Возможности перфузионной КТ в оценке эффективности комбинированного лечения глиальных опухолей головного мозга Журавлева Мария Александровна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Современные представления об оценке эффективности лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации (обзор литературы)

1.1 Супратенториальные глиомы: общая характеристика, классификация и общие принципы лечения больных 15

1.2 Возможности современных методов нейровизуализации в диагностике супратенториальных глиом 17

1.3 Оценка результатов хирургического и комбинированного лечения супратенториальных глиом современными методами лучевой диагностики 21

1.4 Нейроперфузия: основные сведения, диагностические возможности метода в оценке глиальных опухолей до и после комбинированного лечения, особенности перфузионной КТ 32

1.5 Резюме 40

ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методика исследования 43

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 43

2.2 Методы лучевого обследования больных 50

2.2.1 КТ головного мозга (с оценкой перфузии) 51

2.2.2 МРТ головного мозга 54

2.2.3 Общая схема наблюдения больных методами нейровизуализации

2.3 Методика анализа изображений перфузионной КТ. 55

2.4 Статистическая обработка полученных данных 58

ГЛАВА 3. Качественные и количественные особенности лучевой картины в зависимости от гистологической структуры глиом супратенториальной локализации 63

3.1 Общая характеристика данных нейровизуализации в группе наблюдения 63

3.1 Оценка диагностических возможностей перфузионной КТ в выявлении глиальных опухолей головного мозга 66

3.1.1 Количественные значения параметров перфузионной КТ в оценке супратенториальных глиом 66

3.1.2 Визуальная оценка параметрических карт перфузионной КТ глиальных опухолей супратенториальной локализации 67

3.2 Оценка информативности используемых диагностических методик с помощью принципов доказательной медицины 83

ГЛАВА 4. Динамическая оценка результатов комбинированного лечения глиом головного мозга методом кт-перфузии после оперативного лечения и анализ прогностически значимых факторов 85

4.1 Общие результаты лечения супратенториальных глиом 85

4.2 Динамика показателей мозгового кровотока и сосудистой проницаемости в опухоли по данным перфузионной КТ 86

4.3 Оценка по данным МРТ и перфузионной КТ факторов, оказывающих влияние на выживаемость пациентов с глиальными опухолями головного мозга 90

4.4 Математический анализ степени влияния прогностических факторов на общую выживаемость пациентов с супратенториальными глиомами головного мозга 95

ГЛАВА 5. Возможности кт-перфузии в выявлении и оценке случаев псевдопрогрессирования заболевания после комбинированного лечения супратенториальных глиом 106

5.1 Общая характеристика случаев псевдопрогрессирования 106

5.2 Лучевая семиотика лучевого повреждения головного мозга после комбинированного лечения супратенториальных глиом 109

5.3 Количественная оценка параметров перфузии в группе пациентов с лучевыми повреждениями 127

5.4 Дифференциальная диагностика псевдопрогрессии и продолженного роста или рецидива опухоли методом КТ-перфузии 128

5.5. Результаты изучения информативности метода перфузионной КТ в выявлении случаев псевдопрогрессии и дифференциальной диагностике с опухолевым ростом 134

ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 143

Выводы 155

Практические рекомендации 157

Список сокращений 160

Список литературы: 162

• Возможности современных методов нейровизуализации в диагностике супратенториальных глиом
• Общая схема наблюдения больных методами нейровизуализации
• Количественные значения параметров перфузионной КТ в оценке супратенториальных глиом
• Оценка по данным МРТ и перфузионной КТ факторов, оказывающих влияние на выживаемость пациентов с глиальными опухолями головного мозга

Введение к работе

Актуальность темы исследования.По данным NationalCancerInstitute ежегодно в мире регистрируется 21810 новых случаев заболевания опухолями головного мозга и 13070 случаев смерти от данной патологии, заболеваемость составляет 6,6 на 100000 населения. В России этот показатель – 4,2 на 100000 населения (Чиссов В.И., 2011). Глиальные опухоли поражают преимущественно лиц трудоспособного возраста и составляют 40-65% от всех опухолей центральной нервной системы (Олюшин В.Е., 2005). Наибольший удельный вес среди глиальных опухолей (50-65%) занимают злокачественные глиомы, а глиобластомы являются наиболее частой причиной смерти при опухолях ЦНС (Олюшин В.Е. с соавт. 2004).

Приведенные данные свидетельствуют о наличии большого числа больных с глиальными опухолями головного мозга, поэтому крайне важна эффективная прижизненная диагностика, позволяющая максимально персонифицировать лечение, оценку его эффективности и прогноза течения болезни.

Методы нейровизуализации, такие как КТ и МРТ, позволили сделать большой прорыв в неинвазивном изучении локализации и строения глиом головного мозга, закономерностей их роста, взаимоотношения с окружающими тканями, динамики развития (Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., 1985; Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., 1997).

В последние годы, с развитием сверхвысокопольной МРТ и мультиспиральной КТ стало возможным изучать некоторые динамические физиологические процессы, которые включают в себя исследование процессов диффузии и перфузии головного мозга, а также метаболических изменений. Полученные при этом данные дают дополнительную информацию о характеристиках опухоли, степени ее злокачественности, характере роста (WintermarkV., 2005;JainaR. Etal., 2011;EllikaaS. Etal., 2007;Серков С.В., 2005;Окользин А.В., 2007]. На этом базируются попытки прогнозировать течение заболевания (JainaR., 2007;ChaskisC. 2006).

