, что степень ипфицированности населения S. typhi гораздо выше, чем частота клинически выраженных случаев брюшного тифа. По данным ВОЗ (Бюлл. ВОЗ, 1980), более 80% случаев брюшнотифозной инфекции протекает в легкой и бессимптомной формах. Это способствует формированию значительного резервуара инфекции среди населения определенных территорий, к числу которых относится и Западная Сибирь, где брюшнотифозная инфекция часто ассоциируется с описторхозной инвазией (Д. М. Далматов, 1966). Основными хранителями возбудителя в гетерогенной популяции людей являются брюшнотифозные бактерионосители, численность которых не поддается полному учету и эффективному контролю. В организме таких лиц при общей их устойчивости к возбудителю сохраняются манифестные и латентные очаги, в которых длительно персистируют S. typhi. При этом между возбудителем и организмом хозяина складываются особые взаимоотношения, сущность которых необъяснима с позиций одностороннего паразитизма. Поэтому для раскрытия причин этого явления необходимы новые научные знания о природе брюш-
нотифозной инфекции. В настоящее время перспектива получения таких знаний открывается на пути исследования адаптационных процессов, складывающихся в результате интимных взаимоотношений между возбудителем и организмом хозяина. Развитие и исход этих взаимоотношений во многом определяются динамической изменчивостью S. typhi на этапах инфекционного процесса, а также активностью защитных реакций макроорганизма, формирующихся в ответ на присутствие в нем гетерогенной популяции возбудителя.
По мнению большинства исследователей, основным направлением дальнейшей борьбы с брюшнотифозной инфекцией является проблема бактерионосительства (А. Ф. Билибин, 1969; К. В. Бунин, 1970; Докл. группы ВОЗ, 1973; В. Д. Беляков, 1976), решение которой невозможно без комплексного изучения форм изменчивости возбудителя в процессе его взаимодействия с макроорганизмом и оценки состояния механизмов защиты организма хозяина в момент внедрения, персистенции и выделения S. typhi.
Известно, что начальный и завершающий этапы взаимодействия возбудителя с макроорганизмом осуществляются на уровне желудочно-кишечного тракта в присутствии разнообразных представителей нормальной микрофлоры (В. Г. Петровская, 1982), обеспечивающих колонизационную резистентность слизистых оболочек. Следовательно, в патогенезе брюшнотифозной инфекции важное место занимает экологический аспект, который до сих пор должным образом не учитывается (В. Г. Петровская, 1967; В. Д. Беляков, 1983; О. В. Чахава и Е. М. Горская, 1984). Под воздействием S. typhi происходит нарушение биоценоза кишечника, в результате чего определенная часть нормальной микрофлоры снижает свои антагонистические свойства по отношению к возбудителю, способствуя его выживанию в процессе бактериовыделепия.
Изменяющийся в ходе инфекционного процесса иммунный статус организма хозяина обусловливает формирование у возбудителя адекватных приспособительных реакций, обеспечивающих его сохранение в конкретных условиях существования.
С позиций современных достижений иммунологии требует более углубленной разработки и проблема устойчивости организма хозяина к S. typhi. Несмотря на определенные успехи в изучении гуморальных факторов защиты, роль последних в формировании резистентности к возбудителю окончательно не выяснена (Е. В. Чер-нохвостова, 1970; Hornick Р. В., 1970). Весьма фрагментарны данные о роли клеточно-опосредованного иммунитета в патогенезе брюшнотифозной инфекции, особенно относительно характера его связи с гуморальными факторами защиты. Не определено значение клеточных механизмов защиты в развитии рецидивов, процессе выздоровления и регуляции бактериовыделепия. Абсолютно не учи-
тывается роль брюшнотифозных гранулём в системе клеточного иммунитета и процессе формирования бактерионосительства. Слабо изучены механизмы и эффекты воздействия S. typhi и их антигенов на функцию различных иммунокомпетентных клеток.
