Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Эпидемиология сахарного диабета и его осложнений 10
1.2. Основные звенья патогенеза сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 10
1.3. Дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 11
1.4. Особенности ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа 17
1.5. Аритмии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа 20
1.6. Вариабельность ритма сердца 21
1.7. Исследования по оценки влияния гликемического контроля на сердечнососудистый прогноз 25
1.8. Методы оценки эффективности и безопасности проводимой терапии 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 338
2.1. Планирование и дизайн исследования 38
2.2. Методы исследования 40
2.3. Статистическая обработка 50
2.4. Материалы исследования 51
Глава 3. Результаты исследования 54
3.1. Связь показателей гликемии по CGMS и гликированного гемоглобина 54
3.2. Связь гликированного гемоглобина и суточных показателей гликемии с вариабельность ритма сердца 54
3.3. Влияние краткосрочных показателей гликемии на показатели вариабельности ритма сердца 57
3.4. Связь частоты сердечных сокращений с гликемическим контролем 67
3.5. Связь параметров артериального давления с показателями вариабельности ритма сердца, параметрами гликемического и липидного обмена 68
3.6. Нарушения ритма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа 74
3.7. Ишемия миокарда 78
Глава 4. Обсуждение собственных результатов 85
Заключение 92
Выводы 93
Практические рекомендации 93
Список сокращений и условных обозначений 95
Список литературы 96
- Дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете
- Методы исследования
- Влияние краткосрочных показателей гликемии на показатели вариабельности ритма сердца
- Связь параметров артериального давления с показателями вариабельности ритма сердца, параметрами гликемического и липидного обмена
Введение к работе
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) в современном мире является одной из важнейших медико-социальных проблем. За последние 20 лет масштабы распространения этого заболевания приобрели черты неинфекционной эпидемии. По предварительным данным число больных к 2015 году достигло 415 млн. человек, и это только выявленные пациенты.
Большинство пациентов на момент диагностики сахарного диабета уже имеют признаки осложнений, что связано с длительным бессимптомным течением заболевания, что в свою очередь приводит к сокращению продолжительности жизни пациентов. Известно, что средняя продолжительность жизни пациентов с сахарным диабетом на 10 лет меньше, чем без нарушения углеводного обмена. Наиболее частой причиной смерти (68,3%) является ишемическая болезнь сердца (L 2016 г.). Известно, что существующие морфологические и биохимические изменения у пациентов с сахарным диабетом приводят к повышению вероятности развития нарушений ритма, что демонстрируют проведенные исследования. Так, в сравнении с пациентами без нарушения углеводного обмена частота встречаемости синусовой тахикардии при СД 2-го типа 43,1% (против 27,3%), суправентрикулярной экстрасистолии 15,5% (против 9,1%), пароксизмальные формы фибрилляции предсердий 8,6% (против единичных). Распространенность нарушений ритма у пациентов с сахарным диабетом обусловливает необходимость исследования предикторов аритмии.
Степень разработанности проблемы. Для ответа на вопрос:
может ли контроль гликемии уменьшить частоту сердечно
сосудистых событий, было проведено несколько исследований:
UKDP (1978), UKPDS (1998), Service (1983), VA CSDM (1995),
Kumamoto (2000), Bagg (2001), IDA (2009), VADT (2009), REMBO
(2008), ADVANCE (2008), ACCORD (2008), DCCT, EDIC. Эти
исследования не смогли доказать положительного влияния
интенсивного контроля на снижение сердечно-сосудистой
смертности. Отсутствие значимого эффекта по снижению сердечно
сосудистых осложнений, возможно, связано с тем, что оценка
терапии проводится только по уровню гликированного гемоглобина
или средней гликемии. То есть, в какой-то мере, упускается вклад
постпрандиальных подъемов, вариабельности гликемии,
гипогликемии. В настоящий момент эти показатели возможно оценить с помощью более точного метода оценки гликемического контроля – непрерывного мониторирования гликемии (CGMS). Однако данный способ позволяет оценить сахароснижающую терапию только с позиции контроля углеводного обмена и не учитывает влияние на сердечно-сосудистую систему. Оценка же сердечно-сосудистой терапии в настоящее время проводится в большинстве случаев по регистрации ЭКГ в 12 общепринятых стандартных отведениях и по холтеровскому мониторированию на электрокардиографе с последующим анализом и расчетом ряда показателей: правильности ритма, частоты сердечных сокращений, вектора и продолжительности зубца Т, интервала PQ, вектора и амплитуды, продолжительности и формы QRS. Именно по полученным результатам судят о наличии или отсутствии нарушения ритма и/или проводимости миокарда. Недостатком этого способа является отсутствие оценки влияния гликемии на электрическую стабильность миокарда, что не позволяет точно определить безопасные уровни гликемии для данного пациента.