Важнейшая задача – мониторинг эффективности лечения. Общий принцип лечения пациентов с глиальными опухолями головного мозга – комплексное воздействие, включающее в себя хирургическую резекцию, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию. Каждый из этих методов оказывает повреждающее действие на вещество головного мозга, а их комбинация потенцирует не только положительный, но и отрицательный эффекты. Одной из наиболее важных проблем в современной нейроонкологии является развитие лучевых повреждений головного мозга, которые могут возникать в 6-33% случаев [Никитин К.В. 2010; ValkP.E., DillonW.P. 1991;MarksJ. etal., 1981;BurgerP., 1991;ChenY. etal., 2006]. Лучевые повреждения симулируют продолженный рост опухоли, а данные КТ и МРТ малоспецифичны в их дифференциальной диагностике, что приводит к значительным ограничениям при использовании критериев оценки эффективности лечения глиом (критерии RANO) (WenP.Y., MacdonaldD.R. etal., 2010;JainR. etal.,

2010;MullinsM.E. etal., 2005;BrandesA.A.etal, 2008). Современные методы визуализации – ПЭТ
[TerakawaY. etal., 2008, ChenC., etal., 2007], ОФЭКТ [ParvezK. 2014], МР-спектроскопия 2012; Подопригора А.Е. 2000;AndoK. 2004), МР-диффузионные (HeinP.A. 2004) и КТ/МР-
перфузионные исследования (BrandsmaD. 2009;AlexiouG.A. 2009;Hygino da Cruz JrL.C.
2011;HuangA. 2014;Долгушин М.Б. 2008) позволяют охарактеризовать особенности метаболизмаи
параметров гемодинамики в зоне облучения. Поэтому, с развитием новых методик облучения
актуальным является изучение методов нейровизуализации, позволяющих надежно

дифференцировать продолженный рост опухоли и лучевые повреждения ткани мозга.

Степень разработанности темы исследования.Несмотря на значительное количество публикаций о возможностях КТ-перфузии в диагностике глиом головного мозга и оценке результатов их комбинированного лечения, недостаточное количество работ посвящено подробной количественной оценке расширенного набора перфузионных параметров и использованию их значений в качестве маркеров прогноза заболевания и дифференциальной диагностике продолженного роста опухоли и лучевых повреждений вещества мозга. Имеются данные о наличии связи между количественными значения параметров перфузионной КТ и степенью злокачественности опухоли, гистологическимихарактеристиками и молекулярными маркерами (JainaR. 2008, 2011;EllikaaS.R. 2007). Однако, исследований, посвященных оценке количественных значений КТ-перфузии для дифференцирования глиом разной степени злокачественности и прогноза заболевания не так много и проведены они на небольших выборках (20-40 человек) (DiNalloA.M. 2009;JainaR. 2008;AhmadK. 2012;ShankarJ. 2013).Крайне мало работ, посвященных использованию перфузионной КТ в оценке ответа опухоли на проводимое комбинированное лечение.Дифференциальная диагностика продолженного роста и лучевых повреждений методом КТ-перфузии также базируется на анализе относительно небольших групп (в пределах 20-30 человек) с небольшим сроком (3-6 месяцев) наблюдения в динамике. У разных авторов значения перфузионных параметров для разделения опухолевого роста и лучевого повреждения отличаются между собой. Не найдено публикаций, детализирующих варианты течения лучевых повреждений во времени, нет единой трактовки в понимании лучевых повреждений.Отмечена вариабельность в описании лучевой картины и сроков развития псевдопрогрессии (Hygino da Cruz JrL.C. 2011K. 2014;SongY.S. 2013;GahramanovS. 2013). Не смотря на активное изучение возможностей перфузионной КТ, авторы исследований не предлагают алгоритмов использования методики для решения задач мониторинга результатов комбинированного лечения глиальных опухолей.

Таким образом, изучение возможностей перфузионной КТ может внести новые данные как
в решение проблем оценки эффективности комбинированного лечения глиальных опухолей
головного мозга, своевременной достоверной дифференциальной диагностики

продолженногороста опухоли и лучевых повреждений, так и в определение прогноза заболевания и подходов к лечению глиальных опухолей головного мозга, создаст предпосылки для более глубокого понимания динамики патологических процессов в ткани мозга.

Цель исследования.Изучить возможности перфузионной КТ в определении результатов комбинированного лечения глиальных опухолей головного мозга для объективизации оценки изменений в тканях мозга в ответ на проводимое лечение и разработки прогностических критериев его эффективности.

Задачи исследования:

1. Уточнить по данным перфузионной КТ качественные и количественные характеристики опухоли в зависимости от ее гистологической структуры.

2. Определить возможности метода КТ-перфузии для динамического наблюдения за пациентами и оценки ответа на проводимое комбинированное лечение.

3. Уточнить лучевую семиотику псевдопрогрессии.

4. Уточнить перфузионные паттерны результатов комбинированной терапии – продолженного роста, псевдопрогрессии и лучевого некроза – с целью их дифференциальной диагностики.

5. Разработать прогностические критерии эффективности комбинированного лечения глиом головного мозга по данным комплементарного использования КТ- перфузии и структурной МРТ.

