Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Ишемическая болезнь сердца и основные факторы риска 13
1.2. Физиологические реакции в ответ на психоэмоциональный стресс 16
1.3. Влияние хронического стресса на развитие ИБС 18
1.4. Острый стресс и сердечно-сосудистые реакции 20
1.5. Биологические реакции на острый стресс. 21
1.6. Функциональная магнитно-резонансная томография 22
1.7. Возможности функциональной МРТ в изучении влияния психоэмоционального стресса 24
1.8. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя 31
1.9. Ограничения и недостатки фМРТ и фМРТп 34
1.10. Заключение по обзору литературы 35
Глава 2. Материалы и методы 36
2.1. Клинические данные обследуемых 36
2.2. Психофизиологическое тестирование 39
2.3. МРТ методы исследования 43
2.4. Статистическая обработка данных 47
Глава 3. Результаты исследования 54
3.1. Результаты психологического и психофизиологического тестирования 54
3.2. Активация головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс в группе нормы 54
3.3. Активация головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс у больных ИБС 58
3.4. Анализ данных фМРТ покоя в контрольной группе 60
3.5. Сравнение спонтанной нейрональной активности сети пассивного режима работы головного мозга в группе пациентов с ИБС и контрольной группе 64
Глава 4. Обсуждение результатов 70
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Список литературы 81
- Ишемическая болезнь сердца и основные факторы риска
- Функциональная магнитно-резонансная томография покоя
- Сравнение спонтанной нейрональной активности сети пассивного режима работы головного мозга в группе пациентов с ИБС и контрольной группе
- Обсуждение результатов
Ишемическая болезнь сердца и основные факторы риска
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2012 году от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире [69]. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от осложнений ИБС и 6,7 миллиона человек в результате инсульта головного мозга.
Несмотря на наметившуюся в последние годы тенденцию снижения общей заболеваемости ИБС в нашей стране, показатели заболеваемости и смертности от осложнений ИБС в России значительно выше при сравнении с другими развитыми странами мира [42, 130]. Так, согласно данным всемирного регистра CLARIFY российские пациенты ИБС значительно моложе и характеризуются более высокой распространенностью традиционных факторов риска [44].
В связи с этим актуальным вопросом современной медицины является профилактика ИБС, значительно снижающей качество жизни пациентов и ведущей к инвалидизации и летальному исходу.
Основные факторы риска (ФР) ИБС были сформулированы на основании результатов крупномасштабных эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах мира [44, 82]. К не модифицируемым факторам риска ИБС принято относить мужской пол, возраст и отягощенный семейный анамнез по ССЗ. До недавнего времени основными модифицируемыми факторами риска считались гиперхолистеринемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение и низкая физическая активность [11]. В последние годы этот список все чаще пересматривается, многие ученые отмечают существование еще одного фактора риска ИБС - психоэмоционального стресса и связанных с ним тревожных состояний [16, 18, 23].
О негативном влиянии хронического эмоционального стресса на здоровье людей начали говорить еще в прошлом столетии [36], однако лишь в последние десятилетия эта связь начала подтверждаться с позиции доказательной медицины. Одной из первых публикаций на эту тему можно считать статью в журнале «Кардиология», опубликованную в 2002 году, под названием «Депрессия — новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти» [21]. В этой статье приводятся научные данные, свидетельствующие о том, что депрессия и тревожные состояния приводят к ускоренному развитию ИБС и должны рассматриваться в качестве независимого фактора риска развития ИБС и предиктора прогноза заболевания. В то время, 15 лет назад, когда вышла эта статья, такое утверждение подавляющему большинству врачей-кардиологов казалось недостаточно обоснованным. Однако результаты научных исследований последующих лет, в частности, результаты крупнейшего международного исследования INTERHEART, показали, что тревога и депрессия, наряду с другими психосоциальными факторами, входят в число 9 важнейших ФР, определяющих заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда во всем мире, независимо от пола, региона проживания и этнической принадлежности людей [166]. А депрессия, в свою очередь, представляет собой психическое заболевание, которое лишь в 35% случаев вызвано эндогенными факторами и в большинстве случаев – длительным или чрезмерным влиянием внешнего стрессового фактора [36].
