Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.
Важным инструментом цифровой трансформации здравоохранения являются виртуальные клинические испытания. Они используют данные вычислительных экспериментов для обоснования возможности применения новых лекарственных препаратов, медицинской техники, организационных мероприятий, направленных на повышение качества оказания медицинской помощи, а также оценки их эффективности. Это требует реалистичного цифрового воспроизведения изменчивости всей популяции потенциальных пациентов с учётом особенностей их анамнеза, условий протекания заболевания и ранее назначенной терапии. Потому для создания синтетических популяций пациентов в виртуальных клинических испытаниях применяются методы математического (имитационного) моделирования.
На сегодняшний день получен успешный опыт построения популяцион-ных моделей развития и лечения хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), в том числе сахарного диабета и хронической сердечной недостаточности. Однако для такого социально значимого заболевания, как артериальная гипертензия (АГ), вопрос до сих пор остается открытым. Это связано, в первую очередь, с недостаточно ясной этиологией АГ. Само заболевание может развиваться у пациента десятки лет, его патогенез сопряжен с множеством как эндогенных (например, ожирение), так и экзогенных (стрессы, вредные привычки) факторов. Кроме того, существующие клинические рекомендации предусматривают большое количество вариантов лечения АГ без четких различий в эффективности терапии. При этом в ходе развития АГ возникают сопутствующие заболевания, реактивно увеличивающие тяжесть ее протекания. Как следствие, невозможность выделения выраженных причинно-следственных связей ограничивает применение классических методов моделирования попу-ляционной динамики и требует развития специального математического аппарата на вероятностных основах.
Исследования (S. Polak и A. Mendyk, 2008; J.B. Echouffo-Tcheugui, 2013; P.L. Teixeira, 2017 и др.) ориентированы на разработку методов моделирования, направленных на оценку рисков развития АГ у конкретного, изначально здорового человека (а не на создание и манипулирование синтетической популяцией пациентов). Таким образом, представляются актуальными развитие методического аппарата для математического моделирования популяционной изменчивости и динамики развития АГ, а также разработка методов, направленных на обоснование тактики и стратегии лечения АГ с учетом индивидуальных особенностей пациентов.
Целью исследования является разработка новых методов математического моделирования возникновения, эволюции и лечения АГ с учетом всевозможных сценариев развития заболевания, что позволит обосновывать тактику и
стратегию медикаментозной терапии для различных групп пациентов в популяции.
Задачи исследования:
обоснование требований к методам моделирования на основе сравнительного анализа решений и оценки применимости клинических рекомендаций кардиологических сообществ в реальной практике;
разработка метода моделирования динамики развития популяции больных АГ в различных временных масштабах;
разработка метода моделирования процесса лечения пациентов с диагнозом АГ на основе пациент-ориентированного подхода с учетом многомерности пространства факторов, влияющих на исход клинической терапии;
разработка вычислительных алгоритмов и реализация методов математического моделирования в виде комплекса программ;
валидация разработанных методов на реальных клинических данных, а также экспериментальное исследование возможностей их применения, включая оценку качества и экономической эффективности лечения.
Научная новизна исследования определяется комплексным подходом к постановке и решению задачи математического моделирования, охватывающим весь жизненный цикл пациента с АГ, на основе системы взаимосвязанных имитационных моделей демографической изменчивости, развития самого заболевания и сопутствующих патологий, а также лечения с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в разработке и исследовании нового математического аппарата для популяционного моделирования развития ХНИЗ с неясной этиологией, управляемых большим количеством случайных факторов.
Практическую значимость определяет использование разработанных методов моделирования и программных средств в качестве инструмента для планирования нагрузки на лечебно-профилактические учреждения, для разработки лечебных и профилактических мероприятий, направленных на снижение рисков осложнения заболевания, для оценки экономической эффективности лечения. В ходе выполнения диссертационного исследования разработаны:
программный модуль моделирования популяционной динамики больных АГ, который может служить ядром пациент-ориентированной рекомендательной системы при назначении клинической терапии и выработке профилактических стратегий, а также виртуальных клинических испытаниях;
программное средство «Симулятор артериального давления» для тестирования производительности и надежности телемедицинских комплексов, реализующих технологии больших данных.