6. Разработать алгоритм использования методов нейровизуализации для улучшения предлучевой топометрии и объективизации оценки изменений в ткани мозга в ответ на проводимое лечение.

Научная новизна исследования.Данная работа является первым обобщающим научным трудом, посвященным оценке результатов комбинированного лечения супратенториальных глиом головного мозга методом КТ-перфузии с использованием расширенного набора перфузионных параметров.

Изучены реакции опухоли и окружающей ткани мозга в ответ на лучевое или химиолучевое лечение методом КТ-перфузии с расширенным набором перфузионных параметров.

Доказано, что перфузионнаяКТ позволяет в более ранние сроки, по сравнению со структурной МРТ, выявлять ответ опухоли на проводимое комбинированное лечение и прогнозировать его эффективность.

Описана лучевая семиотика, сроки развития и варианты течения псевдопрогрессии по данным перфузионной КТ.

Впервые выявлен МР-негативный вариант псевдопрогрессии, характеризующийся очагами повышения проницаемости на перфузионных картах и отсутствием очагов накопления контрастного вещества при МРТ.

Проведена оценка влияния количественных параметров нейроперфузии CBV и PS на прогноз болезни и выживаемость.

Составлен алгоритм использования методов нейровизуализации с учетом прогностических критериев эффективности комбинированного лечения глиом головного мозга по данным комплементарного использования КТ-перфузии и структурной МРТ.

Установлено, что параметрические карты Patlak Blood Volume позволяют более точно дифференцировать опухоль с гиперперфузией на фоне высоких значений перфузии серого вещества мозга.

Установлено, что перфузионные карты сосудистой проницаемости (PS, PRSq) более чувствительны в выявлении повреждения ГЭБ, чем МРТ с контрастированием.

Установлено, что локальные лучевые повреждения после комбинированного лечения могут развиваться в зоне периоперационных ишемических изменений.

Произведены статистические расчеты для оценки чувствительности, специфичности и
точности диагностического теста при использовании для дифференциальной диагностики
продолженного роста опухоли и псевдопрогрессирования количественных значений

перфузионных параметров CBF, nCBF, CBV, nCBV, TTP, PBV, nPBV, PS, PRSq.

Теоретическая и практическая значимость. Установлено, что в 61% случаев перфузионная КТ позволяет оценивать ответ опухоли на проводимое лечение на 3-6 месяцев раньше, чем структурные методы нейровизуализации.

Доказано влияние на прогноз заболевания, измеряемых в опухоли количественных значений таких перфузионных параметров как объем кровотока (CBV) и сосудистая проницаемость (PS).

Установлено, что перфузионная КТ позволяет с высокой степенью достоверности проводить дифференциальную диагностику продолженного роста глиомы, лучевого некроза и псевдопрогрессии.

Выделены 2 группы перфузионных паттернов псевдопрогрессии: 1. преходящие лучевые повреждения и 2. длительно текущие лучевые повреждения, с возможной трансформацией в лучевой некроз.

Выделены два варианта лучевой картины в зависимости от степени повреждения ГЭБ при псевдопрогрессии: 1. МР-негативный – наличие в веществе мозга очагов повреждения ГЭБ при перфузионной КТ и отсутствие очагов патологического контрастирования при МРТ; 2. МР-позитивный – наличие в веществе мозга очагов повреждения ГЭБ как при ПКТ, так и при МРТ.

Подтверждена необходимость выполнения DWI в раннем послеоперационном периоде для своевременного выявления ишемических изменений с целью учета их при планировании ЛТ и оценки риска развития лучевых повреждений.

Определена точка разделения для нормализованного показателя объема кровотока (nCBV) с целью дифференциальной диагностики прогрессирования злокачественной глиомы и лучевого повреждения: nCBV=1,6 обладает чувствительностью 96,7% и специфичностью от 92,3% до 96,2% по данным двух разных статистических методик, точность диагностического теста – 94,6%.

Разработаны практические рекомендации по применению метода КТ-перфузии с целью повышения эффективности его использования в определении результатов комбинированного лечения глиальных опухолей головного мозга.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 190 источников, из них 71– отечественных, 119 – зарубежных.

На втором этапе были обследованы 113 человек с диагнозом глиальной опухоли головного мозга супратенториальной локализации, которые составили группу наблюдения и 10 относительно здоровых добровольцев без неврологической симптоматики. Обследование включало в себя выполнение перфузионной КТ, с построением перфузионных карт по расширенному набору из 11 параметров, и МРТ-исследования (T1 до и после внутривенного контрастирования гадолиний-содержащими препаратами, T2 и FLAIR последовательности, DWI). МРТ проводилась в первые 48 часов после оперативного удаления глиомы головного мозга, перфузионная КТ выполнялась одновременно с предлучевой КТ-топометрией. Далее МРТ и перфузионная КТ выполнялись в одинаковые сроки после проведенного комбинированного лечения.

На третьем этапе диссертационного исследования проводился анализ качественных и количественных данных проведенных исследований и статистическая обработка полученных результатов.

