Возможности комплексной сцинтиграфической диагностики латентных воспалительных изменений миокарда у больных с фибрилляцией предсердий Ильюшенкова Юлия Николаевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы 16

1.1. Общие сведения об этиологии, патогенезе и подходах к лечению фибрилляции предсердий 16

1.1.2. Патоморфологические изменения миокарда при фибрилляции предсердий 20

1.1.3. Воспаление как причина фибрилляции предсердий 21

1.2. Диагностика воспалительных изменений в

миокарде 24

1.2.1. Возможности эндомиокардиальной биопсии в диагностике воспалительных изменений в миокарде 24

1.2.2. Лучевые методы диагностики воспалительных поражений миокарда 26

1.2.2.1. Роль эхокардиографии в диагностике миокардитов 26

1.2.2.2. Компьютерная томография в диагностике воспалительных процессов в миокарде 28

1.2.2.3. Магнитно-резонансная томография в диагностике миокардитов 28

1.2.2.4. Радионуклидная диагностика воспалительных процессов в миокарде 30

1.2.3. Топическая диагностика воспалительных процессов в

миокарде 33

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследования

2.1.1. Клиническая характеристика пациентов с фибрилляцией предсердий. з

2.2. Радионуклидные методы исследования 42

2.2.1. Сцинтиграфия миокарда с 99mТс-Пирфотехом 42

2.2.2. Сцинтиграфия миокарда с меченными 99mТс-HMPAO-аутолейкоцитами 43

2.2.2.1. Методика мечения лейкоцитов 99mТс-HMPAO

2.2.2.2. Методика проведения исследования с лейкоцитами, меченными 99mТс HMPAO 44

2.3. Эхокардиография

2.4. Электрокардиография и суточное мониторирование ЭКГ

2.5. Мультиспиральная компьютерная томография – ангиография коронарных артерий 46

2.6. Магнитно-резонансная томография сердца с контрастным усилением

2.7. Лабораторные методы исследования

2.8. Эндомиокардиальная биопсия 49

2.9. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов...

2.10. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Результаты клинико-инструментального обследования пациентов с фибрилляцией предсердий 53

3.2. Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца с 99mТс-Пирфотехом у пациентов с фибрилляцией предсердий 55

3.3. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца с лейкоцитами, меченными 99mТс-HMPAO у пациентов с фибрилляцией предсердий. 56

3.4. Результаты магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием в исследуемой группе больных 57

3.5. Исследование концентрации иммуномедиаторов воспаления и маркеров повреждения миокарда в сыворотке крови у пациентов с фибрилляцией предсердий 61

3.6. Анализ патоморфологического исследования образцов эндомиокарда 63

3.7. Сопоставление результатов клинических, лучевых и лабораторно-инструментальных методов исследования с данными эндомиокардиальной биопсии у больных с фибрилляцией предсердий 3.7.1. Сопоставление результатов стандартного клинического, лабораторно-инструментального обследования больных с фибрилляцией предсердий и данных гистологического исследования миокарда 69

3.7.2. Сопоставление результатов сцинтиграфии миокарда с 99mTc-Пирфотехом и с меченными 99mTc-HMPAO-аутолейкоцитами с данными эндомиокардиальной биопсии 73

3.7.3. Анализ результатов перфузионной сцинтиграфии миокарда у больных с фибрилляцией предсердий 77

3.7.4. Сопоставление результатов исследования уровня сывороточных иммуномедиаторов воспаления с данными эндомиокардиальной биопсии 80

3.7.5. Сравнение результатов магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием с данными радионуклидных методов исследования 82

3.8. Оценка информативности различных комплексов клинико инструментальных признаков для диагностики латентного миокардита у

больных с фибрилляцией предсердий 85

Заключение 96

Выводы 102

Практические рекомендации 103

Список используемой литературы

• Возможности эндомиокардиальной биопсии в диагностике воспалительных изменений в миокарде
• Методика проведения исследования с лейкоцитами, меченными 99mТс HMPAO
• Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца с 99mТс-Пирфотехом у пациентов с фибрилляцией предсердий
• Сравнение результатов магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием с данными радионуклидных методов исследования

Введение к работе

Актуальность темы исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная форма нарушения ритма сердца (НРС). Ее частота в общей популяции составляет 1 - 2%, а в структуре всех видов НРС - 35 – 45% (Сулимов В.А. и др., 2011). Известно, что ФП ассоциирована с увеличением риска смертности, а также развития мозгового инсульта и других тромбоэмболических осложнений (Saxena R. et al., 2001). Так, по данным Benjamin E.J. (Benjamin E.J. et al., 1998) наличие ФП увеличивает летальность кардиологических пациентов в два раза, риск внезапной сердечной смерти в 1,3 раза, развития ишемического инсульта в 5 раз, появления сердечной недостаточности в 3,4 раза (Letsas K.P. et al., 2006).

