Введение к работе
Актуальность ігробяеан. Многие столетия чума оставалась наиболее опасным инфекционный заболеванием, уносивши иилляо-нн человеческих жизней.
Открытие антибиотиков -позволяло сзывать качественный скачок в лечении различных инфекционных: заболеваний а, а частности, чумной инфекции.
В настоящее время медицинская практика располагает достаточным количеством элективных яра чуне антибиотических препаратов. Согласно данным экспериментальных яссяєдоззаняй я клинических наблюдений, стрептомицин л другие препараты представителей аыивогликозидов (гевташщав, сязомвцвн, ашвацав) оказывают выраженное антибактериальное действие в отношения чумного микроба in vitro и обеспечивают высокая терапевтический эффект in vivo (Васильев Н.Т. с соавт. ,1991; Трескана О.С. с соавт., 1988; Щербанта АЛ. с соавт. Д99І).
Представляют интерес антибиотики теградикляноного ряда, особенно доксици'клив'л левоиацетян (Васильев Н.Т. с соавт., І98Ї; Лапчиня Д. с соавт. ,1985; Сазыкив И.О. с соавт. ,1993).
На эксяериментадьщйс моделях чунноі явДєкши показана высокая эффективность в"про|влактяке в лечения рн&тпицяна н хя-нолонов (ципрофлоксапин, пєфлоксанян в др./Васяльєв Н.Т. с соавт. ,1991; Касаткина ИЛ. с coaar. ,1993/). Установлено вырааген-ное лечебное действие при этой инфекции бетаяактамннх антибиотиков: некоторых леницнлляЕов (ампядаллян, язлоцпллян) и це$а-лоопорииов третьего поколения (Макаровская Я.Н. с соавт.,1991, 1992} Марковокая В .И. ,1993; Рнжяо ИЛ. с соавт.,1991). Однако
- 4 - ' .
в клинической практике наиболее широко используются только' стрептомицин, тетрациклин.и левомяцегин (Щербанюк с соавт., 1992). Имеются единичные наблюдения достаточной эффективности ампициллина при лечении больных чумов людей (Ермольева З.В. о соавт.,1369).
Вместе с тем, несмотря на значительные достижения в разработке рациональных схем атиотронного лечения чумы, заболевание и сегодня представляет большую опасвооть для здоровья людей. Это определяется, главным образом, тем, что чума у людей продолжает регисгрровагьоя в различных странах и континентах
(.Ьуолщуа E.F. at all. ,1992). .
По данным ВОЗ на протяжении последних пяти лет в мире еже годно регистрируется около 2000 случаев заболеваний чумой людей (оперативная.информация по еженедельным сводкам WERE,t994
Нельзя не учитывать тої факт, что на территории России,
а также в пограничных государствах ближнего и дальнего зару
бежья, зарегистрированы активные природные очаги чумы, не поз
воляющие исключить вероятность возможных эпидемических ослож
нении. Кроме того, в связи с расширением экономических, на
учных, культурных и туристических связей нашей.-" отраны о раз
личными государствами, среди которых немало неблагополучных
по чуме, существует реальная опаоноогь завоза.этого заболева
ния. ''-'... ' ' ' '; L'.f'-_ '] .'".;',- .."'; I
Необходимость исследований по проблеме 'эдыа" диктуєтоя и тем, что несвоевременная диагностика этого заболевания резко повышает риск неблагоприятного исхода, Даже при;условии иополь зования последних современных антибиотических.препаратов.
Вышеперечисленное обусловливает актуальность дальнейшего
_' - 5 -
поиока средств и методов борьбы с- этим инфекционным заболеванием. .
Как. известно, наименьшая токсичность антибиотиков группы пенициллинов и двфалослоринов определила их широкое использование в клинике №шковский Ы.Д. я др.,1993; Навашан СМ. с со-авг. ,1984,1992).
Нао заингересовало семейство цефалоспориновых ангибиоги-ков, среда которых цефалоспорины третьего поколения занимают особое место. Они отличавгся от препаратов первого и второго поколений лучшими фармакокинегическими свойствами а более широким антибактериальным спектром действия в отношении грам о гри нагельных бактерий. Показана антимикробная активность этих англ-биотиков против чумного микроба (Васильев Н.Т. с созег.,1991; Макаровская Л.Н. с соавг.,1991,1992; Рыжко И.В, с соавг.,1991). Однако в литературе многие вопросы применения цефалоспорлнов при чумной инфекции в эксперименте освещены недостаточно.
В связи с этим представляется актуальній изучение действия цефалоспорлнов различных поколений на чумной микроб в пробирочных условиях и оценка этих антибиотиков на модели эсперм-менгаяьной чумы белых мышей. .