Клиническая характеристика пациентов. В основу работы положены результаты динамического наблюдения 113 пациентов с диагнозом глиальной опухоли головного мозга супратенториальной локализации методом перфузионной КТ. Все пациенты проходили комбинированное лечение в ГБУЗ СО СООД, которое включало лучевую терапию у 100% из них и химиотерапию у 63% больных: темозоломидом (31%) или ломустином (32%). Критерием включения в группу наблюдения было наличие гистологически верифицированного диагноза глиальной опухоли и выполнение МРТ с внутривенным контрастированием в первые 48 часов после операции. Диагноз церебральной опухоли был подтвержден гистологически у всех больных, при этом у 82 больных диагностирована первичная опухоль, а у 27 – продолженный рост опухоли.

При выявленных в процессе наблюдения 26 случаях локальных лучевых повреждений гистологически диагноз верифицирован у 7 больных из этой группы (6,2%), у 4 из них материал взят на открытой операции, у 3 – при патологоанатомическом вскрытии. У 19 больных диагноз лучевого повреждения установлен на основании клинических данных, результатов МРТ и перфузионной КТ при динамическом наблюдении более 6 месяцев.

Положения, выносимые на защиту:

7. Перфузионная КТ характеризуется высокой информативностью в оценке эффективности проводимой комбинированной терапии.

8. Перфузионная КТ позволяет с высокой степенью достоверности проводить дифференциальную диагностику продолженного роста глиом, псевдопрогрессии и лучевого некроза.

9. Разработанные на основе клинико-лучевого анализа критерии, учитывающие перфузионные характеристики опухоли (CBV, CBF, PBV, PS, PRSq) до и после комбинированной терапии, позволяют оценить прогноз заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности полученных в ходе исследования результатов определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (n=113), применением современных методов лучевого обследования (перфузионная рентгеновская компьютерная томография и высокопольная МРТ), а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность 1-го и 2-го нейрохирургических, 1-го радиологического отделений ГБУЗ СО СООД, а также в учебный процесс кафедры рентгенологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России, Научно-клинического и образовательного центра «Лучевая диагностика и ядерная медицина» медицинского факультета СПбГУ, ИМЧ РАН.

Основные результаты исследования были доложены и обсуждались на научно-
практических конференциях: «Поленовские чтения» в г. Санкт-Петербург, апрель 2009 г.и апрель
2012 г., «85 лет онкологической службы на Урале» декабрь 2010 г, Екатеринбург, XVIII
всероссийская конференция «Нейроиммунология. Рассеянный склероз», симпозиум

«Современные возможности нейровизуализации», Санкт-Петербург, сентябрь, 2011 г, Сибирский международный нейрохирургический форум, июнь 2012 г, Всероссийская научно-практическая конференция «Развитие радиотерапии в рамках реализации национальной программы по онкологии», май 2013 г., II Российский нейрохирургический форум нейроонкологов, Екатеринбург, 23-26 октября 2013 г, Невский Радиологический форум, апрель 2015, «Нейрорадиологические биомаркеры в диагностике и прогнозировании заболеваний головного мозга», Москва, май 2015, XX Всероссийская конференция «Нейроиммунология. Рассеянный

склероз», Санкт-Петербург, май 2015, а также на заседаниях Санкт-Петербургского и Екатеринбургскогогородского общества рентгенологов3 февраля 2015 г. и 15 июня 2014 г. соответственно.

Апробация диссертационной работы проходила на межлабораторном заседании ИМЧ РАН (протокол №1 от 26.05.2015).

Личныйвклад автора.Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем на основе многолетних целенаправленных исследований.

Автор самостоятельно сформулировал и обосновал актуальность темы исследования, участвовал в подборе больных и добровольцев без признаков неврологических нарушений, проводил первичные и динамические КТ-исследования с оценкой перфузии и МРТ-исследования, выполнял планирование и постпроцессинговую обработку данных перфузионной КТ.

Автор выполнял статистическую обработку, обобщение и анализ полученных результатов, оформлял рукопись.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, из них 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 22 таблицами и 64 рисунками.

Возможности современных методов нейровизуализации в диагностике супратенториальных глиом

Произведены статистические расчеты для оценки чувствительности, специфичности и точности диагностического теста при использовании для дифференциальной диагностики продолженного роста опухоли и псевдопрогрессирования количественных значений перфузионных параметров CBF, nCBF, CBV, nCBV, TTP, PBV, nPBV, PS, PRSq. Теоретическая и практическая значимость Установлено, что в 61% случаев перфузионная КТ позволяет оценивать ответ опухоли на проводимое лечение на 3-6 месяцев раньше, чем структурные методы нейровизуализации. Доказано влияние на прогноз заболевания измеряемых в опухоли количественных значений таких перфузионных параметров как объем кровотока (CBV) и сосудистая проницаемость (PS). Установлено, что перфузионная КТ позволяет с высокой степенью достоверности проводить дифференциальную диагностику продолженного роста глиомы, лучевого некроза и псевдопрогрессии. Выделены 2 группы перфузионных паттернов псевдопрогрессии: 1. преходящие лучевые повреждения и 2. длительно текущие лучевые повреждения, с возможной трансформацией в лучевой некроз.

