Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Аналитический обзор известных научных публикаций 28
1.1 Биомагнетизм и его возможные применения в медицине 28
1.2 Магнитометрические СКВИД-системы для биомагнитных исследований 31
1.3 Способы подавления внешних электромагнитных помех 33
1.4 Обработка биомагнитных сигналов 36
1.5 Неинвазивные методы биомагнитных исследований с использованием СКВИД-магнитометров, имеющие потенциал для применения в медицине
1.5.1 Магнитоэнцефалография 38
1.5.2 Магнитокардиография 40
1.5.3 Измерение магнитной восприимчивости печени 43
1.5.4 Магнитно-резонансная томография в слабых магнитных полях 44
1.6 Выводы к Главе 1, постановка задачи исследования 49
ГЛАВА 2 Разработка и создание немагнитных стеклопластиковых криостатов для магнитометрических сквид-систем 50
2.1 Материалы для стеклопластиковых немагнитных криостатов 51
2.1.1 Стеклопластики для оболочек криостатов 53
2.1.2 Изготовление стеклопластиковых оболочек для криостатов 61
2.1.3 Материалы для клеевых швов, экранно-вакуумной изоляции и тепловых экранов 69
2.2 Конструкции стеклопластиковых криостатов для биомагнитных СКВИД-систем 73 Стр.
2.2.1 Основные требования к конструкции и характеристикам криостатов для биомагнитных магнитометрических СКВИД-систем 73
2.2.2 Практические конструкции стеклопластиковых гелиевых криостатов для биомагнитных СКВИД-систем 77
2.2.3 Гелиевые криостаты для МЭГ- и МКГ-применений 79
2.3 Выводы к Главе 2 86
ГЛАВА 3 Конструкции измерительных зондов и блоков электроники магнитометрических сквид-систем для биомагнитных применений 88
3.1. Измерительные зонды для биомагнитных СКВИД-систем гелиевого уровня охлаждения 88
3.1.1 Особенности приема биомагнитного сигнала магнитометрической СКВИД-системой 88
3.1.2 Характеристики практических конструкций градиентометров для регистрации биомагнитных сигналов 92
3.1.3 Оценки разрешающей способности СКВИД-систем с градиентометрическими конструкциями приемных трансформаторов магнитного потока 95
3.2 Практические конструкции измерительных зондов для биомагнитных СКВИД-систем 100
3.2.1 Конструкции измерительных зондов для магнитокардиографических и магнитоэнцефалографических СКВИД-систем 100
3.2.2 Экспериментальная проверка функциональности и характеристик измерительных зондов магнитометрических СКВИД-систем 103
3.3 Электронные схемы магнитометров на основе СКВИДов 106
3.3.1 Схемы преобразования сигнала СКВИД-датчика с замкнутой обратной связью 106 Стр.
3.3.2 Электроника для магнитометрических СКВИД-систем гелиевого уровня охлаждения 110
3.3.3 Электроника для магнитометрических СКВИД-систем азотного уровня охлаждения 115
3.3.4 Блоки управления СКВИД-магнитометров для биомагнитных систем 119
3.3.5 Исследование собственных шумовых характеристик электроники магнитометрической СКВИД-системы 122
3.4. Балансировка «сигнальных» градиентометров в однородном магнитном поле 125
3.4.1 Балансировка градиентометров в биомагнитных системах гелиевого уровня охлаждения 125
3.4.2 «Электронные» градиентометры на базе магнитометрических СКВИД-систем 130
3.4.3 Практическая конструкция измерительного зонда градиентометра на основе трех ВТСП-СКВИД-магнитометров 132
3.4.4 Схемотехническая реализация «электронного» градиентометра 136
3.5 Выводы к Главе 3 141
ГЛАВА 4 Магнитометрические системы на основе сквидов для магнитокардиографических применений 143
4.1 Одноканальная СКВИД-система для магнитокардиографических применений 145
4.1.1 СКВИД-датчик для одноканальной МКГ-системы и его
основные характеристики 145
4.1.2 Измерительный зонд одноканальной МКГ-системы 151
4.1.3 СКВИД-электроника и блок управления одноканальной МКГ-системы 154
4.1.4 Стеклопластиковый криостат одноканальной МКГ-системы 156 Стр.
4.1.5 Регистрация и обработка магнитокардиосигналов с использованием одноканальной МКГ-системы 158
4.2 Десятиканальная СКВИД-система для МКГ- применений 160
4.2.1 Стеклопластиковый криостат десятиканальной МКГ-системы 161
4.2.2 Измерительные зонды десятиканальной МКГ-системы 162
4.2.3 Электронные блоки десятиканальной МКГ-системы 164
4.2.4 Проведение МКГ-обследований с использованием десятиканальной СКВИД-системы 166
4.3 Диагностические комплексы анализа магнитокардиосигналов серии «МАГ-СКАН» 168
4.3.1 Криостаты МКГ-комплексов серии «МАГ-СКАН» 171
4.3.2 Измерительные зонды МКГ-комплексов серии «МАГ-СКАН» 172
4.3.3 Электронные блоки управления СКВИД-датчиками и регистрацией агнитокардиосигналов в МКГ-комплексах «МАГ-СКАН» 174
4.4 Выводы к Главе 4 181
ГЛАВА 5 Программное обеспечение мкг-комплексов серии «маг-скан» и результаты клинических исследований с их использованием 183
5.1 Особенности программного обеспечения для
магнитокардиографических исследований 183
5.2 Пакет начальной обработки МКГ 187
5.2.1 Программа ввода и регистрации МКГ 187
5.2.2 База данных МКГ-исследований 189
5.2.3 Предобработка МКГ-сигналов 191
5.2.4 Контурный анализ ЭКГ 193
5.2.5 Фильтрация МКГ-записей 195
5.2.6 Усреднение магнитокардиографических QRS-комплексов 197
5.3 Исследование пространственно-временных характеристик магнитного поля сердца, анализ и оценка источников кардиомагнитного сигнала 197
5.3.1 Исследование усредненных магнитокардиографических кардиокомплексов 198
5.3.2 Исследование гомогенности процесса реполяризации желудочковой системы сердца 200
5.2.1 Локализация источника биомагнитного сигнала 205
5.2.4 Пространственно-временной анализ электрической активности миокарда: обратная задача магнитостатики для источника поля в виде плоской системы токов 215
5.2.5 Исследование групп пациентов: применение методов мультивариантной статистики 219
5.3 Результаты испытаний магнитометрических СКВИД-систем серии «МАГ-СКАН» при проведении МКГ-исследований в клинических условиях 221
5.3.1 Условия проведения клинических испытаний диагностических комплексов серии «МАГ-СКАН» 221
5.4.1 Процедура проведения МКГ-обследования испытуемых 223
5.4.2 Регистрация магнитокардиосигналов (ввод МКГ-данных) 224
5.4.3 Результаты клинических обследований различных групп добровольцев с использованием МКГ-комплексов серии «МАГ-СКАН» 227
5.5 Выводы к Главе 5 238
ГЛАВА 6 Магнитометрические сквид-истемы для применений в магнитоэнцефалографии и исследованиях малых животных 241
6.1 Магнитометрические системы на основе СКВИДов для применений в магнитоэнцефалографии. 241 Стр.