По данным Lewis T., основными причинам развития ФП является артериальная гипертензия (40%), ишемическая болезнь сердца (16,6%) и заболевания миокарда (15,4%). В то же время у 10-30% больных причину данной аритмии выявить не удается (Благова О.В. и др., 2014). В последние годы высказано предположение о том, что одним из этиологических факторов развития ФП являются латентные воспалительные процессы в миокардиальной ткани (Моисеева О.М. и др., 2012; Антонова Т.В. и др., 2013), в том числе вирусной природы, приводящие к ремоделированию предсердий, и снижающие эффективность интервенционного лечения. Своевременная диагностика указанных патологических процессов, обнаружение персистенции вирусов в миокарде может повлиять на тактику ведения больных и повысить эффективность медикаментозного и хирургического лечения ФП, за счет воздействия на данный этиологический фактор развития аритмии противовоспалительными и/или противовирусными препаратами.

К сожалению, миокардиальное воспаление, в особенности имеющее латентное течение, сложно диагностировать из-за неспецифического характера клинико-инструментальных проявлений (Tulchinsky M et al., 2005). Единственным методом, позволяющим с высокой достоверностью подтвердить наличие воспалительного процесса и присутствие вирусной инфекции в сердечной мышце, является эндомиокардиальная биопсия (Pinamonti B. et al., 2002), которая представляет собой инвазивную и сложную процедуру. Так, риск осложнений, к которым относятся развитие недостаточности трехстворчатого клапана с повышением систолического давления в легочной артерии, перфорация стенки сердца, гемоперикард, тампонада сердца, нарушения ритма и проводимости, при выполнении эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) достигает 9 % (Deckers J.W. et al., 1992). В связи с этим, актуальным представляется поиск неинвазивных способов диагностики воспалительных поражений сердечной мышцы, которые позволят заменить гистологическое исследование миокарда, либо расширить показания для его выполнения.

Перспективными, в свете обсуждаемой проблемы, являются лучевые методы исследования, обладающие высокой информативностью.

В частности, магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с

контрастированием позволяет выявлять не только функциональные, но и

морфологические изменения ткани миокарда. Диагностика миокардиального воспаления с помощью комплексного МРТ-протокола включает оценку миокардиального отека и фиброза по характеру раннего и отсроченного накопления гадолиния (Lurz P. et al., 2012). Представленные в литературе работы достаточно убедительно демонстрируют значимость МРТ в диагностике обсуждаемой патологии. Однако следует отметить, что опубликованные на сегодняшний день исследования были выполнены на небольших группах пациентов и, в большинстве, случаев не включали гистологическое исследование для верификации заболевания (Rieker O. et al., 2002; Gutberlet M. et al., 2008).

В последние годы для визуализации воспаления стали применять методы гамма-сцинтиграфии, отличительной особенностью которых является возможность получения функциональных изображений, отражающих характер физиологических и биохимических

процессов, происходящих в организме (Лишманов Ю.Б. и др., 2006). Это достигается за
счет использования радиофармпрепаратов (РФП), тропных к определенным

молекулярным структурам, а также способных включаться в метаболизм того или иного органа. На сегодняшний день в отечественной медицинской практике для диагностики миокардитов предложено использовать два РФП - ^99mТс-Пирфотех (маркер некроза кардиомиоцитов) и аутологичные лейкоциты, меченные ^99mТс (мигрируют в очаг воспаления вследствие хемотаксиса). Кроме того, разработаны способы топической диагностики воспалительных процессов в миокарде с использованием указанных индикаторов (Sarda L. et al., 1997). В то же время, применимость радионуклидных методов для неинвазивного выявления латентного воспалительного процесса в сердечной мышцы у пациентов с фибрилляцией предсердий на сегодняшний день практически не исследована.

Степень разработанности темы исследования

Как известно, точная и своевременная диагностика миокардита представляет определенные трудности в современной кардиологической практике. Во-первых, это связано с отсутствием патогномоничных симптомов заболевания, клиническая картина которого широко варьирует в зависимости от тяжести и выраженности процесса. Во-вторых, существующий алгоритм диагностики миокардита, зачастую не позволяет однозначно ответить на поставленный вопрос о наличии или отсутствии данной патологии (Maixent J.M. et al., 1998).

На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики миокардита является эндомиокардиальная биопсия, которая позволяет не только верифицировать диагноз, но и уточнить этиологию воспаления (Pinamonti B. et al., 2002). Учитывая, что данная процедура является инвазивной и сопровождается высоким риском осложнений, ее проведение ограничено узким списком показаний. В связи с этим, существует необходимость разработки новых методов неинвазивной визуализации воспаления в сердечной мышце (Tulchinsk M., 2005).

Для решения этой задачи в современной кардиологии успешно используются методы лучевой диагностики, среди которых лидирующие позиции занимают магнитно-резонансная томография и радиоизотопные методы исследования. Необходимо отметить, что методы радионуклидной индикации выгодно отличаются от других способов лучевой диагностики возможностью получения функциональных изображений, отражающих характер физиологических и биохимических процессов, происходящих в организме, а также высокой воспроизводимостью (Лишманов и др. 2006).

В настоящее время для сцинтиграфической визуализации воспаления успешно применяют радиофармпрепараты двух групп: маркеры повреждения миокарда и индикаторы, позволяющие определить наличие лейкоцитарной инфильтрации в тканях сердца. Данные зарубежной литературы относительно их эффективности в диагностике миокардиального воспаления существенно различаются. Это обусловлено тем, что указанные исследования были проведены без совмещения сцинтиграмм с анатомическими контурами сердца и точного определения локализации выявленных очагов гиперфиксации РФП. В связи с этим, на современном этапе результаты предыдущих работ не могут считаться достоверными и должны быть пересмотрены с учетом топической диагностики воспалительных очагов в сердце (Сазонова и др. 2011).

