Моделирование дискретно-непрерывных систем с высокой гетерогенностью применительно к системе гемопоэза человека Русинов Михаил Анастасович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Анализ основных подходов к моделированию системы кроветворения человека 14

1.1 История развития методологии моделирования системы гемопоэза 14

1.2 Способы математического описания популяции 20

1.3 Классификация моделей, в зависимости от назначения 21

1.4 Модели на основе дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом 22

1.4.1 Дифференциальные уравнения с распределенными задержками 24

1.5 Модели на основе обыкновенных дифференциальных уравнений 25

1.6 Уравнение Фон Ферстера 26

1.6.1 Сведение уравнения Фон Ферстера к дифференциальному уравнению с запаздывающим аргументом 28

1.7 Стохастические модели гемопоэза 33

1.7.1 Процесс Морана 33

1.7.2 Ветвящиеся процессы 40

1.7.3 Скрытый марковский процесс 41

1.7.4 Агентные, монтекарловские и другие модели

1.8 Сравнительный анализ существующих моделей и реальное состояние исследуемой области 44

1.9 Выводы 47

Глава 2. Математическая модель дискретной популяции 48

2.1 Вводные замечания 48

2.2 Событийная основа модели 50

2.3 Аксиоматическая база событийно-временной модели

2.3.1 Конфигурация системы 52

2.3.2 Формирование эволюции системы 54

2.3.3 Индивидуальная эволюция 55

2.4 Принцип конкуренции рисков 57

2.4.1 Иерархия моделей распределения рисков 60

2.5 Событийная модель 62

2.5.1 Маршрутный граф 62

2.5.2 Уравнение баланса потоков 68

2.5.3 Критерии применения потоковой аппроксимации 69

2.6 Выводы 72

Глава 3. Программный комплекс 73

3.1 Основные принципы событийного моделирования 73

3.1.1 Узлы модели и потоковая аппроксимация 75

3.1.2 Подсистема обратных связей 77

3.1.3 Подсистема сбора данных и постобработки 78

3.2 Программная реализация 79

3.2.1 Архитектура модульной системы 81

3.2.2 Выбор программной платформы 82

3.2.3 Архитектура 84

3.2.4 Интерфейс пользователя 93

3.2.5 Программирование модели 96

3.3 Выводы 103

Глава 4. Некоторые особенности и примеры моделирования событийных систем 104

4.1 Парадигма событийного описания модели 104

4.1.1 Парадигма морфологических стадий 104

4.1.2 Парадигма клеточного цикла 105

4.2 Система моделей на структурных элементах маршрутного графа 106

4.2.1 Характеристики уединенного узла 108

4.2.2 Модель МРБ 123

4.2.3 Характеристики каскада 125

4.3 Модель клеточного цикла 130

4.3.1 Расщепления максимума длительности цикла 131

4.3.2 Клеточный цикл 132

4.3.3 Интерпретация модели 144

4.4 Выводы 146

Заключение 147

Список сокращений 148

Словарь терминов 149

Список литературы 154

• Модели на основе дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом
• Сравнительный анализ существующих моделей и реальное состояние исследуемой области
• Критерии применения потоковой аппроксимации
• Система моделей на структурных элементах маршрутного графа

Введение к работе

Актуальность исследования. Система кроветворения и динамика пролиферирующих клеток отличается строгими управляющими обратными связями и явной «системной» природой сбоев. Данное обстоятельство обратило на себя внимание математиков в самом начале исследований системных свойств окружающего мира, тем более что понимание функционирования и патогенеза заболеваний позволяет не только сохранить человеческие жизни, но и получить серьезную экономию на разработке и тестировании лекарственных препаратов и повышении фармакоэкономических показателей. Успех в молекулярной биологии, связанный с появлением таких методов, как геномный анализ, белковая молекулярная динамика и других, переводит весь комплекс биологических и медицинских наук в область точных методов исследования и практического проектирования. В области медицинской статистики в последнее время стала актуальной тема изучения скрыто-гетерогенных популяций. Это связано с упомянутыми успехами в биологии и с разработкой таргетных препаратов. Становится необходимым изучать редкие явления и тонкие эффекты, хрупкость моделей, что в частности привело к появлению популяционной гематологии. Подобный подход распространяется и на другие дисциплины.

Эти успехи во многом связаны и с ролью математического моделирования. Методы предварительной оценки и следующего за экспериментом анализа полученных результатов позволили поднять прикладные дисциплины на качественно новый уровень, который, в свою очередь, диктует новые задачи.