Методология и методы исследования включают в себя методы теории вероятностей и математической статистики, имитационного моделирования и многомерного статистического анализа, методы и алгоритмы машинного обу-
чения и интеллектуального анализа данных, а также инженерии программного обеспечения.
На защиту выносятся:
метод математического моделирования развития АГ в популяции, формализующий процессы возникновения и первичной регистрации заболевания, развитие самого заболевания и сопутствующих патологий, а также естественного старения популяции и убыли населения;
метод математического моделирования процесса лечения пациентов с диагнозом АГ, позволяющий вырабатывать оптимальные стратегии их лечения на основе прогнозирования исходов медицинских вмешательств при различных сценариях терапии.
Степень достоверности научных результатов обусловлена строгостью формальной постановки задачи, обоснованностью и корректностью применения математического аппарата, а также результатами экспериментальных исследований разработанных методов на фактических данных электронных медицинских карт (ЭМК) пациентов, предоставленных ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.
Использование результатов работы. Результаты работы использованы при выполнении следующих проектов: Программа повышения конкурентоспособности Университета ИТМО среди ведущих мировых научно-образовательных центров на 2013-2020 гг., № 715788 от 31.03.2015 г. «Информационная технология обеспечения жизненного цикла систем поддержки принятия решений нового поколения для задач персонифицированной медицины», 2015-2019 гг.; Министерство образования и науки Российской Федерации, Соглашение № 14.575.21.0161 от 26.09.2017 г. «Технология выработки персонифицированных рекомендаций для пациентов с хроническими заболеваниями на основе гибридного моделирования жизненных процессов» 2017-2019 гг.; Российский фонд фундаментальных исследований, Соглашение № 18-37-00441 от 27.03.2018 г. «Математические модели и интеллектуальные методы предсказательного моделирования мультифакториальных процессов для управления неопределённостью в условиях принятия клинических решений» 2018-2019 г; ФЦПИР, Соглашение № 14.578.21.0077 от 24.11.2014, шифр 2014-14-579-0133; ФЦПИР, Соглашение № 14.575.21.0165 от 26.09.2017 (уникальный идентификатор RFMEFI57517X0165).
Апробация результатов. Основные результаты работы обсуждались на международных и всероссийских конференциях, семинарах и симпозиумах, включая: «Всероссийский VII Конгресс молодых ученых» (Санкт-Петербург, 2018); «Национальный медицинский инновационный форум «Медицина XXI века - интеграция знаний на перекрестке наук» (Санкт-Петербург, 2018); «XLVII научную и учебно-методическую Конференцию Университета ИТМО» (Санкт-Петербург, 2018); «International Conference on Health and Social Care Information Systems and Technologies» (Барселона, 2017); «XXII Санкт-Петербургскую Ассамблею молодых ученых и специалистов» (Санкт-Петербург, 2017); «27th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular
Protection» (Милан, 2017); «The International Conference on Computational Science (ICCS 2017) «The Art of Computational Science. Bridging Gaps–Forming Alloys» (Цюрих, 2017); «European society of cardiology congress» (Барселона, 2017); «Digital Transformations & Global Society» (Санкт-Петербург, 2016).
Публикации. По материалам настоящего диссертационного исследования опубликованы 4 печатные работы, из них 3 – в изданиях, реферируемых Web of Science или Scopus, 1 – в журнале из перечня ВАК. Кроме того, 2 работы опубликованы в журналах, реферируемых Web of Science или Scopus, по медицинской тематике.
Личный вклад автора в работах, выполненных в соавторстве, заключается в: формализации постановки задачи математического моделирования популяционной динамики и обосновании требований к методам моделирования; разработке метода моделирования динамики развития популяции больных АГ; создании метода моделирования процесса лечения пациентов с диагнозом АГ на основе пациент-ориентированного подхода с учетом многомерности пространства факторов, влияющих на исход клинической терапии; разработке вычислительных алгоритмов и элементов программной реализации методов математического моделирования; проведении экспериментальных исследований построенных моделей и участии в интерпретации их результатов.