Также в настоящее время не до конца изучено влияние
вариабельности гликемии, гипергликемии на острые сердечно
сосудистые осложнения. Не установлено – характер каких
вариабельностей гликемии и гипергликемии (острых – в течение
минут и часов или более длительных – на протяжении суток или
многосуточных) оказывают более выраженное негативное влияние на
течение сердечно-сосудистых осложнений. Не установлены
прогностически неблагоприятные значения, которые могут,
потенциально, приводить к возникновению жизнеугрожающих нарушений ритма сердца.
Проанализированные нами данные, полученные за последнее десятилетие, указывают на то, что в настоящее время установленной может считаться лишь связь между вариабельностью гликемии и микрососудистыми осложнениями СД 2-го типа.
Таким образом, в настоящее время нет достаточно точных и объективных методов оценки сердечно-сосудистой эффективности и безопасности проводимой терапии.
В связи с чем, актуальным является решение задачи разработки
точных и доказательных методов, позволяющих оценивать
адекватность, безопасность и эффективность проводимой
сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом с сердечно-сосудистыми заболеваниям. К таким методам можно отнести совместное мониторирование ЭКГ и гликемии. Данный метод дает возможность определить механизмы, посредством которых гипогликемия, гипергликемия, вариабельность гликемии приводят к увеличению сердечно-сосудистой смертности. При этом одновременно регистрируются показатели гликемии (CGMS) и данные холтеровского мониторирования с оценкой вариабельности ритма сердца (ВРС) (частотных и временных параметров), интервала QT; интервала QTс (коррегированного), показателя ишемических изменений (интервала ST) нарушения ритма сердца, суточного профиля артериального давления (АД).
Цель исследования: Определить влияние показателей
гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца на вариабельность ритма сердца и нарушения ритма сердца.
Задачи исследования
1. Определить влияние гликированного гемоглобина на
вариабельность ритма сердца.
2. Оценить зависимость между средней величиной, колебаниями
гликемии и вариабельностью ритма сердца.
-
Изучить влияние уровня гликированного гемоглобина и показателей суточного мониторирования глюкозы на возникновение ишемических событий и эпизоды нарушений сердечного ритма.
-
Определить влияние гликемии на показатели суточного мониторирования артериального давления.
Объект исследования – пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца.
Предмет исследования – механизмы возникновения
жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, определение их предикторов.
Научная новизна результатов исследования
1. Доказано, что суточная вариабельность гликемии и процент времени гипогликемии за сутки являются независимыми факторами риска возникновения желудочковых аритмий.
2. Выявлены критические значения вариабельности гликемии (MAGE более 5 ммоль/л) и времени гипогликемии за сутки (более 6%), при которых повышается риск желудочковых нарушений ритма.
-
Впервые был определен наиболее опасный уровень гипергликемии (более 15 ммоль/л), превышение которого приводит к нарушению регуляции сердечного ритма в виде развития относительной симпатикотонии, тем самым, потенциально увеличивает риск возникновения желудочковых нарушений ритма.