Применительно к Западной Сибири, где брюшнотифозная инфекция часто встречается па фоне описторхозной инвазии, возникает особая необходимость исследования вопроса о характере влияния описторхоза на механизмы формирования антибактериального клеточного иммунитета. Значение последнего возрастает в связи с исследованиями Д. М. Далматова (1966—1972), показавшего возможность одновременной санации желчных ходов бактерионосителей, страдающих описторхозом, от гельминтов и S. typhi. Однако при этом остаётся открытым вопрос о характере изменения клеточио-опосредовапного иммунитета в связи с прекращением бактерновыделения.
Принципиально важным является разработка научно обоснованной классификации брюшнотифозного бактерионосительства, отвечающей современному уровню знаний о патогенезе и иммунологии данного состояния.
Над решением всех этих вопросов мы работали в течение последних лет.
Цель и задачи исследования. Цель исследования заключалась в выяснении патогенетических механизмов формирования брюшнотифозного бактерионосительства на основе изучения состояния возбудителя и иммунного статуса макроорганизма. В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
-
Изучить особенности и изменчивость персистирующих свойств возбудителя в процессе брюшнотифозной инфекции.
-
Оценить иммунный статус организма в период его взаимодействия с S. typhi и определить роль различных факторов защиты в инфекционном процессе.
-
Установить характер влияния описторхозной инвазии на устойчивость организма к S. typhi и механизмы формирования антибактериального иммунитета.
-
Разработать новую теорию патогенеза брюшнотифозного бактерионосительства и предложить научно обоснованную классификацию данного состояния.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Адаптационная изменчивость S. typhi в ходе брюшнотифозной инфекции способствует делению популяции возбудителя на штаммы с выраженными и ослабленными персистирующими свой-;твами, что определяет их способность закрепляться или выделяться из макроорганизма.
-
Роль клеточного иммунитета при брюшнотифозной инфекции
характеризуется участием в защите от возбудителя макрофагов брюшнотифозных гранулем и Т-лимфоцитов периферической крови, численность и функциональная активность которых определяет возможность генерализации инфекционного процесса и его рецидивирующего течения. Состояние клеточного иммунитета имеет обратную зависимость от уровня Vi-антител.
-
Описторхозная инвазия обеспечивает формирование системного иммунитета, способствуя одновременно ослаблению местных механизмов защиты, в частности снижению концентрации иммуноглобулинов в желчи больных описторхозом. Описторхоз не оказывает подавляющего влияния на механизмы формирования системного антибактериального иммунитета.
-
Брюшнотифозная инфекция сопровождается формированием первичного и вторичного бактерионосительства, основой которых служат соответственно брюшнотифозные гранулёмы и патологически измененные органы и ткани. Указанные формы бактерионосительства отличаются рядом патогенетических и иммунологических особенностей, позволяющих дифференцировать меры лечения и профилактики данного состояния.
Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка роли возбудителя и макроорганизма в патогенезе брюшнотифозной инфекции:
а) выявлены факторы как со стороны возбудителя, так и хозяи
на, способствующие длительной персистепции S. typhi в иммунном
организме;
б) дана сравнительная характеристика персистирующнх свойств
S. typhi, выделенных из различных клинических материалов от
больных брюшным тифом и бактерионосителей;
в) показано участие брюшнотифозных гранулём в системе
защиты организма от S. typhi и в процессе формирования первич
ного бактерионосительства при брюшнотифозной инфекции;
г) доказана связь между рецидивным течением брюшного тифа
и угнетенным состоянием клеточного иммунитета;
д) установлена обратная связь между состоянием клеточного
иммунитета и уровнем Vi-антител в сыворотке крови больных
брюшным тифом;
е) выявлено противоположное влияние описторхозпой инвазии
на формирование антибактериального иммунитета: иммуностиму
лирующее— на системные факторы и иммуиодепрессивное — на
местные механизмы защиты;
ж) предложена иммуноморфологическая концепция патогенеза
брюшнотифозного бактерионосительства и па ее основе разработа
на научно обоснованная классификация данного состояния.