Особая актуальность поставленной задачи продиктована необходимостью моделирования поведения сложных биологических объектов. Возникновение систем исследования «in silico» можно сравнить с успехами инженерных и технических наук, связанными с появлением систем автоматического проектирования. Получают все большее распространение системы проверки гипотез в области биологии, позволяющие перенести часть работы с не всегда гуманных животных моделей в область теоретических изысканий, сократить

время постановки опыта и, тем самым, сэкономить материальные и финансовые ресурсы.

Степень разработанности темы. Математические задачи, возникающие при изучении клеточной пролиферации, изучались такими математиками, основоположниками кибернетики как Х. фон Ферстер (1959) и А.А. Ляпунов (1975). Полученные ими результаты оказали влияние на более широкий класс задач. Также изучением проблемы системных свойств гемопоэза занимались M. Loeffler, M.C. Mackey, J.M. Mahaffy, I. Roeder, J. Belair, S.I. Rubinow. Работы по данному направлению велись на семинаре Г.А. Марчука, важный вклад внес Н.В. Перцев и его ученики. Тем не менее, единого подхода к описанию клеточных популяций нет.

Классической методикой моделирования клеточных популяций как динамических систем является моделирование при помощи набора дифференциальных и интегральных уравнений. Хорошо разработанные методы, как аналитического исследования, так и численного анализа, делают такой подход самым продуктивным и надежным. Применение уравнений с запаздывающим аргументом позволило получить автоколебательные решения, объясняющие ряд патологических состояний системы кроветворения.

Однако использование непрерывных моделей применительно к дискретным системам (каковой является любая клеточная система) позволяет получать удовлетворительный результат только при достаточном количестве объектов системы. Существуют случаи, когда соответствующее ограничение может вносить существенные искажения в конечный результат моделирования, что характерно для системы кроветворения.

В середине 2000 годов стало понятно, что изучение системных свойств гемопоэза и его патологии невозможно без изучения динамики стволовых клеток. Появляются более сложные модели – «альфа-омега» и модель «с тремя линиями», в которых используются специальные дифференциальные компартменты, описывающие динамику пула ранних предшественников.

Возникает ряд моделей, базирующихся на модели Морана и других видах марковских цепей.

Параллельно, начиная с работ Дж. Мюррея, активно развивается изучение пространственных диффузных и дискретных моделей клеточной ткани и роста клеточных опухолей. В этом ключе необходимо отметить работы Н. Бессонова по имитационному моделированию роста колоний в строме костного мозга.

Тем не менее, изучение системных свойств популяции стволовых клеток (численностью ~110²), продуцирующих ~110¹² зрелых клеток ежедневно, остается недостаточным не только с точки зрения биологии, но и математических свойств сложных систем.

Целью диссертационной работы является разработка подхода, позволяющего исследовать дискретные системы с большим количеством объектов, в которых единичные события могут играть существенную роль в поведении системы, на примере системы гемопоэза, обладающей характерными отличительными признаками, и последующая разработка алгоритмов исследования и инструментальных средств в виде пакета программ прикладного уровня. Для достижения этой цели в диссертации были решены следующие задачи:

1. Проанализированы существующие модели кроветворения человека, клеточной пролиферации и популяционной динамики, а также общие принципы исследования сложных систем;

2. Изучены основные принципы, формирующие поведение системы клеточной пролиферации, выделены системные свойства, неизученные существующими методами;

3. Разработана аксиоматическая база событийного принципа моделирования, построены рекуррентные уравнения состояний на основе принципа конкуренции рисков, получено уравнение баланса потоков для нагруженных узлов системы, определены критерии применения потоковой аппроксимации;

4. Построен эффективный алгоритм исследования системы методом Монте-Карло;

5. Реализован программный комплекс, позволяющий изучать широкий спектр систем, отличающихся событийной динамикой, в том числе с высоконагруженными частями за счет применения потоковой аппроксимации.

Предметом исследования являются сложные дискретные системы с сильной количественной неоднородностью групп на примере системы кроветворения человека.

Объектом исследования является проблема системного исследования критических редких режимов функционирования системы, редких событий и их влияния на поведение системы в целом.

Научная новизна результатов исследования

1. В системе кроветворения установлена особая структура связей между объектами, носящая событийный характер поведения, с множественными исходами и иерархической структурой, приводящей к количественной неоднородности.

2. На основе связей показана структурная неоднородность для таких систем, позволяющая разбить схему на два кластера с различным характером поведения.