-
Впервые обобщены все имеющиеся предикторы ишемии миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которыми являются значение гликированного гемоглобина, повышение уровня систолического артериального давления, высокое пульсовое давление, нарушение суточного профиля артериального давления
Теоретическая и практическая значимость:
-
Продемонстрирована возможность использования новых предикторов развития нарушений сердечного ритма (суточная вариабельность гликемии и процент времени гипогликемии за сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца.
-
Расширены существующие представления о патогенетических связях между гипогликемией, увеличением вариабельности гликемии, гипергликемией и возникновением нарушений ритма сердца.
Личный вклад автора. Соискатель участвовала в разработке
идеи работы, проводила анализ литературных источников по данной
проблеме. Участвовала в постановке цели и задач, выборе методов
исследования. Осуществила набор и исследовала 85 пациентов, у
которых проводилась оценка влияния параметров гликемического
контроля на возникновение жизнеугрожающих нарушений
сердечного ритма. Выполнила статистическую обработку и
интерпретацию полученных результатов. По полученным
результатам сформулировала научные и практические рекомендации. Подготовила публикации по теме выполненной работы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Повышение суточной вариабельности гликемии (MAGE больше 5 ммоль/л) и увеличение процента времени нахождения в состоянии гипогликемии (более 6%) за сутки, являются независимыми факторами риска возникновения желудочковых нарушений ритма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца.
2. Как суточная, так и острая гипергликемия (более 15 ммоль/л) приводят к нарушению регуляции сердечного ритма, тем самым, потенциально увеличивают риск возникновения желудочковых нарушений ритма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца. В свою очередь, острый перепад гликемии повышает риск желудочковых нарушений ритма только на фоне гипергликемии более 15 ммоль/л.
3.Повышение средней гликемии за сутки приводит к росту ночного диастолического артериального давления.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.02 –
«Эндокринология. Медицинские науки и области исследования»: п. 4
«Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические
проявления, методы диагностики заболевания эндокринной системы
с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и
других методов исследования, дифференциальная диагностика
различных форм нарушений гормональной регуляции». В
диссертационном исследовании разработана и апробирована новая
методика, основанная на совместном исследовании
интерстициальной глюкозы и электрокардиограммы, которая позволяет изучить индивидуальные особенности течения сахарного диабета
Внедрение результатов исследования. Результаты
проведенного исследования внедрены в клиническую практику
эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД», НУЗ
ЦКБ ГА (Акт внедрения от 25 марта 2016 г.). Основные результаты,
положения и выводы диссертации используются в лекционном курсе
«Клиническая эндокринология». Новые научные данные, касающиеся
роли сахарного диабета в развитии сердечно-сосудистых
осложнений, включены в раздел ОД.О.01.5.12 «Управление сахарным
диабетом 2-го типа» Основной профессиональной образовательной
программы высшего образовании – подготовки кадров высшей
квалификации в ординатуре по специальности «Эндокринология», в
лекционные курсы и учебные планы циклов повышения
квалификации врачей эндокринологов на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РФ (Акт внедрения в учебный процесс от 23 марта 2016 г.).
Апробация диссертации. Проведение диссертационного
исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ (Протокол № 3 от 7 апреля 2014 г.). Апробация диссертационной работы состоялась 20 июня 2016 г. на расширенном заседании кафедры эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ. Результаты работы доложены: на Всероссийском Эндокринологическом Конгрессе (2014), тема доклада «Влияние гликемии на вариабельность ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа»; ATTD (Advanced Technologies and Treatments for Diabetes) (2015), тема доклада «Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа»; Российском Национальном Конгрессе кардиологов (2015), тема доклада «Особенности артериальной гипертонии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа».
Публикации. По результатам диссертационного исследования
опубликовано 9 научных работ, из них: 5 – в научных рецензируемых
журналах, рекомендованных ВАК РФ; одно методическое
руководство.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и списка литературы, включающего 114 источников, из них 20 отечественных и 94 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 33 таблицами.
Дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете
Кроме оценки состояния миокарда в стратификации сердечно-сосудистых рисков важно оценивать состояние кровеносных сосудов. Для этого в настоящее время проводятся следующие исследования: - УЗИ сонных артерий; - оценка лодыжечно-плечевого индекса; - определение скорости пульсовой волны. Значимым предиктором будущих сердечно-сосудистых событий является и поражение почек, в связи с чем всем пациентам с артериальной гипертонией рекомендовано: - проведение теста на микроальбуминурию; - определение скорости клубочковой фильтрации.
Для первичной стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом в настоящий момент рекомендованы все вышеперечисленные методы, но с целью динамического наблюдения можно рекомендовать только ЭКГ, ЭХО-КГ, экскрецию белка с мочой, поскольку динамическое изменение других показателей не приводит к снижению сердечно-сосудистого риска [64].
На настоящий момент основным методом оценки артериального давления, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов и Всероссийского медицинского общества по артериальной гипертонии, является клиническое измерение артериального давления. Этот метод позволяет оценить артериальное давление в данный момент времени. Однако не менее важно оценивать показатели артериального давления в течение суток. К таким показателям можно отнести среднее артериальное давление, индекс площади и время гипертонии, отражающие процент времени, когда цифры артериального давления превышают целевые значения. Данную информацию можно получить с помощью суточного мониторирования артериального давления [15]. Кроме того, проведенные исследования показали необходимость оценки не только среднего уровня артериального давления, но и его вариабельности, величины ночного снижения и утреннего подъема. Как показывают исследования, 73,5% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа имеют недостаточную степень снижения артериального давления (нон-диппер) – у 11% ночное давление превышает дневное. Как было выявлено в исследовании PIUMO, отсутствие ночного снижения артериального давления приводит к значимом увеличению сердечнососудистой смертности [96]. Схожие данные были получены и в Охасамском исследовании: относительный риск сердечно-сосудистой смертности при отсутствии ночного снижения артериального давлении у нормотоников повышается в 2,78 раза, а у гипертоников – в 6,27 раз. При нормальном профиле артериального давления: у нормотоников – 1,0, у гипертоников – 1,92. Таким образом, относительный риск сердечно-сосудистой смертности у нормотоников при нарушении суточного профиля артериального давления даже выше, чем у гипертоников при сохранном суточном ритме [103]. Установлено, что отсутствие ночного снижения артериального давления также приводит к дополнительному поражению почек. В исследовании у пациентов с гипертонической болезнью сердца, пациенты с суточным профилем non-dipper имели достоверно большее снижение клиренса креатинина и повышение экскреции белка с мочой через 3 года наблюдений по сравнению с пациентами с сохранным суточным профилем [77]. Кроме того, недостаточность снижения артериального давления увеличивает риск цереброваскулярных осложнений [77; 96]. В настоящее время существует несколько гипотез о возможных причинах нарушения суточного профиля. В некоторых исследованиях была выявлена взаимосвязь атеросклеротического поражения сосудов и нарушения суточного профиля артериального давления. Не совсем ясно, что является причиной, а что – следствием: с одной стороны, ночная гипертензия усугубляет поражение органов мишеней при гипертонической болезни, но, с другой стороны, атеросклероз приводит к нарушению барорефлекторной чувствительности в зоне каротидного синуса, что может быть причиной нарушения суточного профиля артериального давления [98]. По данным исследования Зелвеян П. А. с соавт. увеличение толщины интима-медиа отмечалось у 30% с профилем non-dipper и только у 9% – с профилем dipper. В нескольких работах отмечалась связь недостаточного ночного снижения артериального давления с дисбалансом вегетативной нервной системы (повышение активности симпатического отдела и снижение парасимпатического). Возможный механизм данных изменений: прямое вазоконстрикторное действие гиперсимпатикотонии опосредованно через увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы во время сна. Так, по результатам исследования N. Frizina с соавт. (Япония), у non-dipper отмечается недостаточное повышение парасимпатической нервной системы в ночное время. Также в японском исследовании было установлено, что степень ночного снижения артериального давления зависит от уровня норадреналина днем.