Термин «стресс» был введен в литературу Уолтером Кэнноном и Гансом Селье [30, 65]. Они определяли стресс как «неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование». С тех пор данное определение не сильно изменилось. Под стрессом принято понимать совокупность неспецифических адаптационных реакций организма на воздействие различных факторов-стрессоров (физических или психологических), нарушающих его гомеостаз [32, 35]. Известно, что при эпизодическом влиянии стресс приводит к обратимым изменениям нейроэндокринного регулирования сердечно-сосудистой системы и вегетативной нервной системы и лежит в основе адаптационного синдрома [15, 30]. Однако при хроническом влиянии стресс снижает компенсаторные возможности организма, приводит кего истощению, что в последующем проявляется симптомами вегетативной дистониии может служить основой для развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний [9, 16, 34].
К сожалению, в современном мире в условиях урбанизации, сложной экономической и политической обстановки человек ежедневно подвергается повышенным психоэмоциональным нагрузкам. Зачастую эти нагрузки преобладают над физическими, особенно, если учесть, что люди реагируют не только на реальные текущие ситуации, но и на воображаемые опасности, эмоционально насыщенные воспоминания, множество негативно окрашенных сообщений, в частности, доставляемых средствами массовой информации [17]. В некоторых случаях организм может реагировать на них намного сильнее, чем на физические нагрузки. Эмпирически доказано: под влиянием продолжающихся эмоциональных нагрузок человек в большей степени подвержен развитию различных соматических заболеваний. Формирование и характер последних зависят от генетической предрасположенности и индивидуальной стрессоустойчивости конкретного человека [4].
Известно, что головной мозг влияет на все низшие степени организации индивида. Именно головной мозг в условиях стрессовой ситуации выбирает оптимальный набор нейроэндокринных ответов, которые в последующем вызывают реактивные изменения в вегетативной и гуморальной нервной системе. Эти изменения могут быть адаптивными в краткосрочной перспективе, но патологическими при чрезмерном или постоянном воздействии.
Функциональная магнитно-резонансная томография покоя
Особой разновидностью функциональной магнитно-резонансной томографии является функциональная магнитно-резонансная томография покоя (фМРТп) (англ. resting-state fMRI), с помощью которой можно регистрировать низкочастотные колебания BOLD-сигнала величиной менее 0,1 Гц [28]. Во время проведения фМРТп испытуемому не предъявляется стимул, напротив, предлагается лежать в максимально расслабленном неподвижном состоянии. Полагают, что низкочастотные колебания BOLD-сигнала в состоянии покоя отражают базальную активность нейронов, а анатомически удаленные друг от друга зоны активации со сходными частотными и временными характеристиками сигнала считаются функционально взаимосвязанными. Эта связь называется функциональной коннективностью (ФКон) [28, 29].
Различные паттерны нейрональной активации, обладающие индивидуальными пространственными и частотными характеристиками, формируют сети покоя (СП). Существует более 20 различных СП головного мозга, из которых выделяют восемь относительно часто выявляемых при фМРТп:
- сенсомоторная СП,
- первичная зрительная СП,
- экстрастриарная зрительная СП,
- островково-височная СП,
- левополушарная теменно-лобная СП
- правополушарная теменно-лобная СП,
- лобная СП
- сеть пассивного режима работы головного мозга.
Схематическое изображение некоторых СП представлено на рис.7.
Из перечисленных наиболее стабильно выявляется сеть пассивного режима работы головного мозга (СПРР) (англ. default mode network, DMN). Она состоит из функционально связанных между собой участков головного мозга, включающих поясные извилины и задние отделы предклинья, средние и нижние височные извилины, надкраевые и угловые извилины, верхние и средние лобные извилины, медиальную префронтальную и фронтальную кору [150]. Отличительной особенностью СПРР от других СП является то, что ее активность в состоянии покоя значительно выше, чем во время выполнения когнитивных задач [160]. Это свидетельствует о наличии базовой активности нейронов головного мозга в состоянии покоя.
В нашей стране были проведены исследования СП, в частности СПРР головного мозга, при различных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона [29], Гентингтона [27]. Однако информации по исследованиям изменений СП при ишемической болезни сердца с применением фМРТп нами не было обнаружено ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.
Сравнение спонтанной нейрональной активности сети пассивного режима работы головного мозга в группе пациентов с ИБС и контрольной группе
В группе пациентов с ИБС после выявления индивидуальных карт активации СПРР головного мозга была построена групповая карта активации СПРР (рис.29).
По результатам двухвыборочного t-теста были выявлены статистически значимые различия в паттернах нейрональной активации СПРР у здоровых людей и пациентов с ИБС. При этом наблюдалось как повышение нейрональной активности, так и ее снижение в различных зонах головного мозга, входящих в СПРР (рис.30).