Цель исследования

Разработать диагностические критерии латентного воспалительного поражения миокарда у больных с фибрилляцией предсердий с использованием методов ядерной медицины.

Задачи исследования

1. Сопоставить результаты клинических, лучевых и лабораторно-

инструментальных методов исследования с данными эндомиокардиальной биопсии у больных с фибрилляцией предсердий неясной этиологии.

1. Определить эффективность ОФЭКТ сердца с ^99mТс-Пирфотехом и меченными ^99mТс–HMPAO аутолейкоцитами в диагностике латентных воспалительных процессов в миокарде у больных с фибрилляцией предсердий на основании использования верифицирующего метода.

2. Сравнить результаты радионуклидных методов исследования сердца и кардиальной МРТ с контрастированием в аспекте эффективности выявления латентного миокардита у данной категории больных.

4. Предложить способ повышения информативности комплексной клинико-
инструментальной диагностики латентного миокардита у больных с фибрилляцией
предсердий.

Научная новизна

1. Впервые показано, что для сочетания фибрилляции предсердий с латентным миокардитом характерным является повышение уровня ИЛ-6 до 5 пг/мл и выше, при этом четкая связь между наличием миокардита и нарушением локальной сократимости по данным ЭхоКГ, а также с перенесенной инфекцией (ОРВИ, тонзиллит и др.) у данной категории больных отсутствует.

2. Определены показатели информативности (чувствительность, специфичность, диагностическая точность, отрицательная и положительная предсказательная значимость) ОФЭКТ сердца с ^99mТс-Пирфотехом и меченными ^99mТс– HMPAO аутолейкоцитами в диагностике латентных воспалительных процессов в миокарде у больных с фибрилляцией предсердий.

3. Оригинальными являются данные, свидетельствующие о наличии корреляционной взаимосвязи между результатами сцинтиграфии и контрастусиленной магнитно-резонансной томографии сердца у больных с фибрилляцией предсердий, что указывает на потенциальную взаимозаменяемость данных методов в плане выявления латентных воспалительных изменений в миокарде.

4. Впервые на основании сопоставления результатов радиоизотопных и гистологических методов исследования показана возможность использования перфузионной сцинтиграфии миокарда, выполненной в условиях покоя, для оценки выраженности фиброза в сердечной мышце у больных с фибрилляцией предсердий.

5. Впервые установлено, что использование сцинтиграфии миокарда позволяет повысить информативность комплексной диагностики латентного миокардита при фибрилляции предсердий на 20% по сравнению с традиционным клинико-инструментальным обследованием, не включающим радиоизотопные методы исследования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы дополняют существующие знания о роли латентных миокардитов в развитии фибрилляции предсердий, а также расширяют современные представления о возможностях радионуклидной диагностики воспалительных процессов в миокарде.

Показано, что для выявления латентного миокардиального воспаления у больных с фибрилляцией предсердий может быть использована однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца с одним из радиофармпрепаратов - ^99mТс-Пирфотехом и лейкоцитами, меченными ^99mТс-HMPAO, при этом информативность обоих методов сопоставима.

Предложенные в работе критерии отбора на выполнение радиоизотопного исследования миокарда позволяют повысить эффективность сцинтиграфической диагностики латентного миокардита, а также снизить лучевую нагрузку и стоимость обследования больных с фибрилляцией предсердий неясной этиологией.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено в несколько этапов.

На первом этапе была изучена отечественная и зарубежная литература, посвященная данной теме. Всего проанализировано 232 источника, из них 51 отечественных и 181 зарубежных.

На втором этапе было проведено обследование 80 пациентов (70 с персистирующей формой фибрилляции предсердий неизвестной этиологии, 10 человек из группы сравнения. Диагноз был поставлен в соответствии с принятыми на сегодняшний день клинико-инструментальными критериями заболеваний. Основные методы обследования - визуализация очагов воспаления в сердце методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с ^99mТс-Пирфотехом или ^99mТс-HMPAO-аутолейкоцитами.

На третьем этапе диссертационного исследования проведен анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

Радионуклидные методы исследования сердца с использованием ^99mТс-Пирофосфата и меченных ^99mТс-HMPAO аутолейкоцитов обладают высокими и сопоставимыми показателями информативности в диагностике латентного миокардита у больных с фибрилляцией предсердий.

Включение сцинтиграфии миокарда с радиофармпрепаратами, тропными к воспалению, в комплексное клинико-инструментальное обследование пациентов позволяет повысить эффективность диагностики латентного миокардита при ФП.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (n=70) с использованием современных методов исследования и статистической обработки.

Основные положения и результаты диссертационной работы по радионуклидной диагностике воспалительных заболеваний миокарда у пациентов с формой ФП внедрены в комплекс методов диагностики миокардиального воспаления в клинической практике лаборатории радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии, а также в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

По результатам исследования зарегистрирован 1 патент Российской Федерации на изобретение: «Способ диагностики миокардитов» (№ 2508051 от 27.02.2014 г.)