3. Предложено применение принципа конкурирующих рисков к событийной динамике дискретных систем.

4. Для частей дискретной системы с высокой интенсивностью событий показана возможность применения оценки потоков событий.

5. Предложен новый метод эффективного моделирования методом Монте-Карло событийных систем с применением потоковой оценки для состояний, характеризуемых высокой интенсивностью событий.

Теоретическая значимость состоит в предложенном новом методе моделирования сложных систем на основе описания поведения отдельных элементов событийной динамики сложной системы при помощи принципа конкуренции рисков, а также методе расчета такой модели с применением оценки потоков событий в схеме вычислений методом Монте-Карло. Данный метод позволяет разрабатывать модели событийных систем, характеризуемых высокой гетерогенностью количества объектов в разных частях системы, и эффективно рассчитывать их поведение.

Практическая значимость. Разработанный подход может быть применен для моделирования и постановки виртуальных экспериментов для широкого класса задач, характеризуемых событийной динамикой и гетерогенностью интенсивности событий, в области биологии и, в частности, клеточных систем и системы кроветворения человека, а также в других дисциплинах, таких как логистика, теория массового обслуживания, теория сетей обработки данных и других. В результате работы создан программный комплекс, который может быть использован исследователями широкого спектра направлений, занимающимися практическим изучением сложных систем. Программный комплекс позволяет проводить проверку научных гипотез и практические расчеты в медицине, биологии, фармакокинетике и других дисциплинах, работающих с системами со сложной структурой эволюции объектов и системой управления. Также он может использоваться при обучении студентов по направлениям «Прикладная математика», «Биофизика» и «Медицинская биофизика», для исследования систем и как полигон моделирования системных взаимодействий.

Методологическая база исследования

В работе использовались общие положения теории множеств, теории графов, методы теории марковских цепей и марковских ветвящихся процессов, массового обслуживания, методы анализа выживаемости. Результаты моделирования анализировались на основе общих принципов метода Монте-Карло и математической статистики.

Эмпирической базой исследования является опыт, накопленный в области биологии и методов моделирования пролиферирующих клеток, а также общие принципы клеточной биологии и гематологии.

Программный комплекс разработан на языке программирования общего назначения Python 2.3 с использованием библиотеки научных вычислений SciPy 0.16.0, включая библиотеку численных вычислений NumPy 1.10.1, библиотеку статистической обработки данных Pandas 0.17.0 и графическую библиотеки Matplotlib 1.4.3. Часть расчетов была выполнена в системе статистического анализа SAS 9.4.

Положения, выносимые на защиту

6. Применение принципа конкуренции рисков как основы рекуррентного соотношения для индивидуальной эволюции объекта системы в событийной модели.

7. Событийный подход, отличающийся применением рекуррентного соотношения с конкуренцией рисков в применении к дискретным системам с сильной гетерогенностью потоков событий и к системе кроветворения человека в частности.

8. Уравнение непрерывной потоковой аппроксимации для нагруженного узла событийной модели.

9. Система дискретно-непрерывных моделей, основанная на сочетании событийного подхода и уравнения потоковой аппроксимации для нагруженных узлов системы.

10. Алгоритмы статистического моделирования динамики дискретно-непрерывной модели событийных систем.

11. Программный комплекс дискретно-непрерывного моделирования систем с количественной неоднородностью.

Достоверность результатов обеспечивается использованием традиционных методов математического моделирования, применением общих методов математического доказательства и подтверждается результатами

вычислительного эксперимента, соответствующими результатам других исследований и экспериментальным данным.

Апробация полученных результатов.

Основные результаты работы докладывались на:

– II и III Международных научных конференциях «Моделирование нелинейных процессов и систем» (MNPS-2015 и MNPS-2011), Россия, Москва.

– научных семинарах в лаборатории биостатистики и на заседании совета молодых ученых в ФГБУ Гематологическом Научном Центре МЗ РФ (2011-2015).

– 13 Международной конференции по численному анализу и прикладной математике (ICNAAM 2015), Греция, Родос, в 2014г.

– международной конференции по математическим методам и моделям в биологии «Biomath 2014», Болгария, София в 2014 г.

– международной Пущинской школе-конференции «Биология – наука XXI века», Россия, г. Пущино, в 2014 г.

– 16 Международной конференции по компьютерным методам и экспериментальным измерениям (CMEM 2013), Испания, Ла-Корунья, в 2013г.

– на научном семинаре в «Институте системной биологии», в 2012г.