Зоны снижения активности СПРР в группе пациентов с ИБС по сравнению с контрольной группой определялись в области правого и левого предклиньев, поясной извилины левого полушария, нижней теменной дольке левого полушария и нижней височной извилине правого полушария (рис.31). Характеристика зон в цифровом формате с указанием уровня статистической значимости, их объема и координат в стереотаксическом пространстве MNI указана в таблице 6.
Зоны снижения активности СПРР головного мозга в группе пациентов с ИБС по сравнению с группой нормы: в области правого и левого предклиньев (А), нижней теменной дольке левого полушария (Б), поясной извилины левого полушария (В); нижней височной извилине правого полушария (Д). Зоны повышения активности СПРР в группе пациентов с ИБС по сравнению с группой здоровых людей определялись в области парацентральной дольки правой лобной доли, правой и левой медиальных лобных извилин, левой и правой средних височных извилин (рис.32). Характеристика зон указана в таблице 7.
Зоны повышения активности СПРР в группе пациентов с ИБС по сравнению с группой здоровых людей: в области парацентральной дольки правой лобной доли (А), медиальных лобных извилин (Б: цифрой 1 обозначена зона в левой медиальной лобной извилине, 2 – правая медиальная лобная извилина), левой и правой средних височных извилин (С и Д).
Обсуждение результатов
Лидирующие позиции на протяжении долгих лет в структуре заболеваемости и смертности среди всех болезней сердечно-сосудистой системы делают ИБС одной из важнейших медико-социальных проблем современности. Основной причиной развития ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Под воздействием различных факторов в стенках сосудов сердца постепенно происходит отложение холестерина. Затем из этих холестериновых отложений постепенно образуется атеросклеротическая бляшка, которая со временем, увеличиваясь в размерах, нарушает коронарный кровоток. Когда бляшка достигает значительных размеров, то возникает дисбаланс между потреблением кислорода миокардом и возможностями его доставки – тогда и начинаются различные проявления ИБС. Несмотря на все меры ранней диагностики заболевания, предпринимаемые на сегодняшний день, довольно часто первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда, реже – внезапная смерть. Именно поэтому в настоящее время чрезвычайно актуальным вопросом является изучение факторов риска и поиск биомаркеров прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий. Результаты исследований последних лет, включая крупнейшие международные исследования, показали, что хронический психоэмоциональный стресс должен рассматриваться в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Действительно, в последние годы влияние стресса значительно возросло. Человек ежедневно подвергается влиянию множества негативных факторов и зачастую психосоциальные стрессовые нагрузки преобладают над физико-биологическими. Это не может не отражаться на состоянии здоровья. Поэтому в научной литературе появляется все больше публикаций, посвященных влиянию стресса на различные органы и системы. В этом контексте изучение функциональных изменений головного мозга в ответ на стресс является одним из основных и перспективных направлений. Ведь именно головной мозг в первую очередь обрабатывает стрессовую информацию и влияет на все низшие ступени организации.
Благодаря последним достижениям современной лучевой диагностики стало возможным визуализировать функциональные изменения головного мозга в ответ на различные воздействия. Лидирующие позиции в этом направлении занимает функциональная магнитно-резонансная томография, которая использует индексы локального изменения активности кровотока, связанные с изменениями нейрональной активации головного мозга. Являясь альтернативной по отношению к таким методам, как ПЭТ и ОФЭКТ, функциональная МРТ быстро нашла широкое распространение при изучении функциональных изменений головного мозга благодаря своей неинвазивности, отсутствию ионизирующего излучения.
В нашей работе нами впервые в России проведено исследование функциональных изменений головного мозга у больных ИБС в ответ на стрессовое воздействие с применением методики фМРТ. Для этого была разработана и апробирована оригинальная парадигма с использованием стрессового электрокожного воздействия на группе здоровых добровольцев. Были описаны основные зоны активации головного мозга в ответ на выбранное стрессовое воздействие в группе здоровых людей и больных ИБС. Кроме того, были выявлены основные сети покоя у здоровых людей и пациентов с ИБС с использованием методики фМРТп и проанализированы особенности активации СПРР головного мозга при данном заболевании. Таким образом, учитывая полученные данные, обсуждение полученных результатов целесообразно проводить в нескольких направлениях: 1) разработка протокола проведения фМРТ в ответ на психоэмоциональный стресс; 2) оценка активации головного мозга в ответ на стресс в группах здоровых людей и пациентов с ИБС; 3) выделение основных сетей покоя по данным фМРТп; 4) особенности активация СПРР головного мозга у людей с ИБС по сравнению с группой нормы.