Разработан способ отбора пациентов на проведение процедуры сцинтиграфии миокарда (приоритетная справка № 2015103283 от 04.02.2015 г.)

Основные положения диссертации доложены на Международном форуме «Радиология: наука и практика» в г. Астана (2009 г.), Одиннадцатом ежегодном семинаре Молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» в г. Томск (2010 г.), Международном VI Невском радиологическом форуме в г. Санкт-Петербург (2013, 2014, 2015 гг.), VI международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» в г. Томск (2013 г.), на 11 Международной конференции по неинвазивной сердечно-сосудистой визуализации. (Германия, Берлин, 2014.), Отчетной научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии» в г. Томск (2014 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов в г. Казань (2014 г.), Ежегодном конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Швейцария г. Гетеборг, 2014 г., Германия г. Гамбург, 2015.), на Ежегодном международном конгрессе «Ядерная медицина и компьютерная томография сердца» (Испания г. Мадрид, 2015.)

По материалам диссертации опубликовано 21 работа, из них 5 статей в отечественных журналах из списка ВАК, 1 патент РФ; 2 статьи в зарубежных журналах; 13 – в тезисах и материалах международных (9), всероссийских (2) и регионарных (2) конференций.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами, 19 рисунками, состоит из введения; обзора литературы; главы, посвященной материалам и методам; главы собственных результатов и их обсуждения; заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 232 источников; из них 51 отечественных и 181 зарубежных.

Внедрение в практику

Основные положения и результаты диссертационной работы по радионуклидной диагностике воспалительных заболеваний миокарда у пациентов с фибрилляцией предсердий внедрены в комплекс методов диагностики миокардиального воспаления в клинической практике лаборатории радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии, а также в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

Разработан способ отбора пациентов на проведение процедуры сцинтиграфии миокарда (приоритетная справка № 2015103283 от 04.02.2015 г.)

Личный вклад автора

Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, методический подход к их выполнению разработаны лично автором. Весь материал, представленный в диссертации, обработан и проанализирован лично автором.

Возможности эндомиокардиальной биопсии в диагностике воспалительных изменений в миокарде

Выявление морфологического субстрата фибрилляции предсердий является весьма актуальной проблемой, поскольку за счет воздействия на один из этиологических факторов развития аритмии можно повлиять на тактику ведения больных и повысить эффективность медикаментозного и хирургического заболевания [29, 215]. Одним из первых исследователей, который описал наличие морфологических изменений в миокарде у пациентов с различными видами аритмий, не имевших клинических проявлений других сердечно-сосудистых заболеваний, был Y. Kobayashi [94]. Немного позднее, A. Frustaci [82] исследовал гистологические препараты левого желудочка у пациентов с идиопатической формой ФП. В этой работе он показал, что гистологическая картина преимущественно представлена неспецифическим фиброзом, выраженной гипертрофией кардиомиоцитов в сочетании с дистрофическими изменениями, но также были выявлены признаки кардиомиопатии и активного миокардита [82]. Затем последовали работы по изучению биопсийного материала, взятого из левого предсердия, а также бивентрикулярной биопсии у пациентов с идиопатической ФП. Результаты этой работы не отличались от результатов предыдущих исследований и свидетельствовали о высокой распространенности миокардита в предсердиях и желудочках у лиц молодого возраста, аритмия которых была устойчива к медикаментозному лечению [143]. В этом же исследовании было отмечено, что у лиц, прошедших противовоспалительную терапию кортикостероидами, повторная эндомиокардиальная биопсия не выявила признаков активного воспаления в миокарде. В исследовании Nanthakumar K. с соавт. [123] были изучены биоптаты, пациентов умерших от внезапного приступа аритмии. Результаты оказались достаточно интересными – в 50% случаев воспалительные инфильтраты были расположены в основном вокруг устьев легочных вен [27]. Аналогичные результаты представлены в немногочисленных работах отечественных исследователей [27, 29]. Так, Митрофановой Л.Б. с соавт. [27] было показано, что главной отличительной особенностью между группами пациентов без ФП, и пациентов с ФП является степень фиброза, липоматоза и лимфоцитарной инфильтрации [28]. Также было отмечено большое количество амилоида между мышечными волокнами, который, по мнению авторов, может накапливаться в условиях хронического миокардита [25].

Исследования последних десятилетий, направленных на изучение взаимосвязи воспаления и ФП, указывают на то, что причиной данной аритмии могут стать воспалительные изменения в миокарде [61, 209]. Патогенез миокардита достаточно разнообразен. Повреждение миокарда возможно при непосредственном воздействии инфекционного агента, циркулирующими в крови микробными токсинами, либо посредством гуморального и клеточного иммунитета, которые активируются при внедрении возбудителя [20, 26]. Так или иначе, любой из этих процессов запускает каскад воспалительных реакций, оказывая повреждающее действие на кардиомициты, интерстициальные структуры и проводящую систему миокарда. Кроме того, активация рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-), интерлейкина-1 (ИЛ-1) , интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора роста ткани (TGF-), в свою очередь, стимулируют образование и отложение коллагена посредством активации миофибробластов [13]. В связи с тем, что ткань миокарда имеет несколько ограниченные возможности регенерации, ответ на повреждение имеет решающее значение для его минимизации. Таким образом, воспаление в предсердиях приводит к увеличению фиброза путем повышенного отложения коллагена и гипертрофии кардиомиоцитов, что является аритмогенным субcтратом.