Методы исследования
Для более точного представления об утреннем пике рассчитывалась скорость утреннего подъема (СУП) вычислялась по формуле:
СУП = (АДмах - АДтт) / (времяАДтах - времяАДт1П). Рассчитывалось пульсовое артериальное давление (норма: 40-60 мм. рт. ст.) В настоящее время имеются убедительные данные о связи повышения пульсового давления с поражением органов-мишеней. По рекомендации Европейского общества по изучению гипертонии, при пульсовом давлении более 53 мм. рт. ст. резко повышается риск сосудистых событий.
Так же оценивали вариабельность артериального давления, которая рассчитывалась как стандартное отклонение от среднего значения за каждый период суток отдельно для систолического артериального давления и диастолического артериального давления. За норму принималось стандартное отклонение систолического артериального давления АД STсист: днем - менее 15 мм. рт. ст., ночью – 14,5 мм. рт. ст. Стандартное отклонение диастолического артериального давления (АД STдиаст): днем – менее 13 мм. рт. ст. и ночью – менее 11 мм. рт. ст.
Суточное мониторирование гликемии осуществлялось с помощью прибора непрерывного мониторирования гликемии CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) аппаратом CGMS System Gold фирмы Medtronic MiniMed. Системы состоит из 4 компонентов: монитор, сенсор, кабель, устройство для проверки работоспособности прибора. Также в набор входит платформа Com-Station, позволяющая подключить прибор к компьютеру. Сенсор работает на основании электрохимической реакции с глюкозой интерстициальной жидкости. Глюкозоксидаза трансформирует уровень глюкозы в электрический сигнал, который через кабель посылается в прибор. Сигнал регистрируется каждые 10 секунд, усредняются значения за 5 минут. В результате за сутки получается 288 измерений, которые сохраняются в памяти прибора. Для получения информации с прибора, он устанавливается на платформу, а через нее информация вводится в компьютер. Обработка результатов проводится с помощью компьютерной программы. Для проведения этого исследования сенсор (катетер) вводится в подкожно-жировую клетчатку. Необходима калибровка датчика по результатам определения глюкозы по глюкометру в капиллярной крови, так как существует прямая связь между концентрацией глюкозы в интерстициальной жидкости и крови. Исследование может проводится в течение 24 / 48 / 72 часов, исходя из клинической ситуации. Больным также необходимо регистрировать приемы пищи и сахароснижающих медикаментов. Для объективного анализа непрерывных кривых гликемии использовались: - расчет индексов риска гипогликемии (LBGI) и гипергликемии (HBGI); - оценка почасовой динамики риска гипергликемии и гипогликемии. Для оценки суточной вариабельности гликемии использовали следующие показатели: - SD (standard deviation) – стандартное отклонение от средней гликемии; - MAGE – среднее арифметическое разницы между последовательными пиками и провалами, которые выходят за границы SD. Также определялись: 1) максимальная амплитуда гликемии за 15 / 30 / 60 минут: Amax = гликемияmax - гликемияmin, 2) максимальная скорость изменения гликемии: Vmax = Amax/ (t2 - t1). Оценивались эпизоды гипогликемии, определяемые как уровень гликемии менее 3,9 ммимоль/л. Также определялись индексы риска высокой (HBGI) и низкой гликемии (LBGI) по методу, предложенному Kovatchev B. P. (Kovatchev B. P. Symmetrization of the blood glucose measurement scale and its applications / Cox D. J., Gonder-Frederick L. A., Clarke W. // Diabetes Care. 1997, Nov. V. 20 (11). P. 1655– 1658). Для этого была произведена трансформация гликемии в симметризованные интервалы по формуле: f(BG) = 1,794 (log(BG)1,026 - 1,861), где log(BG) –натуральный логарифм гликемии (ммоль/л).