– IV Съезде биофизиков России в Нижнем Новгороде в 2012 г.

– на конференциях «Математика. Компьютер. Образование.» (МКО-XVIIXX), Россия, г. Пущино/г. Дубна в 2011-2013 гг.

– на семинаре «Математическое моделирование и системная биология» в институте проблем управления РАН в 2011 и 2015 гг.

Основные результаты по теме диссертации изложены в 17 печатных изданиях, 3 из которых изданы в журналах, рекомендованных ВАК, 8 — в тезисах докладов. На разработанный программный комплекс получено авторское свидетельство.

Полный объём диссертации составляет 170 страниц с 32 рисунками и 3 таблицами. Список литературы содержит 123 наименования

Модели на основе дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом

В современной науке практически не осталось объектов, с которыми было бы принято работать напрямую. Исследование свойств изучаемого объекта переносится на изучение математической модели, а эксперимент становится средством валидации модели. Такая тенденция превалирует в физике и других точных науках и занимает все более важное положение в дисциплинах, исследующих трудноформализуемые области, таких как биология и социальные науки [1;2].

Задачей моделирования сложных объектов становится уже не просто потенциальная возможность такого описания, но необходимость построения систем, дающих количественные прогнозы. Для таких сложных моделей практически всегда исследование состоит из трех этапов: построения математической модели, разработки алгоритма для ЭВМ и исследования модели объекта. А.А. Самарский пишет: «Этот „третий метод” [другие – эмпирический и теоретический] познания, конструирования, проектирования сочетает в себе многие достоинства как теории, так и эксперимента. Работа не с самим объектом, а с его моделью дает возможность безболезненно, относительно быстро и без существенных затрат исследовать его свойства и поведение в любых мыслимых ситуациях (преимущества теории). В то же время вычислительные эксперименты с моделями объектов позволяют, опираясь на мощь современных вычислительных методов и технических инструментов информатики, подробно и глубоко изучать объекты в достаточной полноте, недоступной чисто теоретическим подходам (преимущества эксперимента).» [3].

Особенно актуальным метод исследования сложных систем «in silico» оказывается для биологических систем, для которых «сложность» поведения кроется в априорно-многоагентной структуре системы. Для таких систем чаще всего бывает трудно выделить основное порождающее сложность свойство объектов – агентов системы (как для физических систем), а исследование осложняется необходимостью поиска компромисса между общностью выводов и практической значимостью полученных результатов.

Для составляющих элементов такие системы характеризуются наличием группы возможных состояний и стохастической природой событий (переходов между состояниями), В целом же система характеризуется наличием управляющих обратных связей, иерархической организацией взаимосвязей, массовостью и наличием «узкого места».

Ключевым аспектом является сочетание стохастической природы и иерархичности структуры, то есть, несмотря на массовость системы (наличия множества элементов схожей природы), в ней имеется ряд ключевых элементов, случайные события с которыми кардинальным образом влияют на всю систему.

Особый интерес для таких систем представляет не исследование нормальных режимов функционирования, а рассмотрение вероятностей и последствий «редких» событий, а также управление ими.

Система кроветворения и динамика пролиферирующих клеток отличается строгими управляющими обратными связями и явной «системной» природой сбоев. Данное обстоятельство обратило на себя внимание математиков в самом начале исследований системных свойств окружающего мира, тем более, что понимание функционирования и патогенеза заболеваний позволяет не только сохранить человеческие жизни, но и получить значительную экономию на разработке и тестировании лекарственных препаратов. Успех в молекулярной биологии, связанный с появлением таких методов, как геномный анализ, белковая молекулярная динамика и других, переводит весь комплекс биологических и медицинских наук в область точных методов исследования и практического проектирования. В области медицинской статистики в последнее время стала актуальной тема изучения скрыто-гетерогенных популяций. Это связано с упомянутыми успехами в биологии и в разработке таргетных препаратов. Становится необходимым изучать редкие явления и тонкие эффекты, хрупкость моделей, что в частности привело к появлению популяционной гематологии [4]. Подобный подход распространяется и на другие дисциплины.

Эти успехи во многом связаны и с ролью математического моделирования. Методы предварительной оценки и следующего за экспериментом анализа полученных результатов позволили поднять прикладные дисциплины на качественно новый уровень, который, в свою очередь, диктует новые задачи.