Bruins P. с соавторами [61] были первыми, кто предложил эту гипотезу, основываясь на наблюдении частоты манифестации ФП у больных перенесших коронарное шунтирование. Они отметили, что первый эпизод ФП регистрируется на второй или третий день после операции, которые совпали с повышением уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови. Не менее интересными были исследования Maixent и соавторов [63], которые показали наличие циркулирующих аутоиммунных комплексов против тяжелых цепей миозина у большинства больных с идиопатической формой пароксизмальной ФП, что говорит о высокой вероятности аутоиммунного процесса воспалительного генеза. Первыми исследователем, подтвердившим связь между воспалением и ФП, был Conway D. с соавт. [192], который в своем небольшом пилотном исследовании показал, что повышенный уровень ИЛ-6 является независимым предиктором тромбоэмболических осложнений у пациентов страдающих ФП. Это наблюдение было дополнено данными Thambidorai S. с соавт. [197], которые показали, что риск развития инсульта достоверно выше у пациентов с повышенным высокочувствительного С-реактивного белка (hs-СРБ) по сравнению с пациентами, имевшими нормальный уровень hs-СРБ. Таким образом, авторы установили связь между воспалением, ФП и тромбоэмболическими осложнениями.

Возможность возникновения аритмии под действием медиаторов воспаления стала основой целого ряда исследований, посвященных воспалительной теории аритмогенеза [103, 226].

В 2001 году были опубликованы результаты первого клинического исследования, которое продемонстрировало высокий уровень С-реактивного белка у пациентов с ФП в сравнении с лицами, имеющими синусовый ритм [101, 198]. Кроме того, пациенты с постоянной формой ФП имели более высокий уровень hs-СРБ, чем пациенты с пароксизмальной формой аритмии [103]. В исследовании Watanabe T. было отмечено, что чем больше длительность эпизода ФП, тем выше уровень hs-СРБ и больше размеры левого предсердия, что говорит в поддержку взаимосвязи между тяжестью ФП, воспалением, и структурным ремоделированием [104]. Dernellis же отметил, что у пациентов после успешной кардиоверсии уровень hs-СРБ снижается [112]. Истинный механизм увеличения содержания hs-СРБ в периферической крови при ФП остается неизвестным. Предполагают, что это связано с активной местной воспалительной реакцией в миокарде предсердий [228]. Также известно множество работ по изучению связи между уровнем ИЛ-6 и течением ФП. В исследованиях Psychari S. с соавт. [199], Roldan V. с соавт. [201], Asselbergs F. С соавт. [102] и др. ,был выявлен повышенный уровень ИЛ-6 у больных с ФП по сравнению с группой здоровых лиц.

К сожалению, работы о роли ФНО в развитии ФП представлены в крайне небольшом количестве, и все они были проведены в неоднородных группах, но демонстрируют повышение уровня белка [152]. Также отсутствуют литературные данные и о роли таких немаловажных медиаторов воспаления как ИЛ-1, интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-10 (ИЛ-10) [50].

Еще одним маркером миокардиального воспаления может служить белок, связывающий жирные кислоты, который зарекомендовал себя как маркер повреждения миокарда. Единичные работы показывают достоверное увеличение уровня БСЖК у пациентов с различными формами ФП [49, 133, 193].

Необходимо отметить, что повышение уровня сывороточных провоспалительных цитокинов и СРБ является чувствительным маркером воспаления, однако все же носит неспецифический характер. Учитывая убедительные доказательства наличия взаимосвязи между воспалением и ФП, была предложена гипотеза о том, что такие препараты как стероиды, могли бы быть использованы в терапевтических и профилактических целях у пациентов с ФП или с высоким риском ее развития. Эта гипотеза была проверена в работе Dernellis J. и Panaretou M. [112], в которой авторы обнаружили, что преднизолон значительно снижает рецидивирование ФП. Кроме того, на фоне приема преднизолона уровень hs-CRP значительно снизился в течение первого месяца лечения.

Методика проведения исследования с лейкоцитами, меченными 99mТс HMPAO

Во время интервенционного вмешательства у всех пациентов производили забор образцов эндомиокарда для гистологической и иммуногистохимической верификации миокардита.

Перечисленные выше диагностические процедуры были выполнены при условии подписания больным информированного согласия на включение в исследование, протокол которого был одобрен Этическим комитетом НИИ кардиологии (№ 68 от 06 ноября 2013 года).

Для оценки эффективности радионулидных методов в диагностике латентных миокардитов все 70 больных ФП слепым методом были разделены на 2 группы.

В первую группу вошли 37 человек, которым было проведено сцинтиграфическое исследование с 99тТс-Пирфотехом в томографическом режиме. В связи с тем, что по данным литературы 99тТс-Пирфотех способен аккмулироваться в миокарде при ишемической болезни сердца (ИБС) [21, 46, 54] дополнительно нами была сформирована контрольная группа, в которую вошли 10 больных ИБС (средний возраст 47+8,14 лет), верифицированной методом коронарографии. Всем пациентам была выполнена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) сердца с 99тТс-Пирфотехом и взят материал для гистологического исследования миокарда во время операции аорто-коронарного шунтирования.