Риск возникновения гипогликемии или гипергликемии определялся квадратичной функцией r(BG) = 10 f(BG)2 Функция r(BG) достигает минимума при гликемии 6,25 ммоль/л, максимума – при гипергликемии или гипогликемии. Отдельно высчитывался r(BG) для гликемии менее и более 6,25 ммоль/л. Расчет индексов гипогликемии и гипергликемии осуществлялся по формулам: LBGI = 1/nrl(xi), HBGI = 1/nrh(xi), где Xi – значения BG. Чем выше значения LBGI или HBGI, тем чаще у пациента регистрируются гипогликемии или гипергликемии. По данным литературы (Kovatchev B. P. Prediction of severe hypoglycemia / Cox D. J., Gonder-Frederick L., Ritterband L., Clarke W., Kovatchev B. P. // Diabetes Care. 2007, Jun. No. 30(6). P. 1370–1373), значение LBGI: - более 4,5 – говорит о высоком риске гипогликемии; - менее 2,5 – о низком риске гипогликемии. Значение HBGI: - более 9 показывает высокий риск гипергликемии; - менее 4,5 – низкий риск. Интегративный индекс – разница между индексом гипергликемии и гипогликемии.
Статистическая обработка осуществляли с помощью программ «Microsoft Excel 2010, Statistica v.10.0» (StatSoft, США, 2011). Результаты обработки представлены в диссертации в виде графиков и таблиц. Все данные были первоначально введены в электронную таблицу Microsoft Excel, проверены на соответствие нормальному распределению. Распределение отличалось от нормального, поэтому использовалась медиана (Me). Наличие корреляционных связей определялись коэффициентом ранговой корреляции Спирмена. При этом принимались следующие значения: - r 0,2 – очень слабая корреляция; - r от 0,2 до 0,5 – слабая корреляция; - r от 0,5 до 0,7 –средняя корреляция; - от 0,7 до 0, 9– сильная корреляция; - r от 0,9 до 1,0 – очень сильная корреляция. Достоверность различий показателей определялась с помощью непараметрического знакового критерия Вилкоксона. Различия признавались значимыми при уровне вероятности более 95%, то есть при p 0,05.
Влияние краткосрочных показателей гликемии на показатели вариабельности ритма сердца
Так же было выявлено преобладание симпатического влияния над парасимпатическим (выше уровень отношения LF/HF) при гликемии более 15 ммоль/л по сравнению с гликемией 10–15 ммоль/л (p = 0,043) и нормогликемией (Рисунок 9). Мощность общего спектра (характеризует работу всей автономной нервной системы симпатической и парасимпатической) была достоверна ниже при гликемии 10–15 ммоль/л (p = 0,043) и при гликемии более 15 ммоль/л (p = 0,0067) по сравнению с нормогликемией (Рисунок 10).
Вывод: при гликемии более 10 ммоль/л отмечалось снижение параметров вариабельности ритма сердца (общей мощности спектра, симпатического влияния), отмечалась тенденция к снижению парасимпатического влияния. Наиболее опасным уровнем гликемии является гликемия более 15 ммоль/л, так как при превышение этого уровням наряду со снижением симпатического компонента отмечается снижение парасимпатического компонента с ростом их отношения, то есть формированием относительной симпатикотонией, что, потенциально, увеличивает риск развития аритмий.
При оценки влияния вариабельности гликемии использовалась максимальная амплитуда – разность между максимумом и минимумом гликемии. Проводился анализ влияния перепада гликемии в зависимости от среднего уровня глюкозы, на котором перепад происходит. При гликемии 3,9–7,0 ммоль/л и 7,0–10,0 ммоль/л и 10–15 ммоль/л не выявлено влияния амплитуды перепада гликемии на параметры вариабельности ритма сердца.