6.1.1 Конструкция десятиканальной магнитометрической системы на основе СКВИДов для магнитоэнцефалографических исследований 241
6.1.2 Сигнальные и шумовые характеристики 10-канальной магнитометрической СКВИД-системы для регистрации МЭГ-сигналов 248
6.1.3 Конструкция 22-канальной магнитометрической системы на основе СКВИДов для магнитоэнцефалографических исследований 256
6.1.4 Магнитометрическая система на основе ВТСП-СКВИДов 262
6.2 Магнитометрическая СКВИД-система для исследования МКГ малых животных 263
6.2.1 Особенности регистрации и обработки магнитных сигналов при исследовании МКГ малых животных 263
6.2.2 Магнитометрическая СКВИД-система для регистрации и исследования магнитокардиосигналов малых животных 265
6.3 Выводы к Главе 6 272
Заключение 272
Список литературы
- Неинвазивные методы биомагнитных исследований с использованием СКВИД-магнитометров, имеющие потенциал для применения в медицине
- Изготовление стеклопластиковых оболочек для криостатов
- Блоки управления СКВИД-магнитометров для биомагнитных систем
- Регистрация и обработка магнитокардиосигналов с использованием одноканальной МКГ-системы
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Анализ современного состояния медицинской техники, используемой для диагностики и лечения социально значимых заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических и др.), показывает, что одним из наиболее перспективных направлений развития новых технологий медицинской диагностики представляется исследование собственных магнитных полей, генерируемых сердцем, мозгом, другими органами человека [1, 2]. Практическое применение таких методов исследований, как магнитокардиография (МКГ), магнитоэнцефалография (МЭГ), контроль транспорта лекарств на магнитных наночастицах, может вывести на новый уровень качество диагностики сердечно-сосудистых, неврологических и онкологических заболеваний. В этой области применение магнитометрической аппаратуры на базе сверхпроводниковых квантовых интерференционных датчиков – СКВИДов - занимает приоритетное положение, поскольку конкурентноспособных альтернатив им пока нет.
В работах различных групп ученых по исследованиям магнитных полей сердца, мозга, печени и др. были продемонстрированы достоинства получаемых с помощью СКВИД-систем медицинских результатов. Однако, эти результаты были получены, как правило, в условиях специальных магнитно-экранированных камер (МЭК), имеющих высокую стоимость и требующих определенного инженерного обеспечения. Также использованные в исследованиях СКВИД-системы имели различную конструкцию регистраторов биомагнитных сигналов и методы их анализа, поэтому вопрос сопоставимости и унификации получаемых с их помощью результатов остается открытым до настоящего времени. Последние два обстоятельства – высокая стоимость аппаратуры (стоимость только МЭК составляет сотни тысяч долларов) и отсутствие общепринятых подходов к интерпретации данных биомагнитных измерений – существенно ограничивали потенциал их внедрения в медицинскую практику.
В этой связи решение задач по разработке и созданию СКВИД-систем
медицинского назначения, которые могли бы успешно функционировать в
условиях обычных клиник, и развитие методов их клинического
использования для ранней диагностики и эффективного лечения социально
значимых заболеваний, является актуальной темой научных
исследований.
Степень разработанности проблемы. Основным аргументом в пользу разработки новых медицинских приборов и медицинских
диагностических технологий на базе таких методов, как
магнитокардиография или магнитоэнцефалография, является их
чрезвычайно высокая чувствительность, позволяющая регистрировать электромагнитную активность в сердце и мозге человека на клеточном уровне. Это позволяет получить объективные оценки текущего состояния их проводящей системы и сделать прогностические оценки реакции этих органов на различного рода внешние воздействия.
Исторически наиболее продвинутым в медицинскую практику
оказался метод магнитоэнцефалографии [3-5]. Миллисекундное
разрешение по времени и высокое пространственное разрешение (2-3 мм) делают ее незаменимой при обнаружении и диагностике заболеваний, связанных с нарушениями функций мозга. Метод МЭГ и соответствующая аппаратура прошли медицинскую сертификацию в странах Северной Америки, Европы и Японии, и используются в медицинских центрах ряда стран, главным образом в исследовательских целях.
Наиболее социально значимым представляется внедрение в
клиническую практику метода магнитокардиографии [6, 7], поскольку в
развитых странах первенство по числу смертельных исходов устойчиво
удерживают сердечно-сосудистые заболевания. МКГ позволяет
регистрировать патологические изменения в миокарде на самой ранней стадии, когда эффективность лечения наиболее высока, а процесс развития патологии еще является обратимым.
В нашей стране большой вклад в развитие теории СКВИДов и
действующих биомагнитных приборов на их основе внесли работы
специалистов Института радиотехники и электроники им.
В.А.Котельникова РАН (А.Н Матлашов, Ю.Е. Журавлев, М.И. Фалей, В.П. Кошелец), Института земного магнетизма, ионосферы и распространения радиоволн Н.А. Пушкова РАН (А.Н. Козлов, С.А. Гудошников), Физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (О.В. Снигирев), Российского научного центра «Курчатовский институт» (С.П. Наурзаков, В.Л. Введенский, В.И. Ожогин), Новосибирского электротехнического университета (Б.М. Рогачевский, С.В. Моторин, Н.В. Голышев, Я.С. Гринберг) и многих коллективов других академических и отраслевых исследовательских организаций.