Особая актуальность поставленной задачи продиктована необходимостью моделирования поведения сложных биологических объектов. Возникновение систем исследования «in silico» можно сравнить с успехами инженерных и технических наук, связанных с появлением систем автоматического проектирования. Системы проверки гипотез в области биологии, позволяющие перенести часть работы с не всегда гуманных животных моделей в область теоретических изысканий, сократить время постановки опыта и, тем самым, сэкономить материальные и финансовые ресурсы, получают все большее распространение.

Степень разработанности темы исследования. Математические задачи, возникающие при изучении клеточной пролиферации, изучались такими математиками, основоположниками кибернетики, как Х. Фон-Ферстер (1959) и А.А. Ляпунов (1975). Полученные ими результаты оказали влияние на более широкий класс задач. Также изучением проблемы системных свойств гемопоэза занимались M.Loeffler, M.C.Mackey, J.M.Mahaffy, I.Roeder, J.Belair, S.I.Rubinow. Работы по данному направлению велись на семинаре Г.А. Марчука, важный вклад внес Н.В. Перцев и его ученики. Тем не менее, единого подхода к описанию клеточных популяций не сложилось.

Классической методикой моделирования клеточных популяций как динамических систем, является моделирование при помощи набора дифференциальных и интегральных уравнений. Хорошо разработанные методы, как аналитического исследования, так и численного анализа делают такой подход самым продуктивным и надежным. Применение уравнений с запаздывающим аргументом позволило получить автоколебательные решения, объясняющие ряд патологических состояний системы кроветворения.

Однако, использование непрерывных моделей применительно к дискретным системам (каковой является любая клеточная система) позволяет получать удовлетворительный результат только при достаточном количестве объектов системы. Существуют случаи, когда соответствующее ограничение может вносить существенные искажения в конечный результат моделирования, что характерно для системы кроветворения. В середине 2000-ых годов стало понятно, что изучение системных свойств гемопоэза и его патологии невозможно без изучения динамики стволовых клеток. Появились более сложные модели – «альфа-омега» [5] и модель «с тремя линиями» [6], в которых используются специальные дифференциальные компартменты, описывающие динамику пула ранних предшественников. Кроме того, возник ряд моделей базирующихся на модели Морана и других видах марковских цепей.

Параллельно, начиная с работ Дж. Мюррея [7], активно развивается изучение пространственных диффузных и дискретных моделей клеточной ткани и роста клеточных опухолей. В этом ключе необходимо отметить работы Н. Бессонова [8;9] по имитационному моделированию роста колоний в строме костного мозга.

Сравнительный анализ существующих моделей и реальное состояние исследуемой области

Важной особенностью системы кроветворения, в отличие от других клеточных популяций, является ключевая роль отдельных клеток. Небольшая группа ранних предшественников (стволовых клеток) вырабатывает всю совокупность клеток крови организма. Исходя из этого, видится целесообразным разработка модели, базирующейся на индивидуальной судьбе отдельных клеток.

Система представляет из себя совокупность клеток, то есть отдельных объектов, существующих в специальной среде в организме. Клетки являются живыми, они способны к размножению путем деления и имеют ограниченное время жизни. Процесс деления клетки занимает определенное время, необходимое на накопление массы, удвоение генома и органелл, структурное перестроение, проверочные операции корректности действий и собственно физическое разделение. В процессе развития клетка теряет ядро, приобретает (или теряет) дополнительные свойства, мембранные маркеры. Все эти изменения влияют на поведение клетки в зависимости от внешних условий. Общей характеристикой указанных процессов является то, что они могут быть успешно записаны в парадигме событийного моделирования.

Основной особенностью событийного моделирования является то, что изменение состояния всей системы отслеживается не в течении всего времени или истечении отчетного периода, а после произошедшего события.

Система кроветворения характеризуется иерархической структурой созревания и размножения клеток крови. Все многообразие и объем продукции клеток (11012 клеток в сутки) берут свое начало от небольшого пула стволовых клеток (по различным оценкам от десятка до нескольких сотен). В процессе созревания от стволовых до строго специфических клеток происходит наработка (пролиферация) всего объема клеточной продукции [94]. Система управления процессом наработки и распределения по линиям кроветворения основана на сложнейшей системе обратных связей, реализованных через белковые сигнальные пути [95]. Система вовлекает всю совокупность клеточной массы на нижних уровнях в качестве управляемой и управляющей популяций, в верхней – управляющей (ср. систему эритрона) [96].

В итоге, вся совокупность клеточной массы системы кроветворения насчитывает более 1 1014 клеток, эволюция каждой из которых либо управляется, либо управляет эволюцией системы в целом.