При гликемии более 15 ммоль/л повышение амплитуды перепада гликемии приводило к достоверному: - снижению уровня парасимпатической регуляции (r = -0,71; p = 0,01); - снижению общей мощности спектра (r = -0,87; p = 0,02); - повышению ЧСС (r = 0,74; p = 0,036).
При этом достоверно значимое снижение парасимпатической регуляции ритма сердца было при перепаде гликемии более 4 ммоль/л в час (p = 0,01), то есть на показатели вариабельности ритма сердца оказывает большее влияние средней уровень гликемии, чем ее перепад. Влияние перепада гликемии зависит от уровня гликемии, на котором он происходит (Рисунки 12a, 12b, 12c). 1. Гликемия более 15 ммоль/л является наиболее опасным уровнем по риску возникновения нарушений ритма, так как наряду со снижением показателей вариабельности ритма сердца возникает относительная симпатикотония, что проявляется ростом показателя LF/HF. 2. Влияние перепада гликемии зависит от среднего уровня гликемии, на котором перепад происходит. Так, при гликемии менее 10 ммоль/л не только не было выявлено снижения параметров вариабельности ритма сердца в ответ на перепад гликемии, но и был выявлен рост парасимпатического влияния со снижение ЧСС. Таким образом, можно говорить о формировании механизмов, защищающих от падения вариабельности ритма сердца, а, соответственно, и от возникновения аритмии на перепад глюкозы при нормогликемии. При гликемии более 15 ммоль/л рост амплитуды гликемии приводил к падению частотных параметров ВРС (общей мощности спектра, высокочастотного компонента) с ростом ЧСС, что увеличивает риск развития аритмии.
Известно, что частые гипогликемии могут приводить к автономной недостаточности (HAAF) в ответ на гипогликемию, что увеличивает риск нечувствительности к гипогликемии, соответственно, тяжелой гипогликемии, смерти. Так, по результатам нашего исследования 31% пациентов переносили скрытую гипогликемию. При этом у них в дневные часы отсутствовало достоверно значимое снижение вариабельности ритма сердца на гипогликемию (HF120,7 ± 71,9 ms2 против HF 254,48 ± 170,4 ms2 на фоне нормогликемии; p = 0,51), что можно объяснить формированием вегетативного провала. В то время как у пациентов c гипогликемиями, имеющими клиническую симптоматику, наблюдалось значимое снижение ВСР при гликемии менее 4,2 ммоль/л (HF 89 ± 94 ms2 против 329 ± 263 ms2 ; p = 0,03). То есть, если при мониторировании мы не видим падение параметров ВСР на фоне гликемии в дневные часы, можно говорить о формировании у пациента вегетативного провала, соответственно, о наличии высокого риска тяжелой гипогликемии. Пациенту следует рекомендовать увеличение целевых показателей гликемии на время для восстановления чувствительности к гипогликемиям (Таблица 10).
Связь параметров артериального давления с показателями вариабельности ритма сердца, параметрами гликемического и липидного обмена
Таким образом, еще раз подтвердился факт необходимости контроля гликированного гемоглобина, так как именно хроническая гипергликемия является прогностическим фактором эпизодов ишемии.
При оценке влияния суточных показателей гликемии на возникновение желудочковых нарушений ритма было показано, что гипогликемия и увеличение вариабельности гликемии увеличивают риск аритмии. Так, нами была выявлена достоверная связь между частотой желудочковых нарушений ритма и индексом гипогликемии (r = 0,38; p = 0,03). Кроме того, было выявлено прогностическое значение суточной вариабельности гликемии, что оценивалось по уровню ST и MAGE, на возникновение аритмий. Выявлена линейная связь между уровнем SD (r = 0,53; p = 0,05) и MAGE (r = 0,52; p = 0,02) и количеством желудочковых экстрасистол. У пациентов с MAGE более 5 ммоль/л желудочковые экстрасистолы регистрируются в 42%, при индексе менее 5 ммоль/л в 7% (p = 0,02).