Цель диссертационной работы. Целью диссертационной работы
являлась разработка научно-технических и методических основ
построения магнитометрических систем на основе СКВИДов для биомедицинских применений, и практическая проверка возможностей их использования для решения конкретных клинических задач, в частности, для использования в кардиодиагностике. При этом основной упор был сделан на разработку магнитометрических СКВИД-систем, устойчиво работающих без дополнительной магнитной экранировки, поскольку именно такие системы имеют реальные перспективы широкого клинического применения.
Основные задачи исследования. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
Анализ известных научных публикаций в области магнитометрических СКВИД-систем для биомедицинских применений. Выявление особенностей основных элементов и структурной компоновки таких систем, формулирование технических требований к отдельным элементам магнитометрических СКВИД-систем, включая их помехозащищенность и ресурс хранения хладагента.
Разработка принципов построения и создания магнитометрических систем на основе СКВИДов для биомедицинских применений.
Разработка конструкций и технологий создания немагнитных стеклопластиковых криостатов, измерительных зондов и электронных схем для магнитометрических СКВИД-систем, экспериментальная проверка их функциональности и основных характеристик.
Разработка и создание действующих образцов магнитометрических СКВИД-систем гелиевого и азотного уровней охлаждения для биомедицинских применений. Экспериментальная проверка их функциональности и основных характеристик.
Анализ известных способов и алгоритмов подавления внешних магнитных помех в месте выполнения измерений, определение возможных путей решения этой задачи. Разработка способов балансировки «сигнальных» градиентометров СКВИД-системы в однородном магнитном поле.
Разработка программного обеспечения магнитометрических СКВИД-систем для биомедицинских исследований.
Выявление основных особенностей при выполнении исследований магнитного поля сердца и мозга человека, и создании магнитометрических СКВИД-систем для регистрации их электромагнитной активности.
- Проведение экспериментальных клинических исследований по регистрации, обработке и анализу магнитокардиографической информации для групп добровольцев с различными заболеваниями сердечнососудистой системы и условно здоровых добровольцев. Формулирование основных подходов к медицинской интерпретации данных МКГ-исследований.
Объектом диссертационной работы являлись магнитометрические системы на основе сверхпроводниковых квантовых интерференционных датчиков - СКВИДов.
Предмет исследований заключался в разработке и создании действующих образцов магнитометрических СКВИД-систем для применений в медицине, разработке методов регистрации, обработки и анализа магнитных сигналов, генерируемых биообъектами и их отдельными органами (сердцем, мозгом т.д.)
Научная новизна результатов работы заключается в разработке новой концепции модульного построения магнитометрических СКВИД-
систем для исследования магнитных сигналов биообъектов, создании на ее основе целого ряда действующих образцов новых биомедицинских комплексов, и методов регистрации и анализа пространственно-временной структуры сверхслабых магнитных полей, создаваемых биообъектами. Внедрение в практику подобных систем позволит получить новые научные знания об электрических процессах в живых организмах. В ходе выполнения работы было:
-
Впервые разработано семейство диагностических комплексов для анализа магнитокардиосигналов «МАГ-СКАН» на базе магнитометрических СКВИД-систем для неинвазивного исследования электрофизиологии миокарда, зарегистрированное в Росздравнадзоре РФ в качестве изделий медицинской техники - Регистрационное удостоверение № ФСР 2009 04298 от 16 февраля 2009 года. Практически разработаны, созданы, и экспериментально испытаны в условиях реальных клиник варианты СКВИД-систем с одним, четырьмя, семью, девятью и девятнадцатью каналами регистрации биомагнитного сигнала. Испытание систем в клинических условиях продемонстрировало их высокую помехоустойчивость и стабильную работу без специальной магнитной экранировки.
-
Разработана методика выполнения МКГ-исследований групп добровольцев с различными патологиями миокарда и сравнения результатов анализа магнитокардиосигналов с данными, полученными известными инструментальными методами кардиодиагностики. Использование магнитокардиографических комплексов и статистических методов распознавания продемонстрировало более высокий уровень чувствительности и специфичности по сравнению с известными диагностическими методами. На ряде патологий проводящей системы миокарда найденные параметры продемонстрировали уровни чувствительности и специфичности от 85 до 98 %, что существенно превышает значения, полученные традиционными методами кардиодиагностики.
-
Разработан способ изготовления стеклопластиковых труб диаметром до 500 мм, вакуумноплотных по гелию, отличающийся от известных новой технологией подготовки препрега для намотки труб, и параметрами технологических режимов их формирования. Использование разработанной технологии позволило более чем на порядок снизить газопроницаемость изготавливаемых оболочек по гелию по сравнению с известными аналогами. Сформированные таким способом оболочки использовались при создании стеклопластиковых криостатов для жидкого гелия и азота с уникальными параметрами по ресурсу хранения хладагента и уровню собственных шумов, существенно превышающими характеристики известных зарубежных и отечественных аналогов.
-
Разработана и практически реализована линейка стеклопластиковых немагнитных криостатов с предельно низкими значениями скорости испарения жидкого гелия и уровня собственных
шумов для использования в магнитометрических системах на основе
СКВИДов. Так, криостаты, разработанные для использования в МКГ-
комплексах серии «МАГ-СКАН», при расстоянии «тепло-холод» менее 15
мм и диаметрах горловины 150 мм, имели величину скорости испарения
гелия около 1,1 литра в сутки, при диаметрах горловины до 300 мм – менее
2,6 литров в сутки. Уровень собственных шумов созданных криостатов не
превышал величины 1 фТл/Гц1/2. Указанные значения параметров были
получены для серийных образцов и являются лучшими в мире среди
стеклопластиковых криостатов с аналогичными геометрическими
размерами.
-
Разработан и практически реализован ряд аксиальных градиентометров второго порядка на основе низкотемпературных СКВИДов с параметрами, оптимизированными для использования в биомагнитных СКВИД-системах. Созданные градиентометры имели уровень собственных шумов, эквивалентный величинам менее 5 фТл/Гц1/2, степень небаланса менее 0.1% и, в совокупности с использованием электронных систем подавления помех, обеспечивали в неэкранированном пространстве результирующий уровень шума выходного напряжения градиентометрических каналов, эквивалентный значениям входного магнитного поля менее 50 фТл/Гц1/2 на частотах выше 3 Гц. Это позволило осуществлять надежную регистрацию магнитных сигналов сердца человека и малых животных в условиях обычной клиники с требуемыми значениями соотношения «сигнал-шум».
