Введение к работе
Актуальность проблемы.
Частота патологии репродуктивной сферы состоящих в браке емеіі достигает 10-15% (Кулаков В.И., 1994). В связи с этим іроблема лечения бесплодия приобретает статус государственной, юскольку низкие темпы рождаемости ставят под угрозу естественный ірирост населения.
Одной из основных иричіш женского бесплодия являются нару-иения в системе эндокринной регуляции репродуктивной функции кенщины. Эндокринное бесплодие обуславливается нарушением цикли-іеских процессов в яичнике, в результате чего наступает ановуляция или іамедляется созревание фолликула с последующей неполноценной потеиновой фазой. Частота эндокринного бесплодия составляет 35-45% :лучаев женского бесплодия (Мануйлова И.А., 1990).
Значительное число случаев женского бесплодия эндокринной природы ставит перед учеными и практическими врачами задачи разработки методов гормональной коррекции этих состояний.
В настоящее время в литературе накоплено немало данных, ка-:ающихся отдельных этапов биосинтеза и действия половых стероидных -ормоиов в организме женщины. Однако, несмотря на большое соличество клинической и экспериментальной информации, в настоящее зремя не существует непротиворечивой системы представлений о иеханизмах управления системой биосинтеза стероидов в яичниках, <оторая могла бы объяснить способность одной и той же системы производить преимущественно те или иные стероидные гормоны (эст-эогены, андрогены, прогестины). Так, до настоящего времени трудно с единых позиций объяснить разнонаправленное действие лютеи-низирующего гормона (ЛГ) на активность ферментов стероидогенеза ^например, результаты экспериментов, когда добавление небольших концентраций ЛГ (10 нг/мл) в культуру клеток фолликулов увеличивало :корость синтеза андрогенов, а добавление больших концентраций ЛГ
(50 нг/мл) возвращало увеличенную скорость синтеза андрогенов на исходный уровень (McNatty К.P.,1980)). Некоторые исследователи пытаются объяснить различную судьбу развивающихся в яичнике фолликулов (рост или атрезия) различным соотношением активностей ферментов ароматазы (синтез эстрогенов) и 5а-редуктазы (синтез неароматизируемых андрогенов). Данное предположение основано на обнаруженной in vitro способности неароматизируемых андрогенов ингибировать скорость синтеза эстрогенов в культуре гранулезных клеток фолликулов свиньи (Chan, Tan, 1986). Однако другие исследователи полагают, что судьба развивающихся фолликулов определяется только степенью активности ароматазпой ферментной системы. Объединить имеющиеся экспериментальные данные в единую систему представлений и проверить непротиворечивость гипотез, выдвигаемых в результате анализа экспериментальных данных, изучить действие различных управляющих гормональных сигналов на процессы стероидогепеза в яичниках можно с помощью создания и исследования математических моделей, соответствующих различным гипотезам и системам представлений. Исследование поведения таких моделей и сравнение результатов моделирования с известными клиническими и экспериментальными фактами позволяют во многих случаях выявить противоречивые и неправильные системы представлений. Поскольку экспериментальная и клиническая проверка выдвигаемых гипотез часто затруднена или невозможна, то метод математического моделирования является наиболее подходящим методом исследований в подобных ситуациях.
Цель работы.
Целью работы является изучение механизмов регуляции стероидогепеза в фолликулах человека с помощью создания и исследования математических моделей отдельных звеньев системы стероидогенеза.
Для достижения общей цели исследования решались следующие задачи:
1. Создать непротиворечивую систему гипотез, согласованную с экспериментальными данными относительно: а) роли неароматизиру-
емых (5а-редуцированных) андрогенов в развитии процессов атрезии фолликулов; б) механизмов действия гормонов гипофиза на активность различных ферментов системы стероидогеиеза.
2. Разработать уравнения математических моделей, отражающие
созданные системы представлений о функционировании системы сте
роидогеиеза в яичниках.
-
Провести идентификацию параметров математических моделей и исследовать адекватность поведения созданных моделей поведению системы стероидогеиеза в яичниках человека под действием гормонов гипофиза;
-
Исследовать возможные механизмы, определяющие способность фолликулов синтезировать преимущественно эстрогены либо преимущественно андрогены в результате стимулирующего действия ФСГ на активность ферментов стероидогеиеза.
-
Исследовать на модели возможные механизмы реализации разнонаправленного действия ЛГ на активность ферментов системы стероидогеиеза.
Научная новизна.
В работе впервые с помощью метода математического моделирования исследованы: особенности влияния неароматизируемых (5а-ре-цуцированных) андрогенов на активность ароматазной ферментной системы в целостном фолликуле; особенности реализации механизмов действия гормонов гипофиза на активность ферментов системы стероидогеиеза.
Создана математическая модель функционирования системы сте-эоидогенеза в яичниках человека под действием гормонов гипофиза.
Теоретическое и практическое значение работы.
Исследования, проведенные в диссертационной работе относительно золи неароматизируемых андрогенов в процессах развития атрезии фолликулов, показали, что эта роль не может быть заметной и подтвердили выдвигаемую в научной литературе гипотезу о решающей золи активности ароматазы в определении судьбы растущих фолликулов ^продолжение роста или атрезия).
В результате исследования поведения моделей был выявлен возможный необратимый характер стимулирующего действия гормонов гипофиза на активность ферментов стероидогепеза, поскольку воспроизвести в модели экспериментально наблюдаемое длительное увеличение концентрации прогестинов в лютеиновую фазу цикла оказалось возможным только при использовании предположения, что увеличение концентрации гонадотропинов в крови приводит к увеличению активности ферментов стероидогепеза, а снижение концентрации гонадотропинов не изменяет существующую активность ферментов.
Выявленные закономерности необратимого изменения активности ферментов стероидогепеза под действием гормонов гипофиза способствуют развитию новых представлений относительно конкуренции фолликулов и формирования овуляторной квоты. По-видимому, преимущество в данном цикле получает фолликул, обладающий максимальной чувствительностью ароматазной ферментной системы к стимулирующему действию ФСГ на момент подъема этого гормона в крови.
Получены косвенные оценки констант Михаэлиса (Км) ферментов 17а-гидроксилазы, лиазы, 20-гидроксистероиддегидрогеназы и константы ингибирования 20-гидроксипрогестерона для фолликулов человека, не найденные нами в научной литературе.
Показано, что различия в чувствительности ферментных систем, участвующих в синтезе прогестерона и эстрогенов, к действию ФСГ позволяют объяснить формирование в яичниках как эстрогенсинте-зирующих, так и андрогенсинтезирующих фолликулов в результате подъема ФСГ в крови.
В результате исследования поведения модели стероидогенеза под действием среднециклической ЛГ-волны выявлена возможная биологическая роль 20а-ОНР (20а-гидроксипрогестерон), заключающаяся в поддержании на высоком уровне отношения между концентрациями прогестерона и эстрадиола в крови в лютеиновую фазу цикла, что необходимо для успешного развития беременности.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных семинарах кафедры медицинской и биологической кибернетики РГМУ совместно с ПНИЛ по разработке медицинских информационных систем РГМУ; основные результаты исследования были представлены на Республиканской научной конференции "Кибернетика в медицине", Цнепрпетровск, 1991; на Всероссийской научно-практической конференции "Информатизация здравоохранения России", Ижевск, 1995.
Структура работы.
Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, приложений и библиографического указателя. Содержание работы иллюстрировано рисунками, таблицами, фафиками. Список литературы включает отечественные и зарубежные источники.