В исследовании проводилась оценка влияния краткосрочных (часовых) показателей гликемии на вариабельность ритма сердца, как предиктора возникновения нарушений ритма. Было установлено, что при гликемии более 10 ммоль/л происходит снижение параметров вариабельности ритма сердца с увеличением ЧСС, что увеличивает риск развития аритмии. Наиболее опасным уровнем гликемии является гликемия более 15 ммоль/л, так как при превышении этого уровням наряду с снижением низкочастотного компонента (симпатическое влияние) отмечается падение высокочастотного компонента (парасимпатическое влияние) (r = -0,71; p = 0,01), с ростом их отношения (p = 0,043), то есть формированием относительной симпатикотонией, что, потенциально, увеличивает риск развития аритмий. При оценке влияние краткосрочных перепадов гликемии на показатели вариабельности ритма сердца было установлено, что влияние перепада гликемии зависит от среднего уровня гликемии, на котором перепад происходит. Так, при гликемии менее 10 ммоль/л не только не было выявлено снижения параметров вариабельности ритма сердца в ответ на перепад гликемии, но и был выявлен рост парасимпатического компонента с снижением ЧСС.
Таким образом, можно говорить о формировании механизмов, защищающих от падения вариабельности ритма сердца, а, соответственно, и от возникновения аритмий на перепад глюкозы при нормогликемии.
В то время как при гликемии более 10 ммоль/л выявлено увеличение ЧСС в ответ на увеличение амплитуды колебания глюкозы с тенденцией к снижению парасимпатического компонента, что достигло статистической значимости при гликемии более 15 ммоль/л (r = -0,71; p = 0,01). При оценке влияния гипогликемии на вариабельность ритма сердца было установлено, что переносимые гипогликемии приводят к формированию вегетативного провала, что характеризуется отсутствием клинической симптоматики и реакции со стороны автономной нервной системы. Так, у пациентов с гипогликемиями в анамнезе не происходило достоверного снижения параметров вариабельности ритма сердца на фоне гипогликемии: HF 120,7 ± 71,9 ms2 против HF 254,48 ± 170,4 ms2 на фоне нормогликемии.
В то время как у пациентов без гипогликемического анамнеза отмечалось выраженное, значимое снижение ВСР: HF 89 ± 94 ms2 против 329 ± 26 3ms2; p = 0,03. То есть, если при мониторировании мы не видим падение ВСР, то можно говорить о формировании у пациента HAAF, соответственно, о наличии высокого риска тяжелой гипогликемии. Пациенту следует рекомендовать увеличение целевых показателей гликемии на время для восстановления чувствительности к гипогликемиям.
В ночные часы не выявлено падения вариабельности ритма на гипогликемию: HF (496 ± 116 ms2) при гипогликемии, при нормогликемии (503 ± 143 ms2); p = 0,75. Однако в ответ на перенесенную гипогликемию через 45-50 мин. отмечалась тенденция к увеличению парасимпатического влияния с развитием брадикардии (p = 0,02).
Таким образом, мы видим разную реакцию автономной нервной системы на гипогликемию. В дневные часы происходит падение парасимпатической регуляции, что увеличивает риск возникновения желудочковых нарушений ритма. В ночные часы в ответ на перенесенную гипогликемию происходит рост парасимпатической регуляции, что приводит к брадикардии, что так же потенциально может привести к наджелудочковым и желудочковых нарушениям ритма.
В нашем исследовании была продемонстрирована важность назначения терапии, способствующей поддержанию инсулярного аппарата. Так, при проведении оценки влияния эндогенного инсулина было установлено, что пациенты с более высоким уровнем эндогенного инсулина имели лучше показатели гликемического контроля, на что указывает отрицательная корреляционная связь С-пептида с индексом гипергликемии (r = -0,729; p = 0,001), со средним уровнем гликемии (r = 0,744; p = 0,001), с индексом гипогликемии (r = -0,479; p = 0,024), с показателями вариабельности гликемии ST (r = -0,6; p = 0,003), ИИГ (r = 0,610; p = 0,003).