-
Разработан и практически реализован способ подавления внешних магнитных помех, использующий балансировку приемных градиентометров СКВИД-системы в однородном магнитном поле посредством подачи сигналов референтного XYZ-магнитометра в цепи обратных связей «сигнальных» градиентометров. При работе без дополнительной экранировки такая «электронная» балансировка позволила снизить уровни результирующего шума выходных сигналов градиентометрических каналов на 2040 дБ в зависимости от характера окружающей помеховой обстановки.
-
Определен ряд новых физических параметров источников биомагнитных сигналов в сердце человека, имеющих высокую диагностическую ценность при анализе электрофизиологического состояния и функционирования миокарда. На ряде патологий проводящей системы миокарда найденные параметры продемонстрировали уровни чувствительности и специфичности от 85 до 98 %, что существенно превышает значения, полученные традиционными методами электрокардиодиагностики.
Методология и методы исследования. Поставленные в диссертации задачи решались как экспериментальными, так и теоретическими методами.
В экспериментальных исследованиях использовалась совокупность методов и технологий, применяемых: - при создании композитных материалов
(стеклопластиков); - в сверхпроводниковой микроэлектронике; - в проектировании и создании криогенных устройств и установок; - в экспериментальной физике, связанные с определением собственных характеристик создаваемых прототипов СКВИД-систем биомедицинского назначения и их отдельных компонентов. К экспериментальным методам также относились исследования характеристик магнитометрических СКВИД-систем в целях определения концепции и оптимизации их конфигураций, обеспечивающих решение конкретных клинических задач, и методы аттестации созданных прототипов СКВИД-систем в качестве изделий медицинской техники.
Теоретические методы исследований включали расчеты и математическое
оценки, основанные на использовании известных физических законов теории
электричества и магнетизма, а также методы математического и
статистического анализа данных магнитных измерений (в т.ч. показателей
чувствительности и специфичности магнитометрических параметров) с целью
определения диагностически значимых магнитокардиографических
параметров для разработки новых методов кардиодиагностики.
Основные положения и результаты, выносимые на защиту:
-
Концепция модульного построения магнитометрических систем на основе СКВИДов для биомедицинских применений, таких, как магнитокардиография, магнитоэнцефалография, контроль транспорта лекарств на магнитных наночастицах, магнитно-резонансная томография в слабых магнитных полях.
-
Семейство диагностических комплексов для анализа магнитокардиосигналов «МАГ-СКАН» на базе магнитометрических СКВИД-систем. Комплексы «МАГ-СКАН» предназначены для ранней диагностики сердечно-сосудистых заболеваний на основе результатов неинвазивного электрофизиологического исследования сердца и зарегистрированы в Росздравнадзоре РФ в качестве изделий медицинской техники.
-
Конструкции стеклопластиковых немагнитных криостатов для жидкого гелия и азота с предельно низкими значениями скорости испарения хладагента и уровня собственных шумов, для использования в биомагнитных СКВИД-системах.
-
Конструкции измерительных зондов и электронных блоков магнитометрических СКВИД-систем для биомедицинских применений, позволяющие обеспечить необходимые технические характеристики при заданных ограничениях работы без дополнительной магнитной экранировки в условиях обычной клиники за счет оптимального выбора схемотехнических решений основных узлов и распределения выполняемых функций между аппаратными и программными модулями.
-
Способ формирования стеклопластиковых оболочек, вакуумноплотных по гелию, для создания немагнитных криостатов, используемых в магнитометрических СКВИД-системах «гелиевого» и «азотного» уровня охлаждения.
-
Результаты магнитокардиографических исследований групп добровольцев с различными патологиями сердца с использованием созданных диагностических комплексов для анализа магнитокардиосигналов серии «МАГ-СКАН», позволившие выявить ряд диагностически значимых МКГ-параметров со значениями чувствительности и специфичности от 85 % до 98 %, что существенно превышает аналогичные значения, полученные традиционными методами кардиодиагностики.
-
Действующие прототипы магнитометрических СКВИД-систем на базе платформы «МАГ-СКАН» для исследований функционального состояния мозга человека и исследований магнитокардиосигналов малых животных.
Личный вклад автора. Автором были определены тема диссертации,
цели и задачи исследований, способы решения поставленных задач.
Основная содержательная часть диссертации базируется на исследованиях
и работах, выполненных автором лично, и состоит: в постановке задач;
разработке базовой концепции построения магнитометрических систем на
основе СКВИДов для биомедицинских применений; в выполнении
теоретических расчетов и оценок характеристик основных элементов
СКВИД-систем; проведении экспериментальных исследований основных
характеристик магнитометрических СКВИД-систем и их отдельных
компонентов; проведении клинических МКГ-исследований групп
добровольцев с использованием разработанных СКВИД-систем; в
обсуждении и интерпретации полученных экспериментальных
результатов. В работах, выполненных в соавторстве, личный вклад автора состоял в участии в постановке задач, в разработке основных методов и средств проведения исследований, в проведении экспериментальных исследований, в обсуждении и интерпретации полученных результатов.
Теоретическая и практическая значимость диссертации. Комплекс
проведенных исследований позволил: - разработать методы теоретических
расчетов и оценок параметров и характеристик магнитометрических
систем на основе СКВИДов; - создать линейку реально действующих
медицинских приборов, внедренных в клиническую практику; -
разработать методики проведения магнитокардиографических
исследований и создать базы МКГ-данных, которые могут быть использованы в качестве основы для дальнейших разработок новых медицинских технологий ранней диагностики электрофизиологического состояния миокарда.
В ходе выполнения работы были разработаны, изготовлены и
поставлены пользователям более десяти биомагнитных СКВИД-систем:
Российский федеральный ядерный центр, г. Саров (две одноканальные
системы), Forschungszentrum Jlich GmbH, г. Юлих, Германия
(одноканальная система), Cryogenic Electronic Systems Corp., США
(десятиканальная система), Franz-Volhard-Klinik, г. Берлин, Германия
(десятиканальная система), Aston University, г. Бирмингем,
Великобритания (двадцатидвухканальная система), SUPRACON AG, г.