Выделены два варианта лучевой картины в зависимости от степени повреждения ГЭБ при псевдопрогрессии: 1. МР-негативный – наличие в веществе мозга очагов повреждения ГЭБ при перфузионной КТ и отсутствие очагов патологического контрастирования при МРТ; 2. МР-позитивный – наличие в веществе мозга очагов повреждения ГЭБ как при ПКТ, так и при МРТ. Подтверждена необходимость выполнения DWI в раннем послеоперационном периоде для своевременного выявления ишемических изменений с целью учета их при планировании ЛТ и оценки риска развития лучевых повреждений.

Определена точка разделения для нормализованного показателя объема кровотока (nCBV) с целью дифференциальной диагностики прогрессирования злокачественной глиомы и лучевого повреждения: nCBV=1,6 обладает чувствительностью 96,7% и специфичностью от 92,3% до 96,2% по данным двух разных статистических методик, точность диагностического теста – 94,6%.

Разработаны практические рекомендации по применению метода КТ-перфузии с целью повышения эффективности его использования в определении результатов комбинированного лечения глиальных опухолей головного мозга.

Методология и методы исследования Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 190 источников, из них 71 – отечественных, 119 – зарубежных. На втором этапе были обследованы 113 человек с диагнозом глиальной опухоли головного мозга супратенториальной локализации, которые составили группу наблюдения и 10 относительно здоровых добровольцев без неврологической симптоматики. Обследование включало в себя выполнение перфузионной КТ и МРТ-исследования (T1 до и после внутривенного контрастирования гадолиний-содержащими препаратами, T2 и FLAIR последовательности, DWI). МРТ проводилась в первые 48 часов после оперативного удаления глиомы головного мозга, перфузионная КТ выполнялась одновременно с предлучевой КТ-топометрией. Далее МРТ и перфузионная КТ выполнялись в одинаковые сроки после проведенного комбинированного лечения. На третьем этапе диссертационного исследования проводился анализ качественных и количественных данных проведенных исследований и статистическая обработка полученных результатов. Клиническая характеристика пациентов.

В основу работы положены результаты динамического наблюдения 113 пациентов с диагнозом глиальной опухоли головного мозга супратенториальной локализации методом перфузионной КТ. Распределение по гистологической структуре опухолей в зависимости от степени злокачественности по классификации ВОЗ 2007 г. следующее: А – глиомы I-II степени злокачественности (по ВОЗ) – 28,3% (32 случая), Б – глиомы III-IVстепени злокачественности (по ВОЗ) – 71,7% (81 случай), данные по каждой группе Grade I-IV: Grade I – 6 (5%); Grade II – 26 (23%); Grade III – 34 (30%); Grade IV – 47 (42%). Все пациенты проходили комбинированное лечение в ГБУЗ СО СООД, которое включало лучевую терапию у 100% из них и химиотерапию у 63% больных: темозоломидом (31%) или ломустином (32%). Критерием включения в группу наблюдения было наличие гистологически верифицированного диагноза глиальной опухоли и выполнение МРТ с внутривенным контрастированием в первые 48 часов после операции. Диагноз церебральной опухоли был подтвержден гистологически у всех больных, при этом у 82 больных диагностирована первичная опухоль, а у 27 – продолженный рост опухоли. При выявленных в процессе наблюдения 26 случаях локальных лучевых повреждений гистологически диагноз верифицирован у 7 больных из этой группы (6,2%), у 4 из них материал взят на открытой операции, у 3 – при патологоанатомическом вскрытии. У 19 больных диагноз лучевого повреждения установлен на основании клинических данных, результатов МРТ и перфузионной КТ при динамическом наблюдении более 6 месяцев. Положения, выносимые на защиту

Общая схема наблюдения больных методами нейровизуализации

Для оценки факторов, определяющих прогноз развития и исход заболевания у пациентов с первичными опухолями головного мозга, в работе использована модель пропорционального риска Кокса [51]. Регрессия Кокса, или модель пропорциональных рисков, - прогнозирование риска наступления события для рассматриваемого объекта и оценка влияния заранее определенных независимых переменных (предикторов) на этот риск. Риск рассматривается как функция, зависящая от времени. Поскольку риск — это не вероятность, он может принимать значения больше 1.

Объектом (наблюдением) является быть пациент, для которого прогнозируется риск наступления события. Этот объект априори находится под наблюдением и поэтому входит в группу риска: в любой отрезок времени с ним может наступить событие, при котором он выбывает из группы риска.

В качестве события рассматривается смерть пациента, соответственно речь идет о риске того, что пациент в рассматриваемый период умрет. Время - период от момента, когда объект попал под наблюдение (был занесен в группу риска) до момента, когда для объекта наступило событие: время жизни пациента.

Независимые переменные (предикторы) - характеристики объекта, которые могут влиять на риск наступления события. показывают влияние каждого предиктора на функцию риска: при увеличении значения предиктора Xj на единицу (при том, что значения остальных переменных не изменились) риск наступления события возрастает в exp(j) раз. При расчете индивидуального риска (индивидуального прогностического индекса) все пациенты в зависимости от продолжительности жизни были разделены на 3 прогностические группы: 1 – неблагоприятный прогноз, продолжительность жизни менее 18 месяцев с момента установки диагноза, 2 – промежуточный (относительно неблагоприятный прогноз), продолжительность жизни 18-36 месяцев, 3 – относительно благоприятный прогноз, продолжительность жизни более 36 месяцев. Выделение указанных временных диапазонов продолжительности жизни для прогностических групп основано на анализе классификации RPA для астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности и ее модификациях, данных исследования Pignatti F. (2002), посвященного прогностическим факторам выживаемости пациентов с глиомами низкой степени злокачественности, публикациях ряда других авторов [19, 38, 133, 153]. Общая характеристика данных нейровизуализации в группе наблюдения Все анапластические глиомы (grade III-IV) имели высокие значения показателей мозгового кровотока, большинство из них (79 из 81 наблюдения) в разной степени накапливали контрастный препарат при МРТ и имели участки повышенной сосудистой проницаемости (таблица 7).