Во вторую группу вошли 33 пациента с ФП, которым была выполнена сцинитграфия миокарда с аутолейкоцитами, меченными 99тТс-эксаметазимом (НМРАО).

Группы исследования были сопоставимы по полу, возрасту пациентов и характеру клинических проявлений заболевания. Эффективность радионуклидных методов оценивали по отношению к результатам гистологического исследования миокарда. Для определения наиболее значимого комплекса лабораторно инструментальных признаков воспалительных изменений в сердечной мышце у больных с ФП результаты всех выполненных диагностических процедур (включая эндомиокрдиальную биопсию) сопоставляли между собой и подвергали статистическому анализу.

Биохимические маркеры воспаления, n 18 17 Группа сравнения n=15 Эндомиокардиальная биопсия, n 37 33 - группу сравнения составили пациенты с ИБС, у которых была проведена сцинтиграфия миокарда с 99mTc-Пирфотехом, забор гистологического материала выполнялся во время операции аорто-коронарного шунтирования.

На момент поступления в клиники НИИ кардиологии 94% пациентов предъявляли жалобы, связанные с нарушением ритма сердца. В 57% случаев (п=40) субъективно пациенты ощущали приступы сердцебиения, перебои в работе сердца в 30% (п=22), постоянное учащенное сердцебиение в 13% (п=9). Жалобы на дискомфорт в области сердца предъявляли 15 пациентов (21%), одышку при умеренной физической нагрузке 30 пациента (42,8%), одышку в покое только 2 пациента. Эпизоды повышения артериального давления до 140/90 мм.рт.ст. отмечали 35 больных (50%), при этом впервые зафиксированный эпизод повышения АД наблюдался спустя некоторое время (уточнить временной интервал не смог ни один пациент) после дебюта мерцательной аритмии. Кроме кардиальных жалоб 17 (24%) больных отмечали слабость, 2 - отеки нижних конечностей, 1 - суставные боли, 3 пациента жаловались на повышение температуры тела до субфебрильных значений. У 4-х пациентов какие-либо жалобы отсутствовали, а фибрилляция предсердий была выявлена при ежегодном профилактическом медицинском осмотре.

У 10 пациентов в анамнезе имели место перенесенные ранее ОРЗ, грипп, ангина или пневмония длительностью от 2 недель до 1 месяца после которых возникало нарушение ритма сердца. При выполнении общего анализа крови умеренный лейкоцитоз (9,4 – 13,3.109/л) выявлен у 3 человек, относительный моноцитоз (более 11%) – у 5 человек, относительный лимфоцитоз (более 40%) – у 10. Ускорение СОЭ более 15 мм/ч отмечалось у 16 обследованных. При биохимическом исследовании венозной крови у 9 пациентов было отмечено повышение уровня С-реактивного белка свыше 5 мг/л (6-28 мг/л), среди других биохимических показателей отклонений от нормы не было выявлено ни у одного пациента.

По данным суточного мониторирования ЭКГ у всех пациентов были зарегистрированы эпизоды фибрилляции предсердий, которые у 45 пациентов сочетались с единичными желудочковыми экстрасистолами, а у 15 пациентов – с частыми парными или политопными ЖЭС.

Уровни гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т4 свободный, АтТПО) в сыворотке крови у всех пациентов являлись в пределах допустимых значений.

Для исключения ишемической болезни сердца, пациентам проводилась МСКТ-ангиография коронарных артерий. Пациент включался в группу исследования в случае, если по результатам исследования отсутствовали КТ-признаки коронарного кальциноза и атеросклероза. Неинвазивную МСКТ-ангиографию коронарных артерий не проводили в случае, если пациент ранее подвергался аналогичному исследованию или было проведено инвазивное исследование коронарных артерий сроком давности не более 1 года. Таким образом, патология коронарного русла была исключена у 100% больных, основной группы вошедших в исследование.

Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца с 99mТс-Пирфотехом у пациентов с фибрилляцией предсердий

Наличие дисфункции ЛЖ или перикардиального выпота также является доказательством в пользу острого миокардита.

Тем не менее, данные мировой литературы существенно различаются в отношении диагностической эффективности Lake Louise критериев. В работе Voigt A. и соавт. чувствительность, специфичность и диагностическая точность МРТ в диагностике хронического миокардиального воспаления по предложенному протоколу составила 75%, 72,7% и 73,9%, соответственно [84]. Напротив, Rttgen R. и соавт. установили, что чувствительность метода в диагностике острого миокардита составляет 40%, а специфичность 91% [160]. В работе Lurz Ph. и соавт. было проведено сравнение параметров диагностической эффективности Lake Louise критериев у больных с острым и хроническим миокардитом [114]. В данном исследовании чувствительность, специфичность и диагностическая точность в диагностике острого миокардита составили 81%, 71% и 79% соответственно, а для хронического миокардита - 63%, 40% и 52% соответственно. Не смотря на большое количество публикаций по данному вопросу, тем не менее, все они имеют ряд ограничений, связанных с малым объемом выборки, включение пациентов в исследование на разных стадиях заболевания, а также различные методические подходы к выполнению МРТ.