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования и пути их реализации
в практику здравоохранения. Расширены и углублены знания о патогенетических механизмах формирования бактерионосительства при брюшнотифозной инфекции. Предложен принципиально новый подход к изучению патогенеза бактерионосительства, основанный на оценке персистирующих свойств возібудителя в процессе его взаимодействия с организмом хозяина. На основании результатов исследования сформулировано положение о неоднородности штаммов S. typhi относительно степени выраженности у них персистирующих свойств, определяющих особенности их взаимодействия с макроорганизмом.
Показана роль брюшнотифозных гранулём в процессе локализации брюшнотифозной инфекции и формирования первичного бактерионосительства.
Разработана иммуноморфологическая концепция патогенеза брюшнотифозного бактерионосительства и на ее основе предложены новая классификация данного состояния и принципы его профилактики и. лечения.
Определены основные иммунологические критерии для оценки клинической тяжести и прогноза развития брюшнотифозной инфекции.
Разработан и внедрен капиллярно-агарозный метод постановки реакции торможения миграции лейкоцитов (рационализаторское предложение отраслевого значения). В ходе исследования внедрено 4 рационализаторских предложения.
При нашем участии составлены методические рекомендации союзного значения «Описторхоз в сочетании с инфекционными и паразитарными заболеваниями (клиника, диагностика, лечение)».— М., 1987. Материалы наших теоретических обобщений и оригинальных исследований частично представлены и отмечены в следующих научных трудах: «Руководство по инфекционным болезням у детей» (под ред. С. Н. Носова).— М., Медицина, 1980; В. В. Ме-фодьев в соавт. «Бактерионосительство при брюшном тифе».— Свердловск, 1981; К. П. Кашкин и 3. О. Карев ^«Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия».— Л., Медицина, 1984; В. А. Постовит «Брюшной тиф и паратифы А и В».— Л., Ме-шцина, 1988. Нашими научными публикациями заинтересовалось 5олее 50-ти ученых из социалистических и капиталистических :тран. Разработанное нами научное направление позволяет раз-шть исследования по следующей тематике:
-
Иммунология смешанных инфекций в зависимости от природа возбудителей, составляющих этиологический комплекс, с [.елью определения роли первичного возбудителя в формировании іезистентности к вторичному инфекционному агенту;
-
Биологическая характеристика популяции S. typhi с целью іьіявления закономерностей формирования в ходе инфекционного
процесса «эпидемических» и «резервационных» (по В. Д. Белякову) биовариантов возбудителя;
-
Изучение патогенеза отдаленных (свыше 3-х месяцев после клинического выздоровления) рецидивов ібрюшного тифа;
-
Механизмы формирования бактерионосительства на основе брюшнотифозных гранулём и эффективность его лечения и профилактики с помощью иммуномодуляторов клеточного иммунитета.
Апробация. Материалы диссертации неоднократно обсуждались на научных конференциях Омского медицинского института (1977, 1979, 1981); Московского НИИЭМ «Современные иммунологические методы и их применение в медицине» (1975); на 1-й Всесоюзной конференции «Теоретическая и прикладная инфекционная иммунология» (1982); на 7, 8 и 9-й научных конференциях «Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях» (Челябинск, 1984, 1986, 1988); на научной конференции объединенного пленума проблемных комиссий «Медицинская микробиология» и «Теоретическая и прикладная инфекционная иммунология» (Томск, 1985); Всесоюзном симпозиуме с международным участием «Иммунодефицита и аллергия» (Москва, 1986); пленарных заседаниях научных обществ микробиологов и эпидемиологов (1982), инфекционистов (1986).
Работа апробирована на совместном заседании кафедр микробиологии, инфекционных болезней и эпидемиологии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 263 страницах машинописи, содержит 65 таблиц и 11 рисунков. Диссертация состоит из введения, 2-х глав обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения и выводов. Библиография содержит 323 отечественных и 162 иностранных источников литературы.