Йена, Германия (двадцатидвухканальная и пятиканальная системы), Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. Н.А. Бакулева РАМН, г. Москва (десятиканальная система), Центральная клиническая больница РАН, г. Москва (десятиканальная система), Учебно-научный медицинский центр Российского технического университета им. Н.Э.Баумана, г. Москва (двенадцатиканальная система). Кроме того, был выполнен ряд заказов на разработку и создание СКВИД-систем для других применений, и отдельных комплектующих к ним.
В 2001-2008 годах во Franz-Volhard-Klinik, г. Берлин, в ЦКБ РАН, 1-й
Градской больнице департамента здравоохранения г. Москвы и ГНИИИ
военной медицины МО были выполнены предварительные клинические
испытания разработанных диагностических МКГ-комплексов серии
«МАГ-СКАН», собрана база данных обследований более 600
добровольцев. Обследования проводились для следующих групп
добровольцев: практически здоровые добровольцы с целью определения
понятия «нормы» для МКГ, группы добровольцев с артериальной
гипертонией, ишемической болезнью сердца, постинфарктным
кардиосклерозом, с различными типами аритмий, с неизмененной и
малоизмененной ЭКГ, и др.. Исследования проводились проспективно с
целью определения МКГ-параметров, специфичных и диагностически
значимых для конкретных типов заболеваний, и оценки
воспроизводимости получаемых результатов.
По разработанным комплексам и системам имеется необходимая техническая и конструкторская документация для организации их мелкосерийного производства.
Достоверность научных выводов и положений диссертации подтверждается теоретическим обоснованием и экспериментальным подтверждением выдвинутых положений, физической обоснованностью использованных методов расчетов и измерений, сравнением и непротиворечивостью полученных результатов с результатами научных работ других авторов. Экспериментальные результаты получены с использованием верифицированных технических средств. Доказательства работоспособности созданных СКВИД-систем и методов их клинического использования были получены в ходе сравнительных исследований с привлечением независимых медицинских учреждений в нашей стране и за рубежом.
Апробация результатов работы. Основные положения и результаты
диссертации докладывались многочисленных национальных и
международных конференциях, таких как: международная конференция по
прикладной сверхпроводимости (Applied Superconductivity Conference,
ASC) в 1990, 1992, 1994, 1996, 1998, 2000, 2008 и 2010 годах; европейская
конференция по прикладной сверхпроводимости (European Conference on
Applied Superconductivity, EuCAS) в 1993, 1995, 1997, 1999, 2001, 2003 и
2011 годах; международная конференция по биомагнетизму (BIOMAG) в
1996, 2002 и 2012 годах; международная конференция по
сверхпроводниковой электронике (International Superconducting Electronics
Conference, ISEC) в 1995, 1997 и 2011 годах; Трехстороннй Российско-
Украинско-Германский Семинар по высокотемпературной
сверхпроводимости в 1993, 1994 годах; 18th European Respiratory Society
Annual Congress (Germany, 2008), 87th Deutsche Physiologische Gesellschaft
Annual Meeting (Germany, 2008), International Congress on Electrocardiology
(Russia, 2008, Poland, 2009), Конференции «Функциональная диагностика»,
Москва, в 2011 и 2012 годах; Троицкая конференция «Медицинская
физика и инновации в медицине», Москва, Троицк, в 2012 и 2014 годах, и
многих других. Основные материалы диссертационной работы
докладывались и обсуждались на заседаниях Ученых советов ИЗМИРАН и
ИРЭ им. В.А.Котельникова РАН.
В 2008 году семейство диагностических комплексов для анализа магнитокардиосигналов «МАГ-СКАН» демонстрировалось на ярмарке-выставке «АТОММЕД-2008», и было отмечено Дипломом Победителя.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 научных статьи и доклада, из них 25 статей в рекомендуемых ВАК изданиях, получено 3 патента РФ на изобретение. Основное содержание диссертации отражено в 32 публикациях и патентах, список которых приведен в конце автореферата.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения,
6 глав, заключения, и списка цитированной литературы из 188
наименований. Объем диссертации составляет 295 страниц
машинописного текста, 96 рисунков, 13 таблиц.
Неинвазивные методы биомагнитных исследований с использованием СКВИД-магнитометров, имеющие потенциал для применения в медицине
Биомагнетизм представляет собой область науки, включающую измерения и анализ собственных магнитных полей живых организмов [1,2,18]. Эти поля могут иметь физиологическое происхождение или быть обусловленными наличием магнитных включений или маркеров. Они имеют очень малые амплитуды и поэтому требуют использования сверхвысокочувствительной магнитометрической аппаратуры.
Реальное развитие биомагнитные методы исследования получили после появления сверхпроводниковых квантовых интерференционных датчиков – СКВИДов [19, 20]. Перспективы их практического использования зависят прежде всего от техники подавления доминирующих электромагнитных помех окружающего пространства, и возможностей обработки и интерпретации измеряемых сигналов в реальном времени. К настоящему времени из многих биомагнитных методов только функциональные исследования мозга человека (магнитоэнцефалография) и измерения магнитной восприимчивости печени доведены до клинического использования [3,4], в то время как функциональная диагностика сердца человека – магнитокардиография – находится лишь на начальном этапе признания в медицине. Также очень перспективными и многообещающим представляется результаты последних исследований по использованию магнитометрических систем на основе СКВИДов в магнитно-резонансной томографии, проводимой в слабых магнитных полях, и системах контроля транспорта лекарств на магнитных наночастицах.
