Введение к работе
Актуальность работы.
В последнее время успешно развивается химия физиологически активных полимеров, одно из направлений которой посвящено модификации природных биорегуляторов синтетическими полімерами для решения научных и прикладных задач в медицине, биологии и биотехнологии.
В терапии, в частности, актуальна проблема коррекции Фармакологических свойств препаратов на основе глюкокортикоидных гормонов, сочетающих, как правило, терапевтическую активность с нежелательными побочными эффектами.
Известно, что первым этапом в реализации гормонального сигнала глюкокортикоидов является их специфическое взаимодействие со своими рецепторами (Розен и соавт., 1Э81). Различают рецепторы глюкокортикоидов, локализованные в цитоплазме.метки (Koch et al., 1979) и на поверхности клеточной мембраны (Сергеев и соавт., 1986: Калинин, 1987). Этот факт обуславливает принциг*"альную возможность разделения регуляторних функций глюкокортикоидов на разных уровнях клеточной организации путем включения гормона в структуру гидрофильных макромолекул, поскольку транспорт стероидов, иммобилизованных на полимере, через мембрану клетки затруднен (Godeau et al., 1978; Nencl et al., 1981; Калинин. 1987).
Предпринятая ранее попытка (Панарш и соавт., 1989) решить проблему коррекции физиологической активности глюкокортикоидов модификацией их гидрофильным карбоцегешм сополимером (СП) N-винил-2-пирролидона (ВП) с малеиновым ангидридом привела к сохранению полимерными производными специфической биологической активности исходных гормонов при некотором снижении отрицательных эффектов последних. Полученный результат, возможно, связан как с-наруше-
ниєм взаимодействия модифицированных глюкокортикоидов с клетками-мишенями, так и с низкой гидролитической стабильностью полиэфиров вследствие анхимерного содействия соседней к сложноэфирной связи карбоксильной группы. Следовательно, для вияснення влияния полимерной структури на биологические свойства модифицируемого гормона необходимо решение комплекса задач, связанных с возможностью синтеза водорастворимых и стабильных в физиологических условиях полимерных аналогов глюкокортикоидов, способных взаимодействовать с клетками в составе макромолекул.
Основная цель работы заключалась:(1) в синтезе ненасыщенных аналогов глюкокортикоидннх гормонов и их гидрофильных сополимеров, несущих остатки стероида в боковой цепи макромолекулы; (2) в изучении взаимного влияния структуры полимера-носителя и модифицируемого гормона на их свойства.
Научная новизна -работы определяется тем, что впервые были синтезированы и охарактеризованы 21-кротонаты глюкокортикоидов -гидрокортизона (ГК), преднизолсна (ПР), дексаметазона (ДМ), и показана их способность вступать в сополимеризацию с гидрофильными сомономерами - и-винил-2-пирролидоном (ВП), ВП и кротоновой кислотой (КК), ВП и МД-диэтиламиноэтилкротонатом (ДЭАЭК). Оценена относительная реакционная сіюооонасть 2і-кротоната ГК (КІТО и сомономеров, микроструктура СП. Показана возможность получения водорастворимых двойных неионогенных и тройных ионоген-ных СП о заданными ММ (от 5-Ю3 до 4-10^) и содержанием стероидных груш (до 14 мол.%), имеющих случайное распределение по цепи макромолекулы. Изучена взаимосвязь струнтуры СП с их физико-химическими и биологическими свойствами. Установлено, что в водных растворах макромолекулы СП структурированы и имеют более высокую компактность, по сравнению о полимером -носителем, за счет гидрофобных взаимодействий' стероидных фрагментов; обладают высо-
кой гидролитической стабильностью в условиях, близких к физиологическим. Иммобилизация глюкокортикоидов по положвігаю 21 на гидро- фильном полимере приводит к полному сохранению специфической биологической активности модифицируемых гормонов .при резком ослаблении их отрицательного побочного действия и значительном повышении противошоковой активности.
Практическая ценность работы заключается в том, что в ней научно обоснован подход к решению проблемы создания новых лекарственных средств, более эффективных, по сравнению с используемыми в настоящее время в медицинской практике глюкокортикоидными препаратами.
Личный вклад автора состоит в непосредственном получении большинства экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, а также участии в формулировке задач исследования и интерпретации полученных резльтатов совместно с научным руководителем.
Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсувдались на Всесоюзной конференции "Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (Ленинград, 1990), 44* Всесоюзной конференции "Водорастворимые полимеры и их применение" (Иркутск, 1991), 2-й Советско-Итальянской встреча по полимерам (Санкт-Петербург, 1991), 8-й Конференции молодых ученых по органической и биоорганической химии (Рига, 1991) и 4-м Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимэры медицинского назначения" (Звенигород, 1991).
Публикации. Основное содержание работы изложено в 7 печатных
работах. '.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, общих выводов, приложения и списка литературы. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, включая 17 рисунков, 19 таблиц и списка цитируемой литературы из 193 наименований.