В последнее время часто встречаются работы, в которых оценивается вклад каждого параметра Lake Louise критериев в отдельности. В исследовании Voigt A. и соавт. было отмечено, что визуализация отека в качестве отдельного диагностического признака миокардита превосходит Lake Louise критерии по значениям чувствительности и специфичности и составляют 91% и 81%, в то время как аналогичные показатели для гиперемии составили 58% и 63% соответственно, а для задержки вымывания парамагнентика в отсроченную фазу контрастирования – 58% и 45% соответственно [84]. Совершенно другие значения были получены в исследовании Ouyang H. и соавт. так, чувствительность и специфичность отека в диагностике миокардита составили 58% и 72%, гиперемии – 78% и 63%, отсроченного контрастирования – 78% и 54% соответственно [115]. Наиболее убедительными в этом отношении, на наш взгляд, являются результаты Lurz Ph. и соавт., поскольку в исследование было проведено на большой выборке и имеет место тщательное разделение пациентов по клиническим и гистологическим признакам [114]. В группе пациентов с острым миокардитом чувствительность и специфичность отека составили 64% и 64%, гиперемии – 76 и 53%, отсроченного контрастирования – 74% и 65% соответственно, в то время как в группе пациентов с хроническим миокардитом аналогичные показатели для отека составили 42% и 66%, гиперемии – 73% и 21%, отсроченного контрастирования – 61% и 35% [114]. Автор считает, что подобные результаты возможны вследствие слабовыраженных отека и гиперемии миокарда, а едва заметные изменения повреждения миокарда достаточно трудно отличить от миокардиального фиброза. Аналогичные результаты приводятся в работе Пахомова А.В. с соавт. [17]. По их мнению, диагностика отека сердечной мышцы у пациентов с хроническим миокардитом обладает весьма низкой чувствительностью - 8,6%, а наличие зон отсроченного контрастирования может свидетельствовать как в пользу миокардита, так и в пользу фиброзных изменений миокарда [17].

Таким образом, по результатам исследования ни у одного пациента не удалось диагностировать миокардит. Полученные нами данные позволяют говорить о том, что отрицательные результаты МРТ сердца с контрастированием с применением Lake Louise критериев не могут гарантировать отсутствие воспаления в миокарде. Из этого следует, что метод нуждается в расширении или дополнении диагностических протоколов записи исследования у пациентов, не имеющих клинической симптоматики острого миокардита. 3.5 Исследование концентрации иммуномедиаторов воспаления и маркеров повреждения миокарда в сыворотке крови у пациентов с фибрилляцией предсердий

Работа была выполнена на базе клинико-диагностической лаборатории совместно с м.н.с. Кравченко Е.С.

Мы исследовали уровень концентрации ФНО , ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, а так же белка связывающего жирные кислоты и высокоспецифичного С-реактивного белка у 35 больных ФП по сравнению с группой сравнения (15 здоровых добровольцев).

По результатам исследования концентрация всех провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ФП достоверно превышала таковую в группе сравнения (таблица 4).

В то же время, обращает на себя внимание отсутствие межгрупповых различий в концентрации hs-СРБ, являющегося маркером системного воспаления и интерлейкина-10 – противовоспалительного цитокина. Так же отсутствуют различия по концентрации БСЖК.

Выявлена умеренная корреляционная взаимосвязь между количеством пароксизмов аритмии в год и уровнем ИЛ-6 (n=39, r=0,30, р=0,05). Выявить статистически значимую взаимосвязь между сывороточными иммуномедиаторами и длительностью заболевания, а также данными лабораторно-инструментального обследования нам не удалось.

Полученные результаты согласуются с данными мировой литературы [50, 151]. Обсуждая вопрос о причине повышения уровня медиаторов воспаления, некоторые авторы полагают, что это может быть связано с развитием общей воспалительной реакцией организма в ответ на оксидативный стресс, связанный с длительной электрической нестабильностью миокарда и структурными изменениями в сердечной мышце в ответ на электрическое ремоделирование [232]. Данное предположение подтверждается и тем, что подобные результаты были получены при исследовании сыворотки крови пациентов с ФП, сочетающейся с ишемической болезнью сердца [50, 67, 151].

Сравнение результатов магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием с данными радионуклидных методов исследования

Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным видом нарушения ритма сердца и представляет собой актуальную проблему современной медицины. Несмотря на то, что ФП не является жизнеугрожающей аритмией, ее наличие увеличивает смертность у кардиологических пациентов в два раза, риск внезапной сердечной смерти в 1,3 раза, развития ишемического инсульта в 5 раз, появления сердечной недостаточности в 3,4 раза. Данное нарушение ритма сердца может осложнять практически все кардиологические заболевания [14, 147, 230], в связи с чем, выявление этиологического фактора ФП имеет первостепенное клиническое значение и является необходимым условием для успешного лечения указанной патологии.

Известно, что основными причинами появления ФП является артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца, однако в 10-20% случаев установить природу возникновения указанного нарушения ритма не удается [186, 187].