Электрические и магнитные поля, создаваемые живой материей, обычно имеют физиологическое происхождение. Согласно уравнениям Максвелла, переменные электрические и магнитные поля связаны между собой, т.е. если существуют переменные биоэлектрические поля, то существуют и биомагнитные поля, и наоборот. Электрические и магнитные поля физиологических источников взаимно перпендикулярны в пространстве, и в некоторых случаях могут измеряться независимо для получения дополнительной информации. Биоэлектромагнетизм включает в ряд своих задач измерение и анализ таких полей. Исторически измерения и анализ биоэлекрических полей, т.е. разностей электрических потенциалов на теле человека, впервые были использованы в качестве инструментов медицинской диагностики более ста лет назад. Такие инструменты широко используются в клинической практике уже несколько десятилетий, особенно в области функциональной диагностики сердца и мозга человека, и известны, соответственно, как электрокардиография (ЭКГ) и электроэнцефалография (ЭЭГ) [21-24]. В свою очередь, первые измерения соответствующих биомагнитных полей были продемонстрированы только в шестидесятых-семидесятых годах прошлого столетия. Эти бесконтактные измерения исключают неточности и проблемы, связанные с использованием электродов, такие, как плохой электрический контакт, изолирующие слои (например, жир или кость черепа), влияние объемной проводимости тканей человеческого тела и др. Сегодня биомагнетизм объединяет в себе регистрацию, анализ, интерпретацию и применения очень слабых магнитных сигналов, которые генерируются живыми организмами самопроизвольно или благодаря присутствию в них магнитных включений. Магнитные поля могут быть созданы физиологическими электрическими токами, которые протекают в живых тканях, таких, как нервы или мышцы, или индуцированы с помощью внешнего воздействия. Такое воздействие может осуществляться посредством использования статических, импульсных или переменных радиочастотных электромагнитных полей для определения в различных органах концентрации накопленного железа, для определения ферромагнитных включений или введенных маркеров, или, что общеизвестно, проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) [25-27]. Практических применений результатов биомагнитных исследований может быть множество: электрофизиологические и психологические исследования, функциональная и анатомическая медицинские диагностики, включая визуализацию, неинвазивный мониторинг фармакологической терапии, предоперационная локализация, иммуноанализ и другие. Биомагнитные сигналы находятся в широком диапазоне частот, начиная от близких к нулю (квазистатические сигналы) до радиочастот (в случае ЯМР-сигналов, возникающих в тканях тела при приложении сильных полей подмагничивания). Магнитометрические системы на основе СКВИДов нашли свои основные применения при исследованиях биомагнитных сигналов в низкочастотном диапазоне – от квазистатических до нескольких килоГерц. В этом диапазоне частот спектральная плотность индукции магнитного поля, генерируемого живыми тканями, изменяется примерно от 1 фТл/Гц1/2 (нервные волокна) до 100 пТл/Гц1/2 (сердце человека). Индуцированные сигналы магнитных включений или маркеров могут быть существенно больше, и достигать диапазона наноТесла. Чувствительность по магнитному полю СВКИД-магнитометров гелиевого уровня охлаждения, BN, обычно находится в диапазоне 1-10 фТл/Гц1/2, т.е. вполне достаточна для большинства биомагнитных применений. Лучшие современные магнитометры на основе высокотемпературных СКВИДов также приблизились по уровню чувствительности к значениям порядка 5 фТл/Гц1/2, и могут быть использованы для биомагнитных исследований. Многоканальные магнитометрические СКВИД-системы, позволяющие проводить одновременную регистрацию биомагнитного сигнала в нескольких точках пространства, наилучшим образом подходят для функциональной магнитной визуализации или картирования отдельных органов, а также для их анатомической визуализации при проведении магнитно-резонансной томографии в слабых магнитных полях (МРТ СМП). Необходимо отметить, что в настоящее время около 90% всех работающих в мире СКВИДов используется главным образом в медицинских исследованиях или диагностике электрической активности человеческого мозга [19-20].
Изготовление стеклопластиковых оболочек для криостатов
На начальном этапе работы был опробован первый метод намотки стеклопластиковых оболочек в сочетании с усовершенствованным процессом подготовки препрега из стеклоленты, пропитанной связующим на основе эпоксидной смолы. Вначале производилась процедура подготовки препрега, обсуждавшаяся в разделе 2.1.1. В качестве наполнителя при этом использовалась стеклолента шириной 20-30 мм и толщиной 0.1-0.15 мм. После ее вакуумной пропитки в связующем на основе эпоксидной смолы, производилась ручная намотка ленты на вращающуюся оправку требуемого диаметра и длины с перехлестом 50%. Количество укладываемых таким образом слоев изменялось от 7 до 15, и определялось необходимой результирующей толщиной формируемой оболочки, которая обычно составляла от 1 до 3 мм. При этом оправка из дюралюминия предварительно прогревалась в термошкафе до температуры 80-90 градусов Цельсия, и обматывалась тефлоновой лентой в один слой. Тефлон использовался для того, чтобы пропитанная эпоксидной смолой лента не прилипала к оправке во время термообработки намотанной оболочки.
После окончания намотки оправка вместе с намотанной трубой помещалась в термошкаф, где проводилось ступенчатое отверждение связующего – 30 минут при температуре 80 градусов, затем 30 минут при температуре 120 градусов, и далее 60 минут при температуре 160 градусов. Далее нагреватели в шкафу отключались, и оправка с отвержденной трубой остывала естественным образом до комнатной температуры. После этого труба снималась с оправки и проходила процедуру испытаний на газопроницаемость по гелию. Образцы полученных таким способом стеклопластиковых труб, демонстрировавшие значения газопроницаемости менее 1,510-9 см3см/см2сатм., отбирались и проходили процесс механической обработки формирования рабочих заготовок требуемых геометрических размеров для изготовления оболочек криостатов. Количество стеклопластиковых труб, изготовленным методом «мокрой» намотки и отбракованных по результатам теста на газопроницаемость, не превышало 10%. Как правило, такие «некондиционные» трубы использовались в дальнейшем в качестве конструкционного материала для изготовления других элементов магнитометрических комплексов (защитные экраны, стойки крепления криостатов и т.д.).
Используя этот метод формирования стеклопластиковых труб, были изготовлены внутренние и наружные оболочки для криостатов диаметрами от 17 до 230 мм. На основе таких оболочек было сконструировано боле 20 различных криостатов для жидкого гелия и азота с высокими значениями ресурса работы между заливками хладагента. Однако, этот метод формирования стеклопластиковых труб имел и свои ограничения. Во-первых, полный технологический цикл изготовления одной оболочки, начиная с процедуры подготовки препрега и заканчивая термообработкой намотанной трубы, ее тестированием на газопроницаемость и механической обработкой, занимал достаточно длительное время. Во-вторых, он содержал большое количество операций, выполняемых вручную, и, таким образом, оказался пригоден главным образом только для изготовления единичных образцов труб. И в-третьих, данный способ было невозможно использовать в лабораторных условиях, когда потребовались оболочки для криостатов диаметром более 230 мм. Таким образом, возникла задача переноса технологии формирования стеклопластиковых труб в заводские условия, обеспеченные возможностями намотки и дальнейшей механической обработки стеклопластиковых труб большого диаметра (до 500 мм), и возможностью их выпуска в малых сериях.