Перед проведением нейровизуализационного исследования всем участникам было проведено психофизиологическое исследование, в результате которого было выявлено, что психологические индикаторы хронического стресса (показатели опросника «PSM-25») у пациентов с ИБС выше, чем у здоровых людей. Кроме того, были выявлены значимые различия в способах реагирования на различные модели стресса у испытуемых группы ИБС и контрольной группы здоровых людей. У пациентов с ИБС отмечалось повышение значений КГР_ДВ и снижение значений мощности альфа-ритма на ЭЭГ в ответ на тактильное раздражение электрическим током.
Полученные данные могут быть проинтерпретированы, как свидетельство наличия у пациентов с ИБС повышенной восприимчивости к стрессовым воздействиям, связанной с истощением адаптационных ресурсов (повышение КГР), и одновременно отсутствия навыков произвольной релаксации (снижение мощности альфа-ритма на ЭЭГ).
Для проведения фМРТ была выбрана простая блоковая парадигма, как наиболее понятная и воспроизводимая. В качестве активирующего воздействия для изучения влияния психоэмоционального стресса применялись 3 модели экспериментального стресса с различными типами раздражителей: визуальным, слуховым и тактильным электрокожным. Все эти модели стресса являлись безопасными, прошли комплексное психофизиологическое исследование на кафедре нейрофизиологии МГУ имени М.В. Ломоносова и в настоящее время активно применяются для различных психологических тренингов. Однако важным техническим аспектом явилась возможность их применения в условиях проведения функциональной магнитно-резонансной томографии. ФМРТ-тестирование всех трех экспериментальных моделей стресса было проведено на группе здоровых добровольцев, в которую вошли 25 человек. На этапе анализа индивидуальных карт активации в ответ на каждый из выбранных типов стрессового воздействия была выявлена несостоятельность слухового теста. Этот результат был нами ожидаем, так как большинство обследуемых после проведения исследования не могли описать услышанные ими акустические сигналы, не могли отличить подаваемые в наушники звуки от громкого шума импульсной последовательности фМРТ. К сожалению, все предпринятые меры по устранению этой проблемы, в том числе использование усилителя звука и «активных» наушников, не увенчались успехом, и слуховой тест в дальнейших исследованиях не проводился.
В результате анализа групповой карты активации головного мозга в ответ на зрительный тест были получены зоны значимой активации в обоих полушариях головного мозга – в области веретенообразных извилин, нижних и средних затылочных извилин. Из литературы известно, что все указанные зоны отвечают за восприятие и обработку зрительной информации [76]. В затылочных долях головного мозга расположена большая часть зрительной коры, включающая в себя первичную и экстрастриарную зрительную кору. Однако в рамках поставленных задач полученные на зрительный тест результаты не представляли для нас интереса, поэтому зрительный тест также не применялся в дальнейших исследованиях.
При анализе результатов электрокожного воздействия, помимо участков активации затылочных долей головного мозга и предклиньев (которые можно объяснить зрительным контактом с испытуемым во время исследования), были выявлены статистически значимые зоны активации в области средней и нижний лобных извилин правого полушария и средней лобной извилины левого полушария мозга. При этом наблюдалась асимметрия нейронального ответа по объему активации в направлении правого полушария – не доминантного у обследованной группы людей (все они были правшами). Считается, что недоминантное правое полушарие отвечает за придание эмоциональной окраски внешним проявлениям психической функции человека [162].
Выявленные зоны активации в области средней и нижней лобных извилин представляют большой интерес в контексте ответа головного мозга на психоэмоциональный стресс. Средняя лобная извилина расположена между верхней и нижней лобными бороздами и относится к префронтальной коре. Известно, что префронтальная кора тесно связана с большинством структур мозга, включающими субкортикальные и стволовые зоны, регионами мозга, ответственными за внимание, мыслительную активность и двигательные реакции, а также эмоциональное поведение. Координаты одного из центров выявленной зоны в левом полушарии в ответ на стрессовое воздействие относятся к полю Бродмана 6. Как известно из литературы, именно данная зона головного мозга частично отвечает за обработку позитивных и негативных эмоций [100], в большей степени негативных [91].
Также была выявлена активация в области правой нижней лобной извилины, которая помимо обработки речевой функции (за которую у правшей больше ответственно левое полушарие), участвует в процессах регуляции и контроля психической деятельности [49]. Согласно данным литературы нижняя лобная извилина также отвечает за механизм принятия решения, в том числе за рискованное поведение [63, 74, 96].