Таким образом, для расчета классической событийной модели за конечное время требуются колоссальные вычислительные мощности.

Однако, как будет показано ниже, отдельные события для системы, по мере прохождения по иерархии развития и наращивания массы, перестают вносить значительный вклад. Следовательно, для определенного критического значения событийное моделирование может быть заменено некоторым приближением – оценкой эффективного вклада событий за некоторый временной интервал.

Классические биологические модели мальтузианского типа, то есть модели, использующие оценку потока событий, косвенно используют теорему Пальма-Хинчина (см. разд. 2.5.1), так как при большом количестве действующих агентов, в конечном итоге, распределение длительности как клеточного цикла, так и других процессов, не имеет значения и приобретает однородную структуру, которая может быть описана дифференциальным законом. А отток событий в правой части соответствующих уравнений соответствует модели пропорционального распределения рисков.

Важной особенностью и отличием исследуемой системы является особая структура связей между событиями с объектами и их последствием. Фактически такое понятие как судьба или история объекта, оказывается неприменимо. Кроме того, практически каждое значимое событие с объектом сопровождается его делением, и какой из двух новых объектов считать родительским, а какой – до черним, однозначно сказать невозможно, что не позволяет применять простую логику статистического исследования. Можно сказать, что этот вопрос до сих пор остается открытым, и споры о наличии симметричного и асимметричного деления не прекращаются, причем, возникает все больше доводов, что это определяется не внутренними обстоятельствами, а внешними условиями, что позволяет говорить о каскаде событий для одной из дочерних клеток и отсутствии таковых для второй.

В связи со сказанным выше, можно сделать вывод, что мы имеем дело не с историей одного объекта, а с судьбой целого дерева (относительно клеток именуемого клоном). Причем, что называть одним клоном, а что отделять от него, зависит только от выбранной в прошлом точки – метки прародителя.

Таким образом, в связи с писанными особенностями, требуется создание системы событийных моделей с собственной аксиоматической базой, методика ее расчета и исследования.

Выделим ключевые особенности системы. Здесь и далее применительно к отдельным сущностям рассматриваемых систем будем применять термин «объекты» системы для того, чтобы подчеркнуть общность рассуждений и результатов для любых подобных систем.

Основными свойствами объектов системы, определяемыми целевой моделируемой системой, являются способность к размножению (делению), развитию (изменению состояния) и смерти (в данном контексте запрограммированной – апоптозу [97]).

Все три вида изменений происходят в некоторый определенный момент времени, то есть являются событиями. События с объектами определяются их текущим состоянием и состоянием системы в целом. Любое событие в системе может быть описано в терминах событийности, то есть имеет риск его наступления. Будем считать, что риск события меняется довольно медленно, и, следовательно, можно считать, что не меняется до его наступления (на чем основана логика создания компартмент-моделей).

Так как все события описываются в терминах риска их наступления, вероятность одновременного наступления 2-х и более событий может считаться равной нулю.

Каждый объект обладает набором характеристик, которые его определяют. Под «определением» подразумевается его дальнейшая судьба в системе. Если характеристика не влияет на судьбу объекта, то ее можно не отслеживать. Следовательно, в системе может существовать множество кластеров (ансамблей, групп) объектов, не отличимых друг от друга.

Критерии применения потоковой аппроксимации

Интерфейс пользователя реализован через командную строку. Программирование модели и скрипта монтекарловской обработки осуществляется в любом текстовом редакторе. Так как модель фактически является скриптом Python, то возможно использование IDE для работы с Python.

В связи с тем, что программа эксперимента записывается в виде XML файла и ее структура строго регламентирована, создание происходит из командной строки запуском специального набора команд.

Как отмечалось, система может быть запущена как самостоятельное приложение и как библиотека для большего проекта, например для работы графической оболочки. В различных режимах предоставляются несколько разные наборы интерфейсов.

Запуск в режиме приложения осуществляется через запуск модуля управления. В стандартной командной строке операционной системы, в зависимости от настроек, необходимо ввести команду путь_к_библиотеке_hop python hop.py имя_файла или без необходимости вызова интерпретатора (если настройки командной строки автоматически запускают интерпретатор Python) путь_к_библиотеке_hop hop.py имя_файла где имя_файла – имя XML файла-программы эксперимента.

Вне зависимости от того, имеет ли файл расширение .xml, программа автоматически дополняет имя до полного. В том случае, если путь к файлу непосредственно не задан, и указано только имя, программа производит поиск во внутренней директории ./experiments. В том случае, если такого файла нет, пользователю предлагается задать абсолютный путь к файлу или создать файл с таким именем во внутренней директории.