Для этого более подходящим представлялся метод «сухого» формирования стеклопластиковых труб из предварительно пропитанной и подсушенной стеклоткани с технологическим натяжением арматуры [93]. Предложенный авторами [93] способ заключался в следующем. Сначала пропитывалась и подсушивалась стеклоткань до достижения указанных выше характеристик по концентрации связующего [92 стр.72]. Затем полученный препрег устанавливался на специальные отпускные устройства, осуществлявшие при намотке необходимое технологическое натяжение препрега посредством торможения [92, стр.81]. На намоточный станок устанавливалась металлическая оправка необходимого диаметра, на ней закреплялся стеклотканый препрег, который далее наматывался на оправку с необходимым технологическим натяжением. Намотка производилась с использованием обогреваемого формирующего ролика или лампы инфракрасного излучения для подогрева связующего до температуры, достаточной для его расплавления до консистенции, соответствующей наиболее качественной аутогезии и адгезии [92, стр.92]. Основным недостатком метода является то обстоятельство, что нагревание препрега до требуемой температуры выполняется в месте локального прижима формирующим (уплотняющим) роликом, или применением лампы инфракрасного излучения для подогрева препрега перед поступлением его на оправку. В итоге оказывается, что нагретый препрег наматывается на практически холодную оправку, в результате связующее моментально охлаждается, густеет, и удалить полностью воздух из межволоконного и межнитевого пространства не удается. При последующем изготовлении стеклопластиковых труб таким способом в структуре материала после отверждения трубы образуются микропоры, что приводит к снижению герметичности готового изделия.
Необходимо учитывать и то обстоятельство, что процесс пропитки стеклоткани технологически происходил в две стадии. Первая стадия - нанесение слоя жидкого связующего на поверхность стеклоткани, и вторая - пропитка стеклоткани, т.е. проникновение связующего внутрь ее структуры [92, стр.70]. Особенностью данного способа пропитки являлся тот факт, что в таком процессе пропитки не происходит полная экстракция (удаление) воздуха из межнитевой и межволоконной структуры стеклоткани. Проникновению связующего вглубь структуры препятствует воздух, находящийся внутри стеклоткани, который создает сопротивление, причем последнее увеличивается по мере проникновения связующего в структуру стеклоткани [92, стр.74]. Опытным путем было установлено, что удаляемый из внутреннего объема стеклоткани воздух составляет всего 10-12% по сравнению с требуемым из соображений достижения полной пропитки стеклоткани для получения необходимой герметичности формируемых стеклопластиковых труб [92, стр.72].
Поэтому в ходе выполнения работы был предложен новый способ формирования стеклопластиковых труб, направленный на повышение их герметичности за счет полного удаления воздуха из структуры стеклоткани препрега и заполнения этого пространства связующим в процессе формирования изделия. Основным его отличием от известного являлось использование совокупности технологических приемов, обеспечивших в результате требуемые характеристики по герметичности и прочности формируемых стеклопластиковых труб.
Блоки управления СКВИД-магнитометров для биомагнитных систем
Таким образом, градиентометр первого порядка дает нулевой суммарный ток в трансформаторе потока при равномерном распределении магнитного поля в направлении оси градиентометра, и в то же время он воспринимает любое поле, значения которого у составляющих катушек градиентометра различаются, или, говоря приближенно, поле, имеющее ненулевой градиент по этой оси. Если источник полезного сигнала находится достаточно близко от приемной катушки — на расстоянии, малом по сравнению с базой градиентометра, его магнитное поле в области удаленной компенсирующей катушки будет пренебрежимо мало по сравнению с полем в области приемной катушки, так что градиентометр будет фактически измерять не градиент, а полное значение исследуемого поля. В тех случаях, когда поле помехи в области измерения сильно неоднородно, т.е. имеет значительные градиенты, можно скомпенсировать не только однородную составляющую помехи, но и ее градиент. Для этого конструкция градиентометра формируется таким образом, при котором приемная катушка имеет структуру, соответствующую двум одинаковым, соединенным последовательно градиентометрам первого порядка с противоположными направлениями намотки витков. Расстояние между центрами градиентометров первого порядка является базой полученного таким образом градиентометра второго порядка. Применяя данный подход, можно конструировать градиентометры и более высоких порядков. Наиболее распространенные схемы осесимметричных градиентометров, применяемые в биомагнитных измерениях, приведены на рисунке 3.2. Выбор типа приемных катушек трансформаторов магнитного потока во многом определяется тем, какой биомагнитный сигнал предполагается зарегистрировать. Наиболее распространенной моделью в электрофизиологии живых организмов является модель токового диполя, который представляет собой упрощение сложной структуры ионных токов на клеточном уровне. С другой стороны, поскольку магнитометрические системы характеризуются величиной минимального детектируемого магнитного диполя, модель магнитного диполя также применяется анализа для биомагнитных источников. Белее того, комбинированное использование обоих моделей на практике позволяет достичь более качественного результата такого анализа. Рисунок 3.2 – Схемы приемных катушек, применяемых в трансформаторах магнитного потока СКВИД-магнитометров для биомагнитных измерений; а магнитометр; б - аксиальный градиентометр первого порядка; в - планарный градиентометр первого порядка; г - симметричный аксиальный градиентометр второго порядка; д — асимметричный градиентометр второго порядка; е радиальный градиентометр первого порядка [106]
Простейший вариант приемной катушки (а) – обычная петля радиуса а обеспечивает высокую чувствительность к Вz - компоненте магнитного поля, порождаемого как локальными, так и удаленными источниками, и применяется, как правило, при работе в условиях магнитной экранировки от полей окружающей среды, имеющих величину на 4 - 5 порядков больше, чем искомые сигналы. Классический аксиальный градиентометр первого порядка (б), позволяет отсечь вклад шумов электромагнитного окружения, создаваемого источниками, расположенными на расстояниях много больших, чем Ь, поле которых однородно и вычитается градиентометром, чувствительным к локальным источникам, порождающим поля со значимым градиентом dВJdz. Такие градиентометры широко применяются в биомагнитных СКВИД-системах, в частности, для исследования магнитных полей мозга, проводимых в магнитоэкранированных комнатах.