В качестве примера наиболее типичной лучевой картины для опухоли grade 4 приводим наблюдение пациентки Б. 50 лет. Диагноз: опухоль левой височной доли. Операция: Резекционная трепанация черепа в левой лобно-височной долях. Субтотальное удаление опухоли левой лобно-височной долей (гистология – глиобластома, дата операции 26.04.2009 г). Больная поступила на курс лучевой терапии 14.07.2009 г. КТ от 15.07.2009 г: низкодифференцированная глиальная опухоль левой височной доли, состояние после частичного удаления. Зона гипоперфузии в левой затылочной доле (отек, ишемические изменения) (рисунок 9).

Пациентка Б., 50 лет. Продолженный рост глиобластомы левой височной доли – интенсивное накопление контрастного вещества в опухоли при МРТ, выраженное повышение показателей скорости (CBF) и объема (CBV, PBV) кровотока, показателей сосудистой проницаемости (PS, PRSq): а – МРТ T1W+ Gd; б – CBF; в – CBV; г – PBV; д – PS; е – PRSq

В 3 случаях опухолей Grade 3-4 на исходных данных МРТ и КТ-перфузии до операции не было отмечено очагов контрастирования и повышенной проницаемости, в одном из них они появились при последующих контрольных исследованиях через 4 месяца, с увеличением их размеров динамике. После операции один из указанных случаев был верифицирован гистологически как глиобластома (рисунок 10), второй – как анапластическая олигодендроглиома (рисунок 11), а третий – как анапластическая астроцитома. 1 2 3 4

Рисунок 10. Пациент С., 46 л. Глиобластома левой лобной доли. При первичном МРТ от 27.08.2013 (а) определяется инфильтративная опухоль лобной доли слева без признаков повреждения ГЭБ (отсутствие контрастирования при МРТ и повышения проницаемости на карте PS), но с неравномерным повышением CBV от средней до выраженной степени. При повторном исследовании через 4 месяца (б) появление в структуре опухоли очага контрастирования при МРТ и повышения проницаемости на карте PS: 1 – T2W; 2 – T1W+Gd; 3 – CBV; 4 – PS

При КТ достоверное накопление контрастного вещества (повышение плотности в зоне интереса после введения контрастного вещества более 10 ед. Н) в группе анапластических глиом было выявлено только в 57% случаев. 100% высокодифференцированных глиом (grade I-II) контрастное вещество не накапливали, но 7% из них демонстрировали умеренное повышение мозгового кровотока без нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (рисунок 12).

Как следует из таблицы 9, большинство опухолей 1-2 степени злокачественности, включая олигоастроцитомы (АСЦ) ПКТ визуализировала как очаг гипоперфузии на параметрических картах CBF, CBV, PBV, в котором уровень объема и скорости кровотока был ниже, чем в окружающем веществе мозга.

В качестве примера приводим наблюдение пациента Ш., 34 лет. Диагноз: Опухоль правой лобно-височной области. Операция: 27.12.2010 костно-пластическая трепанация черепа в правой лобно-височной области, частичное удаление глиальной опухоли островковой доли с распространением на базальные отделы лобной и височной долей. Гистология: фибриллярная астроцитома. Поступил в 1 радиологическое отделение для прохождения курса лучевой терапии 12.02.2011. КТ-перфузия от 14.02.2011: остаточная высокодифференцированная опухоль правой височной доли со снижением CBF, CBV, PBV (рисунок 13).

Количественные значения параметров перфузионной КТ в оценке супратенториальных глиом

Таким образом, в процессе динамического наблюдения результатов комбинированного лечения глиом головного мозга было установлено, что перфузионная КТ в 61% случаев позволяет выявить изменение перфузионных параметров без изменения размеров опухоли.

Выявлены статистически значимые различия показателей объема кровотока и сосудистой проницаемости в зависимости от выживаемости пациентов с анапластическими глиомами после комбинированного лечения. Имеется обратная линейная зависимость между показателем объема кровотока в ткани опухоли и выживаемостью, обратная линейная зависимость между показателем сосудистой проницаемости в опухоли и выживаемостью, что позволяет оценивать прогноз заболевания.

На основе модели пропорционального риска Кокса для пациентов с первичными опухолями головного мозга подсчитан риск, а соответственно прогноз и исход заболевания, на основе таких прогностически значимых факторов, как пол, возраст, наличие или отсутствие остаточной опухоли после операции, распространенность процесса до операции, показатели сосудистой проницаемости и объема кровотока, распространенность опухоли, что позволяет выбирать наиболее подходящий для такого пациента вариант лечения и дальнейшего наблюдения.