Имя файла может не указываться; в том случае, если имя указано, и программа его нашла и успешно открыла, то файл анализируется на предмет его состояния.

Если имя файла отсутствует, в качестве опций дальнейшей работы пользователю предлагается ввести имя файла (запускаются те же процедуры, что и при коротком вызове) или запустить командную строку Python с импортированной библиотекой HOP.

После загрузки XML-файла программы эксперимента анализатор оценивает состояние и в зависимости от него предлагает дальнейшие действия: – для пустого файла предлагается запуск командной строки Python с выводом описания процедуры создания программы эксперимента, – для готовой программы предлагается запуск расчетов (в том числе частичное выполнение расчетов), – для незаконченных расчетов – продолжение расчета, – для законченного расчета – запуск командной строки Python, с выводом описания процедуры построения, графиков интересующих параметров. Процедура создания программы эксперимента: В том случае, если создается новый эксперимент, то необходимо создавать программу эксперимента используя набор команд. Как префикс используется ex. – setModel(name): задает имя модели – имя файла .py с описанием структуры модели. Имя файла может иметь или не иметь расширения .py, программа автоматически дополняет имя до полного. В том случае если путь к файлу непосредственно не задан, и указано только имя, программа производит поиск во внутренней директории ./models в том случае, если такого файла нет, пользователю предлагается задать абсолютный путь к файлу, или создать файл с таким именем во внутренней директории. На одну модель может ссылаться много программ эксперимента. Расчеты не вносят изменений в программу эксперимента. – addScriptFile(name): добавляет файл-скрипт статистической обработки, – setIter(n): задает количество итераций модели, – makeMatrix(Xvar, XX, Yvar, YY): создает декартово произведение параметров XvarYvar по векторам XX, YY. Вектора создаются процедурой np.arange(start, stop, step) из пакета numpy – makeVec(Xvar, XX): создает вектор по переменной Xvar, из вектора XX, XX задается процедурой np.arange(start, stop, step) из пакета numpy. Задание не может содержать более одной матрицы или вектора. Попытка создания нового блокируется, – delTask(): до начала расчета задание может быть удалено и создано новое (с заменой типа задачи и итерируемых параметров).

В качестве формата хранения результатов расчетов был выбран XML, открытый формат с простой структурой чтения и описания данных. Данные команды являются процедурами модифицирующими XML файл.

Интерфейс построения графиков доступный в интерактивном режиме:

После завершения расчетов или при загрузке обсчитанного файла запускается командная строка среды Python с загруженной графической библиотекой. Построение графики осуществляется вызовом функций библиотеки HOP и использованием функций библиотеки Matplotlib. Возможно использование скриптов.

Основной командой отрисовки является команда plot с указанием зависимой характеристики; она автоматически определяет мерность вариации характеристик и запускает графопостроитель 2-х или 3-х мерной графики. plot(name, aprType, plotSymb): name – имя зависимой переменной, aprType – аппроксимация значений (по умолчанию mean ) зависит от скрипта статистической обработки, plotSymb – маркеры отрисовки в синтаксисе Matplotlib 2.

Архитектурным решением построения всего приложения является принцип фреймворка – пользователю предоставляется библиотека и некоторая логика написания приложения в рамках работы системы. В данном случае речь идет о программировании собственно модели.

Описание модели подразумевает декларацию базовых элементов системы, разработку поведения во времени, проработку регламента сбора данных. При этом описание системы не ограничено специальным языком и синтаксисом, полностью доступны все возможности языка Python со штатными библиотеками, также возможна подгрузка пользовательских (с некоторыми ограничениями) и необходимо следование логике работы всего фреймворка.

Наиболее непривычной особенностью является хранение функций логики конкуренции рисков и сервера обратных связей в виде текстовых строк. Такая структура призвана упростить разработку и читаемость кода модели. При подготовке кода строки подменяются байткодом транслированным в соответствующем пространстве имен, что отменяет необходимость вызова транслятора на этапе выполнения и, таким образом, выбранное решение не сказывается на

Система моделей на структурных элементах маршрутного графа

Результаты, опубликованные P.Bogdan носят информационный характер, и никаких особых предположений о природе неоднородности не высказывается, констатируется лишь то, что, судя по данным, она имеет фрактальную структуру, то есть второй пик повторяет первый с точностью до коэффициентов.

Из данного предположения с применением событийной модели можно сделать предположение, что неоднородность распределения полученного Богданом может быть связана с особенностями организации клеточного цикла клетки.