При работе в условиях неэкранированного помещения наиболее часто применятся градиентометры второго порядка (г). Именно такая конструкция приемной катушки позволяет исключить сигнал однородной помехи и ее градиента первого порядка, и, таким образом, обеспечить необходимый уровень отношения «сигнал-шум» для исследуемых биомагнитных источников, в частности, электрических источников в сердце человека. Поскольку отклик единичного приемного витка на сигнал магнитного диполя спадает, как 1/г3, то источник, который находится гораздо ближе к одной из катушек градиентометра, чем к другим, будет связан с ней гораздо лучше, чем с более удаленными. Источники, достаточно удаленные от приемных катушек градиентометра, будут связаны с ними примерно одинаково. Таким образом, для объектов, которые находятся на расстояниях меньше, чем 0.36, градиентометр практически выступает в качестве чистого магнитометра. При этом он более чем на 99% подавляет влияние объектов, находящихся на удалении более 3006 (рисунок 3.3).
Регистрация и обработка магнитокардиосигналов с использованием одноканальной МКГ-системы
Генератор модуляции формирует прямоугольный сигнал с частотой порядка 100 кГц и амплитудой 0 - 5 В, который подается в катушку модуляции СКВИДа, и одновременно, как опорный сигнал, на один из входов синхронного детектора. В выбранной схеме частотной модуляции частота 100 кГц примерно соответствовала середине амплитудно-частотной характеристики согласующего трансформатора, включенного между СКВИДом и предусилителем.
С выхода синхронного детектора сигнал интегрировался, и через так называемый «резистор обратной связи» подавался далее в катушку модуляции с противоположным по отношению к входному сигналу знаком, обеспечивая тем самым режим отрицательной обратной связи. Падение напряжения на резисторе обратной связи и являлось выходным сигналом магнитометрического канала, а величина сопротивления этого резистора определяла т.н. коэффициент обратной связи - коэффициент преобразования выходного напряжения канала в магнитный поток в СКВИДе KV-, измеряемый в единицах В/Ф0 (Вольт на квант магнитного потока). Интегратор был спроектирован с использованием микросхем, имевших достаточно низкий уровень собственных шумов и низкие значения дрейфа выходного напряжения (OP27GSZ), чтобы минимизировать их вклад в выходной сигнал СКВИД-магнитометра.
В качестве дополнительных элементов электроника магнитометрической системы содержала фильтры высокой и низкой частоты, и усилители. В более ранних версиях систем присутствовали и синхронные фильтры частоты 50 Гц и ее гармоник. Все эти элементы рассчитывались из условия оптимального согласования уровней выходных сигналов магнитометрических каналов с динамическим диапазоном используемых систем сбора данных [109]. По мере развития элементной базы аналогово-цифровых преобразователей в сторону повышения их разрядности, а также программных методов цифровой фильтрации сигналов, необходимость использования части дополнительных аналоговых усилителей и синхронных фильтров отпала.
Так, например, современные магнитокардиографические системы серии «МАГ-СКАН» содержат в составе электроники только фильтры высокой частоты первого порядка с частотой среза 0,05 Гц, фильтры низкой частоты второго порядка с частотами среза 130 Гц и 1000 Гц, и дополнительный усилитель выходного сигнала с коэффициентом усиления, равным 10. Этого оказалось достаточно для оптимальной работы используемой системы сбора данных на основе 24-битных АЦП [103]. Подробнее описания конкретных схемотехнических решений этих элементов будут представлены в Главе 4.
Разработка электронных схем магнитометров на основе ВТСП-СКВИДов прошла несколько этапов своего развития и обуславливалась практическими задачами в ходе совместных работ с Исследовательским центром Юлих (Германия)по созданию магнитометрических систем различного назначения. В этом центре уже около 20 лет разрабатывается технология изготовления ВТСП-СКВИДов и планарных градиентометров из ВТСП материалов. На сегодняшний день Центр обладает лучшими в мире СКВИД-датчиками, включая доступные для практического использования коммерческие образцы.
В рамках научного сотрудничества с Центром Юлих было создано и испытано несколько вариантов электронных схем магнитометров для исследования собственных характеристик ВТСП-СКВИДов [114-116], магнитометров для систем неразрушающего контроля [117, 118] и магнитометрических систем для биомагнитных применений [119, 120].
В результате блок-схема электроники магнитометрического канала для использования с высокотемпературными СКВИДами (рисунок 3.10) прошла ряд последовательных усовершенствований и отвечала требованиям использования в конкретных практических приложениях [121-123]. Как уже было отмечено выше, в электронике для ВТСП-СКВИДов формируется сигнал переменного тока смещения, и он имеет прямоугольную форму, как и сигнал модуляции. Период сигнала тока смещения должен быть кратен периоду сигнала модуляции, например, как показано на рисунке 3.10, где частота сигнала тока смещения вдвое меньше частоты сигнала модуляции. Поведение рабочей точки на сигнальной характеристике СКВИДа на протяжении одного периода сигнала тока смещения проиллюстрировано на рисунке 3.10. На протяжении первой половины периода ток смещения имеет положительное значение, и рабочая точка находится сначала в положении 1, потом – в положении 2 (рисунок 3.11).
Во втором полупериоде ток смещения имеет отрицательное значение, и рабочая точка находится в положениях сначала – 3, потом – 4. Очевидно, что в таком случае на протяжении первого полупериода сигнала тока смещения знак коэффициента наклона касательной к сигнальной характеристике в рабочей точке положителен, а на протяжении второго полупериода – отрицателен. Таким образом, после демодуляции полезный сигнал оказывается промодулированным сигналом тока смещения. Для исключения этого эффекта в канале был предусмотрен дополнительный сигнал компенсации («КОМП1»), который совпадал по частоте и фазе с сигналом тока смещения и подавался вместе с сигналом модуляции в катушку обратной связи на СКВИДе. Результат действия этого компенсирующего сигнала можно представить, как сдвиг отрицательной сигнальной характеристики на половину периода (рисунок 3.11). В таком случае наклон сигнальной характеристики во всех положениях рабочей точки одинаков. В дополнение в разработанном канале электроники был использован еще один сигнал компенсации («КОМП2»), который подавался на сопротивление в цепи задания тока смещения СКВИДа. Этот сигнал позволял исключить попадание тока смещения в первичную обмотку трансформатора.