Итак, к прогностически неблагоприятным факторам, которые можно выявить по данным нейровизуализации, относят наличие остаточной опухоли после операции, распространенность процесса (локализация опухоли в двух и более долях или областях мозга), высокие значения сосудистой проницаемости, повышенные в 2-3 раза относительно нормальных показателей значения CBV. Причем последний фактор является в отношении прогноза самым значимым (р=0,0001).

При расчете индивидуального прогностического индекса выделены три прогностические группы: благоприятный прогноз, неблагоприятный и промежуточный. Составлен алгоритм использования методов нейровизуализации для мониторинга результатов комбинированного лечения глиом головного мозга в зависимости от прогностического индекса, степени злокачественности опухоли по Grade и объема резекции опухоли (рисунок 45).

Во всех случаях увеличения размеров очагов контрастирования, выявленных до лучевой терапии, или при появлении новых очагов накопления контрастного препарата, рекомендуется проводить перфузионную КТ для дополнительной оценки их характеристик.

В группе наблюдения выявлено 26 (23%) случаев появления новых или увеличения размеров, ранее выявленных контрастируемых очагов, не связанных с продолженным ростом опухоли, а обусловленных лечением. Средний срок их развития составил 18,4 месяца в интервале от 1,5 до 30 месяцев. Во всех этих случаях в проекции новых или в зоне увеличения ранее выявленных очагов контрастирования не было отмечено повышения CBF, CBV, характерного для опухолевого роста, напротив, в части случаев отмечено их снижение (вероятно связанное с дисфункцией эндотелия), либо они оставались на прежнем уровне.

Частота встречаемости лучевых изменений, не связанных с наличием опухоли, с распределением по группам в зависимости от степени злокачественности опухоли представлена в таблице 14.

Среди 15 случаев псевдопрогрессии в группе глиом Grade III-IV в 11 (9,7%) из них комбинированное лечение включало одновременную ЛТ и прием темозоломида, явления псевдопрогрессии у этой категории больных развивались в более ранние сроки, в интервале с 3-х до 6 месяцев после окончания ЛТ. В 4 (3,5%) случаях псевдопрогресии лучевая терапия проводилась изолированно, с последующим приемом ломустина – у этой категории больных явления псевдопрогрессирования развивались в более поздние сроки – начиная с 7 месяцев. В 10 (8,8) % случаях явления псевдопрогрессии наступили после проведения только ЛТ и были выявлены начиная с 7 месяцев после ее окончания. В одном случае псевдопрогрессирование было выявлено через 1,5 месяца после курса лучевой терапии на фоне постишемических изменений вблизи зоны оперативного вмешательства (ишемический инфаркт в бассейне ВСА на стороне опухоли как осложнение в момент операции).

Приводим данный случай: пациентка К.,26 лет с диагнозом опухоль правой лобной и височной долей. Операция: костно-пластическая трепанация черепа в правой лобно-височной области 29.10.2013, частичное удаление опухоли правой височной и лобной долей. Гистология: протоплазматическая астроцитома. Ишемический периоперационный инсульт 29.10.2013 в бассейне правой СМА с развитием левостороннего гемипареза. По МРТ от 30.10.2013 состояние после частичного удаления глиомы правой лобно-височной области, обширный подострый ишемический инфаркт в бассейне правой СМА (височные, теменные и глубокие ветви). Поступила в 1 радиологическое отделение 06.12.13 для проведения лучевой терапии. При проведении контрольных МРТ и КТ исследований через 1,5 месяца после лучевой терапии (что соответствовало 4 месяцам после операции) в средней и задней трети правой височной доли и в передних отделах правой подкорковой области определяется появление крупных полигональных очагов накопления контрастного вещества, в проекции которых при исследовании перфузии имеется снижение CBF, CBV, умеренной степени нарушение проницаемости ГЭБ (до операции опухоль контрастное вещество не накапливала). В процессе динамического наблюдения отмечается постепенное уменьшение очагов контрастирования при МРТ, в их проекции формируются кистозно-глиозные рубцово-атрофические изменения со стойко сниженным кровотоком вплоть до полного его отсутствия. Соответственно также уменьшаются размеры очагов нарушения проницаемости ГЭБ на параметрических картах PRSq, снижаются количественные значения параметров сосудистой проницаемости. В динамике также отмечается постепенное снижение времени до максимума (TTP) в проекции бассейна правой СМА – зона ишемических изменений (рисунок 50). (продолжение) Таким образом, на рисунке 43 мы наблюдаем положительную динамику локального лучевого повреждения в зоне периоперационного инфаркта мозга через 6 и 9 месяцев после ЛТ в виде уменьшения зоны накопления контрастного вещества в проекции постишемических изменений в правой височной доле и подкорковой области справа. На перфузионных картах отсутствие повышения CBF в зоне контрастирования, объем кровотока в пределах нормальных или умеренно сниженных значений, уменьшение размеров очагов повышенной проницаемости (PRSq), диффузное повышение TTP в правом полушарии указывает на ишемические изменения в бассейне правой СМА, с постепенным регрессом в динамике. Остаточная опухоль в правой лобной и височной долях без динамики структуры и размеров – накопление контрастного вещества в ее проекции отсутствует, проницаемость ГЭБ не нарушена, скорость кровотока соответствует неизмененному веществу мозга.