В свете изучения данной проблемы все чаще обсуждается вопрос о роли воспаления в патогенезе ФП. Основополагающими в этом направлении являются работы Frustaci A. по исследованию биопсийного материала взятого из предсердий у пациентов с ФП резистентных к антиаритмической терапии, в котором было показано, что в 66% случаев воспаление является непосредственной причиной формирования анатомического субстрата в развитии и поддержании ФП [82, 143]. Кроме того, в исследованиях последних лет была показана взаимосвязь между изменениями морфологии предсердий и уровнем иммунобиохимических маркеров воспаления [76].

Как известно, точная и своевременная диагностика миокардита представляет определенные трудности в современной кардиологической практике. Во-первых, это связано с отсутствием патогномоничных симптомов заболевания, клиническая картина которого широко варьирует в зависимости от тяжести и выраженности процесса. Во-вторых, существующий алгоритм диагностики миокардита, зачастую, не позволяет однозначно ответить на поставленный вопрос о наличии или отсутствии данной патологии [13, 32].

На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики миокардита является эндомиокардиальная биопсия, которая позволяет не только верифицировать диагноз, но и уточнить этиологию воспаления [219]. Учитывая, что данная процедура является инвазивной и сопровождается высоким риском осложнений, ее проведение ограничено узким списком показаний [106, 141, 219]. В связи с этим, существует необходимость разработки новых методов неинвазивной визуализации воспаления в сердечной мышце [32].

Для решения этой задачи в современной кардиологии успешно используются методы лучевой диагностики, среди которых лидирующие позиции занимают магнитно резонансная томография и радиоизотопные методы исследования [32]. Необходимо отметить, что методы радионуклидной индикации выгодно отличаются от других способов лучевой диагностики возможностью получения функциональных изображений, отражающих характер физиологических и биохимических процессов, происходящих в организме, а также высокой воспроизводимостью [30].

На сегодняшний день для сцинтиграфической визуализации воспаления успешно применяют радиофармпрепараты двух групп: маркеры повреждения миокарда и индикаторы, позволяющие определить наличие лейкоцитарной инфильтрации в тканях сердца. Данные зарубежной литературы относительно их эффективности в диагностике миокардиального воспаления существенно различаются. Это обусловлено тем, что указанные исследования были проведены без совмещения сцинтиграмм с анатомическими контурами сердца и точного определения локализации выявленных очагов гиперфиксации РФП. В связи с этим, на современном этапе результаты предыдущих работ не могут считаться достоверными и должны быть пересмотрены с учетом топической диагностики воспалительных очагов в сердце [35, 37, 42, 43].

В представленном исследовании были изучены возможности ядерной медицины в диагностике латентных воспалительных изменений миокарда у больных с фибрилляцией предсердий. Для этого мы применили методический подход, предложенный Сазоновой С.И. с соавт. [35], заключающийся в дополнительном совмещении сцинтиграмм с перфузионными изображениями миокарда. В качестве радиофармпрепаратов для визуализации воспалительных очагов нами были использованы лейкоциты, меченные 99mТс-HMPAO, и 99mТс-Пирфотех. Результаты радионуклидных методов исследования были сопоставлены с данными клинических, лучевых, лабораторно-инструментальных методов и верифицированы с помощью гистологического исследования фрагментов эндомиокарда. Кроме того, нами были определены показатели информативности ОФЭКТ сердца с 99mТс-Пирфотехом и меченными 99mТс–HMPAO аутолейкоцитами в диагностике латентных воспалительных процессов в миокарде у больных с фибрилляцией предсердий и проведено сравнение результатов радионуклидных методов и кардиальной МРТ с контрастированием в аспекте эффективности выявления обсуждаемой патологии.

По результатам проведенного патоморфологического исследования образцов эндомиокарда пациентов, страдающих ФП, признаки миокардиального воспаления были выявлены нами у 10 (14%) из 70 пациентов. В остальных случаях патоморфологическое исследование показало наличие в образцах эндомиокарда различных по площади участков миокардиосклероза в сочетании с миоцитолизом, миоцитолизисом и гистиоцитарной инфильтрацией. Также нами наблюдались дистрофические и гипертрофические изменения кардиомиоцитов, липоматоз, фиброзно-жировое замещение миокарда, липофусциноз. Вирусные антигены были обнаружены у всех пациентов с гистологически подтвержденным миокардитом и у 28 больных с миокардиосклерозом (из 38 обследованных). По результатам иммуногистохимического исследования наиболее часто выявлялись антигены вируса простого герпеса 1 и 2 типов, энтеровирус VP-1 и вирус Эбштейна – Барр. Полученные результаты полностью согласуются с данными мировой литературы, и подтверждают мнение о том, что в 10-20% случаев причиной фибрилляции предсердий является миокардит вирусной этиологии [25, 27, 31, 82, 227].

Анализ данных анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования позволил выделить ряд признаков, наиболее часто встречающихся у пациентов с ФП и миокардитом по сравнению с пациентами с ФП без гистологических признаков воспаления. К ним относятся жалобы пациентов на одышку, боль в грудной клетке, повышение температуры тела, связь появления НРС с перенесенным ранее инфекционным заболеванием. Кроме того, по результатам инструментальных методов исследования у пациентов с миокардитом чаще отмечалось нарушение локальной сократимости, а также было отмечено значительное увеличение объема ЛП, что позволяет рассматривать данные показатели как косвенный признак воспалительного поражения миокарда.