Фаза, в которой находится клетка в том случае, если не делится, в таком состоянии находятся все парин-хемальные клетки, а так же резерв неделящихся стволовых клеток. Фактически, 0 является «замороженной» фазой 1.

Переключение из фазы 1 в фазу 0 может объясняться наличием триг-герного механизма внутри самих клеток. Такие механизмы действительно существуют, хорошо изучены на биохимическом уровне [117;120], однако с точки зрения морфологии крайне затруднительно говорить о том, в какой фазе находится клетка. В статьях часто употребляется понятие фазы 1/0 для обозначения начальной фазы клеточного цикла, имеющей условно-произвольную продолжительность. Отдельно о фазе 0, как правило, говорят в тех случаях, когда речь идет о высоко дифференцированной клетке, например, нейроне, клетке мышечной ткани или других, о которых заведомо известно, что они не способны делиться. О таких клетках известно, что в них низкий уровень содержания белков и РНК, связанных с делением. Однако непосредственное состояние клетки, в какую сторону запущен триггерный механизм, определить невозможно. Как правило, об этом судят после произошедших событий. Другими словами, в эксперименте группы Богдана непосредственно не регистрировалась факта перехода

Переход в фазу 0 происходит при недостатке факторов роста, неблагоприятных внешних условиях и других факторах. В ответ на наличие такого сигнала вырабатывается ингибитор циклин-зависимой киназы, который подавляет выработку циклинов, клеточный цикл прерывается, и клетка переходит в состояние «сна». Для повторной активации клетки, запуска цикла деления, необходима дополнительная стимуляция факторами роста.

Как правило, после начала фазы время необходимое для деления клетки фиксировано и составляет около 10-ти часов, длительность 1 фазы варьируется, и, судя по всему, представляет собой обычное существование клетки. Фактически фазы 1 и 0 различаются процессом накопления циклина или его деградацией или отсутствием. Клетка переходит в фазу только при достижении определенного количества циклина.

Реакция, запускаемая гуморальным взаимодействием, всегда является случайным событием. Белок-активатор соединяется с рецептором, встроенным в клеточную мембрану. Вероятность этого события определяется концентрацией «активаторов» и количеством активных рецепторов на клеточной стенке. Рецептор запускает каскадную реакцию с положительной обратной связью, что гарантирует уверенную передачу сигнала.

После перехода -1 клетка начинает накапливать циклин, если не происходит его ингибирования. Как уже было сказано, ингибирование происходит с некоторой постоянной (зависящей от концентрации) вероятностью для любой клетки, у которой есть соответствующие рецепторы.

В том случае, если интенсивность событий постоянна или меняется пропорционально показательной степени времени, то распределение времени до события как случайной величины описывается распределением Вейбулла.

В результате, каждая клетка может быть рассмотрена как система с триггером, которая может находится в нескольких состояниях. Для эксперимента Богдана предлагается следующая модель.

После предыдущего деления клетка находится в состоянии 1. С клеткой может произойти два возможных события: переход в фазу 0 или запуск транскрипции (фаза ). Находясь в фазе 0 клетка остается доступной для активации. же закону. Параметры Ло и Лі для переходов Go — G\ и обратно соответственно специфичны для конкретной популяции и особенностей сигнальных путей.

Ввиду постоянной скорости наработки циклина, вероятность события перехода в фазу S можно считать распределенной также по закону Вейбулла, но с к 1, который, как и масштабный коэффициент As, устанавливается для конкретной клеточной популяции. При большом к функция Вейбулла стремится к дельта-функции, отражая время, необходимое для достижения необходимой концентрации циклина при постоянной скорости наработки.

Расчет осуществляется методом Монте-Карло. Для одной прогонки предлагается рекурсивный алгоритм фазы G\, в котором принимается решение о переходе в фазу сна Go или о делении. В случае деления к возвращаемому времени прибавляется константа времени, необходимого для деления. В обратном случае розыгрыш запускается заново. и к возвращаемому времени прибавляются все раунды фаз G\ — Go. которые имеют следующий смысл: Wo - время до перехода в фазу Go, W\ -время до перехода в фазу G\, Ws - время до перехода в фазу S.

В том случае, если время Ws оказывается больше, чем Wo, алгоритм возвращает время до деления (запуска митоза), в обратном случае рекурсивно запускается та же процедура с задержкой Wo + W\. Рекурсия повторяется до тех пор, пока не реализуется выход на митоз