Таким образом, на сроки развития псевдопрогрессирования оказывают влияние такие сопутствующие факторы как проведение химиотерапии одномоментно с лучевой терапией и развитие ишемического повреждения вещества мозга во время операции или ранний послеоперационный период, что, вероятно, увеличивает чувствительность мозговой ткани к повреждающему воздействию лучевой терапии.

Оценка по данным МРТ и перфузионной КТ факторов, оказывающих влияние на выживаемость пациентов с глиальными опухолями головного мозга

Диагностика глиальных опухолей головного мозга в настоящее время имеет большое медицинское, социальное и научное значение, поскольку спектр изменений в ткани мозга при этом заболевании весьма широк, а происходящие в веществе головного мозга патологические изменения до конца не изучены. Особенно это касается изменений в послеоперационный период, возникающих в ходе последующей комбинированной терапии под воздействием ионизирующего излучения, химиотерапии, других лекарственных препаратов, на фоне которых возникают сложности с оценкой эффективности лечения, выявления продолженного роста опухоли. Своевременное выявление, объективная оценка характера изменений в тканях мозга в ответ на лечение и наблюдение их в динамике может играть важную роль в оценке прогноза заболевания, выборе лечения и мониторинге эффективности новых методов терапии. Однако, несмотря на развитие новых методик нейровизуализации, внедрение методов для надежной объективной оценки изменений в ткани мозга после комбинированного лечения, измерения их количественных характеристик, в рутинную практику по-прежнему происходит медленно. После анализа литературы по этому вопросу мы пришли к выводу, что причинами такой ситуации может быть недостаточное количество обобщающей информации по возможностям разных методик, малый объем и разный состав выборок наблюдения в разных исследованиях, разнородные результаты оценки диагностических возможностей отдельных методик. Все это не позволяет выработать единые стандарты и диагностические критерии для использования методик в широкой практике.

По этой причине основными задачами нашего исследования стало уточнение по данным перфузионной КТ качественных и количественных характеристик глиальных опухолей и определение возможностей перфузионной КТ для оценки ответа на проводимое комбинированное лечение при динамическом наблюдении пациентов.

Для решения поставленных задач в период с 2009 по 2014 гг. мы наблюдали группу из 113 пациентов с супратенториальными глиомами разной степени злокачественности, проходивших в нашем центре комбинированное лечение. Решение о включении в эту группу глиом, как низкой, так и высокой степени злокачественности было не случайным, так как в большинстве исследований используются выборки только из глиом 3-4 или только 4 степени злокачественности, данных о результатах лечения и возможных осложнениях в группе низкозлокачественных глиом крайне мало.

При оценке перфузионных характеристик мы выявили, что параметры CBF, CBV, PBV, PS и PRSq позволяют достоверно (p=0,01) дифференцировать глиомы 1-2 и 3-4 степени анаплазии как при визуальном анализе, так и при оценке количественных значений этих параметров. Полученные количественные значения для параметров CBV, CBF, PS совпадают с имеющимися в литературе данными [72, 101, 128, 166]. При анализе литературы мы не нашли исследований, где бы производилась количественная оценка других перфузионных параметров на основе кинетической модели Patlak, в частности PBV, PRSq, поэтому наши данные по этим параметрам могут служить ориентиром для других возможных исследований с их использованием. В определении степени злокачественности опухоли более информативны оказались параметрические карты объема и скорости кровотока. Все глиомы III-IV степени злокачественности имели повышенные значения CBF, CBV и проницаемости, которые имели максимальные значения в группе глиобластом. Глиомы I-II степени злокачественности в большинстве случаев обладают значениями CBF, CBV ниже и равные неизмененному белому веществу, в единичных случаях чуть выше этого уровня. Повреждения ГЭБ в большинстве случаев этой группы отсутствует, в единичных случаях присутствуют небольшие очаги повышенной проницаемости, соответствующие участкам накопления контрастного вещества при МРТ. Кроме того, мы определили, что параметрические карты PBV позволяют более точно контурировать опухоли с 145 гиперперфузией на фоне высоких значений перфузии в сером веществе мозга. Мы объясняем это тем, что данный параметр рассчитывается на основе другой кинетической модели поведения контраста в тканях, чем CBF, CBV, и, поэтому количественные значения PBV в неизмененной капиллярной сети серого вещества и в патологической сосудистой сети опухоли различны. Также мы выявили, что параметрические карты PS и PRSq при оценке повреждения ГЭБ в опухоли в 64% случаев показали размер очага повышенной проницаемости больше, чем размер очага контрастирования при МРТ. В свою очередь карты скорости и объема кровотока в ряде случаев демонстрируют границы опухоли в той области, где по данным МРТ накопления контраста нет, а изменение сигнала в других режимах соответствует отеку. Эти факты могут подтверждать инфильтративный рост опухоли и данные литературы о том, что границы опухоли могут находиться за пределами зоны контрастирования при МРТ [129]. Кроме того, в литературе имеются данные, что в 90% рецидив злокачественных глиом после лучевой терапии обнаруживается на расстоянии до 2 см от первичного очага [84]. По этой причине данные перфузионных карт можно использовать при предлучевой топометрии с целью более точного выделения мишени и клинического объема (CTV) для облучения. В целом все это является основой для дальнейшего использования ПКТ как дополнительного метода исследований глиальных опухолей, особенно в сложных и неясных случаях, для дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых поражений.