"' Цель исследования.,.Изучить,в эксперьгенге действие цефалоспоринов грех поколений на'чумной-микроб и разработать patmo-надыше способы их использования в профилактике и лечении чум» ной инфекции.
Задачи исследования.
і. Изучить в опытах in vitro антибактериальное действие представителей цефалоспоринов грех поколений на шгаммы чумного микроба, чувствительные к антибиотикам и устойчивые к пеницил-линам.
- 6 -'.
-
Изучить влияние цефогаксима и цефгазидама, введенных -е среду культивирования макрофагов или в организм кявотных, на чумной микроб, поглощенный макрофагами.
-
Сопоставить эффективность представителей цефалоспори-иов трех поколений в профилактике и лечении экспериментальной чумной инфекцией.
-
Изучить пагоморфологические изменения в организме белых мышей, зараженных чумой и леченных цефотаксиыом.
-
Изучить эффективность цефогаксима в комбинации о други- ни антибиотиками в профилактике и лечении экспериментальной чумы.. .
-
Выяснить возможность использования метода последовательного применения цефогакоима и рифампицина в профилактике и лечении экспериментальной чумы,
-
На основании полученных данных разработать рациональные схемы и дать рекомендации по использованию цефалоспоринов в профилактике и лечении чумы.
* Научная новизна и практическая ценность работна
-
При сравнительной характеристике антибактериальной ак-' гивносги цефалоспоринов различных поколений в отношении шгаммов чумного микроба, чувствительных к антиби.огикам и. устойчивых к пенициллинам, выявлена наибольшая активность представителей цефалоспоринов третьего поколения - цефогаксима и цефгазидама. .
-
Установлено, что система, используемая для определения ШК, значительно влияет на степень чувствительности чумного микроба к цефолоспоринам. Наибольший антибактеріальний эффект обнаружен в нормальной сыворотке крови человека, тогда как в крови чувствительного хозяина для возбудителя чумы характерна болшая устойчивость к бактерицидному действию антибиотиков.
3,-Впервые показано, что цефалоспоринн обладают антибактериальной активностью в отношении вну три кле точно локализованных бактерий, вызывая задержку рамножения чумного микроба в макрофагах.
-
Дана оценка терапевтической эффективности препаратов цефалоспориновой группы и выявлены наиболее перспективные антибиотики для профилактики и лечения чумы (цефотаксим и цефга-зидим),,
-
Установлено, что при. лечении экспериментальной чумы белых мышей цефотаксимом па томорфс логически є изменения ограничены воспалительным процессом в месте введения культуры, регио-
нальными лимфоузлами без развития генерализации инфекции.
6. Обоснована целесообразность применения цєфогаксима в
сочетании о другими антибиотиками в профилактике и лечении эк
спериментальной чумы. Выявлен синергадный эффект цефотакспма
с аминогликозидамй, рифампицином, фосфомпцинои или полншксином.
7. Впервые предложен метод последовательного применения
цефогансима с рифампицином и установлена его высокая эффектив
ность в профилактике и лечении экспериментальной чумы.
Приорететность полученных результатов подтверждена авторским свидетельством, і*. 290640, выданным Государственным коми тегом СССР по делам изобретений и открытий I апреля 1969г. "Метод последовательного введения антибиотиков в предупредительном | лечении'экспериментальной чуда".
По результатам исследований составлены "Методические рекомендации по сочетанному применению бегалакгамннх антибиотиков с аминогликозидамй и -ріфампицином в лечении чумной инфекции", утвержденные дарекгором РПЧИ (прогокол заседания Ученого Совета і» іі от 19 августа 1993г.).
_ 8 - ' Основные положения, выносимые на защиту.
-
Представители цефалосдормнов третьего поколения (цефо-гаксим и цефгазидаш) высокоэффективны в дрофялакгяке. и лечении экспериментальной чумы белых мышей.
-
Сочетанное применение цефогаксима о другими антибиотиками обеспечивает высокий терапевтический эффект в профилактике и лечении чумы.
-
Метод последовательного применения цефотаксима и ріфам-пицина является перспективным в профилактике и лечении чумы. .
Публикации. По материалам диссертации опублиеовано 5 статей.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инйекций" в Государственном научном центре по антибиотикам (Москва),1991г.,. на научных конференциях Ростовского-на-Дону противочумного института.
Диссертация обсуждена на общеинститутской конференции и подучила положительную оценку. .' " - -
Работа Зурабян В.А. выполнена в рамках плановой государст
венной темы Ростовского-на-Дону противочумного института' -
И OI37.I40X.8S.O. . _. J
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134". страницах машинописного текста и оосгоиг из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов.