Влияние функционального состояния кальцийрегулирующей системы на минеральную плотность костной ткани Савельева Каролина Анатольевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 Обзор литературы 13

1.1 Эпидемиология остеопороза 13

1.2 Патогенез остеопороза

1.2.1 Строение и функции костной ткани 16

1.2.2 Физиологическая роль кальция, магния, фосфора в организме 21

1.2.3 Влияние кальцийрегулирующей системы на костный метаболизм 25

1.2.4 Роль желудочно-кишечного тракта в обеспечении организма кальцием и регуляции минерального гомеостаза 29

1.3. Диагностика остеопороза 32

1.3.1 Инструментальные методы исследования 33

1.3.2 Лабораторная диагностика 35

1.4 Лечение остеопороза 38

Глава 2 Материалы и методы исследования 40

2.1 Общая клиническая характеристика больных 43

2.2 Инструментальные методы исследования 45

2.3 Лабораторные исследования 46

2.3.1.Методика определения общего и ионизированного кальция

крови 47

2.3.2 Функциональные пробы 48

2.3.3 Методика определения суточной экскреции кальция с мочой 49

2.3.4 Методика определения уровней фосфора и магния в сыворотке крови 49

2.3.5 Методика определения уровня общей щелочной фосфатазы 49

2.3.6 Методика определения специфических биохимических маркеров костного метаболизма 49 2.3.7 Методика исследования показателей кальцийрегулирующей системы 50

2.4 Методы обследования состояния желудочно-кишечного тракта 51

2.5 Статистическая обработка данных 52

Глава 3 Результаты собственных исследований 53

3.1 Результаты клинического обследования больных 53

3.2 Результаты биохимического исследования показателей минерального обмена 57

3.3 Результаты оценки теста энтерального всасывания кальция 60

3.4 Результаты обследования состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки 60

3.5 Результаты исследования кальцийрегулирующей системы 62

3.6 Результаты оценки специфических биохимических маркеров костного метаболизма 65

3.7 Показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии 66

3.8 Результаты оценки вероятности развития типичных остеопоротических переломов 68

3.9 Оценка влияния комплексного лечения на состояние фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани 68

Глава 4. Обсуждение 74

Глава 5 Заключение 81

Перспективы дальнейшей разработки темы 93

Выводы 94

Практические рекомендации 96

Список сокращений и условных обозначений 97

Список литературы

• Строение и функции костной ткани
• Инструментальные методы исследования
• Методика исследования показателей кальцийрегулирующей системы
• Результаты обследования состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки

Введение к работе

Актуальность исследования. Благодаря совершенствованию методов
диагностики и лечения тяжелых заболеваний, увеличивается

продолжительность жизни человека, в связи с чем, увеличивается число
заболеваний, ассоциированных с возрастом, к которым относится
остеопороз. По распространенности остеопороз входит в четверку
лидирующих неинфекционных заболеваний человека и по праву может
называться «эпидемией века» (Дедов И.И. с соавт., 2011). Заболевание имеет
высокую социально-экономическую значимость вследствие развития
тяжелых инвалидизирующих осложнений и высокой смертности после
перенесенных остеопоротических переломов, самым драматичным из
которых, несомненно, является перелом шейки бедренной кости. По данным
на 2010 г., в России число больных остеопорозом составило 14 млн человек и
еще у 20 млн выявлена остеопения. Среди городского населения страны 24%
женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше уже имели переломы
вследствие остеопороза (Лесняк О.М., 2011). Несмотря на указанную
высокую частоту заболевания, особенно у женщин в постменопаузе,
реальное число больных выше, т.к. указанные эпидемиологические данные
соответствуют только зарегистрированным случаям остеопороза.

Значительное число пациентов, обращающихся к врачу с жалобами на хронический болевой синдром в спине, деформацию позвоночника, переломы костей скелета, даже наиболее типичные для остеопороза, не направляются на обследование для выявления и лечения остеопороза.

Постменопаузальный остеопороз, развивающийся у женщин с оконченной репродуктивной функцией, является самым распространенным заболеванием костной ткани (Беневоленская Л.И., 2005, Дедов И.И. с соавт., 2011). У женщин старше 50 лет ежегодная потеря костной массы составляет приблизительно 1% в год, резко ускоряясь в течение первых 5 лет после наступления менопаузы. Таким образом, к окончанию жизни женщины,

костная масса способна снизиться на 30-50% (Поворознюк В.В., 2006) даже в физиологических условиях старения. Если же на костную ткань влияют дополнительные отрицательные факторы, то потеря костной массы еще более значительна. Однако, обследование в отношении дополнительных патологических факторов у женщин в постменопаузе проводится редко, и остеопороз, выявленный впервые в данном периоде жизни женщины автоматически расценивается как постменопаузальный. Между тем, без устранения дополнительных патофизиологических механизмов, влияющих на кость, лечение будет недостаточно эффективным.

Степень разработанности темы исследования. Большинство

исследований посвящено проблеме постменопаузального остеопороза, как наиболее распространенной патологии костной ткани. Проблема остеопороза активно изучается в течение последних 15 лет, однако проводимые клинические исследования в основном касаются изучения медикаментозного лечения остеопороза и связанных с ним переломов. Также активно проводятся исследования патологии костной ткани в условиях вторичного остеопороза при диагностированной и выраженной патологии внутренних органов (почек, печени, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)). Однако в тех случаях, когда клинические и рутинные лабораторно-инструментальные исследования не позволяют предполагать тяжелую соматическую патологию, дополнительное обследование при впервые выявленном остеопорозе не проводится. Сразу же назначается лечение остеопороза препаратами первой линии – бисфосфонатами, дополняемое приемом препаратов кальция и витамина D, однако без уточнения и устранения дополнительных факторов прогрессирования остеопороза, эффект от терапии будет невысоким и временным (Головач И.Ю., 2013, Щупина М.И., 2014Bauss F, 2004). Выявление дополнительных факторов, отрицательно влияющих на кость, позволит усовершенствовать терапию, что благоприятно скажется на продолжительности и качестве жизни пациентов с остеопорозом. В связи с

вышеизложенным, полагаем, что изучение состояния кальциевого обмена, метаболизма костной ткани и состояния кальцийрегулирующей системы является оправданным и актуальным.

Цель исследования:

Изучить особенности метаболизма кальция и костной ткани в зависимости от функционального состояния кальцийрегулирующей системы у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-лабораторное сопоставление при постменопаузальном остеопорозе с нормальной и повышенной функцией околощитовидных желез.

2. Уточнить содержание витамина D в сыворотке крови в зависимости от функционального состояния околощитовидных желез.

3. Выделить дополнительные факторы риска, значительно влияющие на состояние кальциевого метаболизма и костного обмена.

4. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани в различных отделах скелета при повышенной и нормальной концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови.

5. Оценить влияние медикаментозной коррекции выявленных нарушений на состояние кальциевого обмена и метаболизма костной ткани.

Научная новизна исследования. Уточнены дополнительные факторы, влияющие на формирование и прогрессирование остеопороза у женщин в постменопаузе.

Показано, что снижение энтеральной абсорбции кальция усугубляется снижением всасывания витамина D на фоне воспалительных и атрофических изменений слизистой оболочки тонкой кишки, что сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и приводит к развитию вторичного (адаптационного) гиперпаратиреоза. За счет гомеостатической

гиперфункции околощитовидных желез концентрация кальция в сыворотке крови остается нормальной, но это не исключает дефицита поступления кальция в организм.

Выявлено, что снижение энтеральной абсорбции кальция сопровождается прогрессирующим ухудшением минерального обмена и приводит к отрицательному балансу кальция в организме, вслед за которым усиливаются процессы костной резорбции.

Продемонстрировано, что нарушение энтерального всасывания кальция может носить селективный характер, и протекать при отсутствии или минимальной выраженности других проявлений мальабсорбции, в т. ч. гипопротеинемии, анемии, нарушения частоты и формы стула.

Выявлено, что нарушение энтеральной абсорбции кальция может сочетаться с нарушением всасывания магния, что также является дополнительным фактором снижения минеральной костной массы.

Показано, что особенностью остеопенического синдрома при нарушении энтерального всасывания является более выраженное снижение минеральной плотности кортикальной костной ткани по сравнению с трабекулярной, что сопровождалось в 3 раза более частым возникновением множественных переломов. При анализе данных, полученных с применением математической модели оценки вероятности переломов в последующие 10 лет жизни (FRAX) у включенных в исследование пациенток, показано, что в условиях гиперпаратиреоза, на фоне сниженного энтерального всасывания кальция, вероятность перелома шейки бедренной кости - самого тяжелого, инвалидизирующего осложнения остеопороза, в 2 раза выше, чем при нормальном энтеральном всасывании кальция и нормальном уровне ПТГ. Полученные данные позволяют считать течение остеопороза, в условиях недостаточной кишечной абсорбции кальция более тяжелым.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в ходе
исследования данные демонстрируют дополнительные факторы,

отрицательно влияющие на костную ткань, в частности при

постменопаузальном остеопорозе.

Проведенное в работе исследование нарушений фосфорно-кальциевого обмена у пациенток в постменопаузе выявило снижение абсорбции кальция и витамина D в кишечнике, что является дополнительным фактором прогрессирования остеопороза.

Показано, что на фоне нарушения энтеральной абсорбции кальция и витамина D преобладает снижение минеральной костной плотности в кортикальной кости (проксимальный отдел бедра) по сравнению с трабекулярной (тела позвонков). Таким образом, имеется больший риск наиболее инвалидизирующего остеопоротического перелома – перелома шейки бедра.

Показана целесообразность определения уровней паратиреоидного гормона и витамина D в сыворотке крови перед началом антирезорбтивной терапии по поводу тяжелого остеопороза.

Продемонстрирована необходимость проведения эндоскопического и
гистологического исследования слизистой оболочки желудка и

двенадцатиперстной кишки для исключения воспалительных и атрофических изменений при выявлении повышенного уровня паратиреоидного гормона.

Доказана эффективность комплексной терапии, направленной на коррекцию воспалительных и атрофических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в отношении показателей минерального обмена и костного метаболизма.

Методология и методы исследования. Методология проведенного исследования основана на традиционных принципах отечественной и зарубежной терапевтической практики с использованием общепринятых методов обследования и ведения больных с остеопорозом, а также методов, оценивающих поступление кальция извне и экскрецию его с мочой. Объект исследования: пациентки с впервые выявленным остеопорозом в постменопаузе.

Предмет исследования: особенности фосфорно-кальциевого обмена,

метаболизма костной ткани и минеральной костной плотности в зависимости
от функционального состояния кальцийрегулирующей системы и

энтеральной абсорбции кальция в тонкой кишке. Исследование выполнено в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием современных методов исследования и обработки данных.

Работа выполнена в многопрофильной клинической больнице, где при
наличии показаний, пациенты консультировались различными

специалистами – гастроэнтерологом, терапевтом, нефрологом.

Основные положения, выносимые на защиту.

6. Постменопаузальный остеопороз с повышенным содержанием ПТГ характеризуется более глубокими нарушениями минерального обмена, ускорением процессов костного ремоделирования с преобладанием резорбции.

7. Нормокальциемия в условиях нарушения энтерального всасывания кальция не исключает отрицательного баланса кальция в организме и обеспечивается за счет гомеостатической гиперфункции околощитовидных желез.

8. В условиях гиперпаратиреоза на фоне нарушения энтерального всасывания кальция более существенным оказывается снижение минеральной плотности в кортикальной кости по сравнению с трабекулярной, что повышает риск перелома шейки бедренной кости.

9. Терапия, направленная на улучшение процессов энтерального всасывания, сопровождается улучшением показателей минерального обмена, устранением гиперпаратиреоза, снижением биохимического маркера костной резорбции (s-CTx или -crossLaps).

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность и
обоснованность результатов проведенного исследования обеспечивается
достаточным объемом выборки обследованных пациентов и проведенного
обследования. Полученные результаты подтверждены данными

статистической и соответствуют поставленным задачам. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Медико-социальные и экономические проблемы» (Пермь, 2006 г.), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Сицилия, Палермо, 2007 г.); 7^th International Symposium on Nutritional Aspects of Osteoporosis (Lausanne/Switzerland, 2009 г.), международном научном форуме «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2010 г.), II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014 г.), Конгрессе «Эндокринология Северо-Запада России – 2015» (Санкт-Петербург, 2015 г.).

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологических отделений Ленинградской областной клинической больницы, больницы Святой преподобномученицы Елизаветы, клиники Эйхвальда, а также используются в учебном процессе кафедры эндокринологии имени акад. В.Г. Баранова ГБОУ ВПО СЗГМУ им И.И. Мечникова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных
работ, в том числе 5 – в источниках, рекомендованных ВАК Минобрнауки
России для публикации основных результатов диссертационного

исследования.

Личное участие автора в исследовании. Все этапы подготовки и проведения научного исследования осуществлялись автором. Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблемы остеопороза, определена цель и разработан дизайн исследования. Автором самостоятельно производился отбор пациентов для включения в исследование, клиническое обследование и наблюдение больных, участие в выполнении лабораторных и инструментальных исследований. На основании

полученных данных автором производился подбор необходимой терапии по остеопорозу и сопутствующим заболеваниям, осуществлялось динамическое наблюдение за эффективностью лечения.

Автором обработаны и проанализированы полученные данные, сопоставлены с литературными данными, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 122 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 163 источника, в том числе 90 отечественных и 73 зарубежных. Текст диссертации иллюстрирован 10 таблицами, 17 рисунками и содержит 3 приложения.

Строение и функции костной ткани

Остеопороз – это заболевание, характеризующееся низкой костной массой и структурными изменениями костной ткани, которые ведут к увеличению риска переломов костей, главным образом бедра, позвоночника и запястья (из Доклада Научной группы ВОЗ, Женева, 2000 г.). Остеопороз всегда ассоциирован со снижением прочности кости, что приводит к осложнениям в виде переломов и как следствие, нарушению опорной и защитной функций скелета.

Относительно истории изучения заболевания, изображения людей с типичной для остеопороза деформацией осанки обнаружены еще в искусстве Древнего Китая и Греции. Однако это заболевание не описано в трудах Гиппократа (460–370 гг. до н.э.), что может быть связано с небольшой на тот период времени продолжительностью жизни, когда люди доживали в среднем до 30 лет. С развитием научно-технического прогресса и увеличением продолжительности жизни людей, заболевание стало известно и клиницистам, хотя практически до середины XX в. существовало в основном в заключениях врачей-рентгенологов при описании рентгенограмм костей скелета [43, 77]. Постменопаузальный осте-опороз в классическом его варианте в 1941г. описал Ф. Олбрайт (F. Albright), связав развитие патологического процесса в костной ткани с дефицитом эстрогенов. В 70–80 гг. прошлого века Б.Л. Риггз (B.L. Riggs) продолжил изучение остеопороза в разных возрастных группах у обоих полов, предложив первую классификацию остеопороза [66]. С тех пор заболевание активно изучается, постоянно ведутся исследования по изучению связи остеопороза с другими соматическими заболеваниями, постепенно выявляются новые факторы риска пато 14 логического снижения костной массы. Поэтому проблема остеопороза является поистине мультидисциплинарной.

Снижение плотности, а соответственно и прочности костной ткани, неизбежно возникает в процессе старения организма, имея начало уже в возрасте 40– 45 лет [6, 7, 84]. Каждый последующий год жизни женщина, в среднем, теряет 0,86–1,21% костной массы, а мужчина до 0,04–0,90% [63]. Особенно быстро потеря костной плотности происходит после угасания функции половых желез, когда в организме значительно снижается выработка основных анаболических гормонов (половых стероидов). В этом отношении женщины более уязвимы по степени потери костной массы, когда в течение первых 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы может достигать 3% и даже 5% в год [84, 162]. У женщин угасание функции половых желез наступает в гораздо более раннем возрасте, в сравнении с мужчинами. Кроме того, женщины в подавляющем большинстве случаев имеют дополнительные факторы, снижающие минеральную насыщенность костей (в период беременности и лактации), обладают более низкой массой скелета, в среднем живут на 6-8 лет дольше мужчин, что также увеличивает число пациентов, страдающих остеопорозом, и делает постменопаузальный остеопороз самым распространенным заболеванием костной ткани [79, 161]. По данным Б. Риггз на 2000 г., до 40% белых женщин и до 15% белых мужчин в возрасте 50 лет и старше имеют риск развития переломов позвонков, шейки бедра и костей предплечья [66]. Несмотря на расширяющиеся знания об остеопорозе, принятие мер по профилактике заболевания, эти данные практически не меняются уже в течение ряда лет. По состоянию на 2008 г. от 3,5% до 31% женщин и от 2,8% до 15% мужчин старше 50 лет имеет риск возникновения типичных остеопоротических переломов, а при наличии дополнительных факторов риска вероятность переломов увеличивается [24, 127].

К настоящему времени продолжительность человеческой жизни достаточно высока, в связи с чем, доля людей пожилого и старческого возраста ежегодно увеличивается. По современным данным возраст старше 65 лет у лиц обоего пола выделен как отдельный предиктор переломов костей [39]. По данным ВОЗ, к 2020 г. число людей старше 60 лет превысит число детей в возрасте до 5 лет, что, несомненно, приведет к увеличению числе больных остеопорозом. Существующая на сегодняшний день популяционная ситуация уже более чем в течение 10 лет удерживает остеопороз по распространенности на 4-м месте после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета, а с учетом прогноза по заболеваемости данной патологией, не исключено перемещение его на лидирующее место.

Эпидемиологические данные об остеопорозе обновляются не часто и, как правило, касаются отдельных стран Европы. По средним подсчетам, к началу XXI в. в мире насчитывалось около 250 млн больных остеопорозом [7, 39]. По данным Российских эпидемиологических исследований, остеопорозом страдают 10 млн человек: 30–33% женщин и 22–24% мужчин после 50 лет [16, 24, 40]. В эти эпидемиологические данные попали лишь случаи зарегистрированного заболевания, но нередко диагноз остеопороза не выставляется, а врачи ограничиваются констатацией факта переломов костей, которые по своей сути являются уже осложнениями остеопороза [153]. Ориентируясь на данные эпидемиологических исследований за какой-то конкретный период времени, ученые стараются прогнозировать ситуацию по заболеванию, особенно по его осложнениям на будущее. Так, к 2025 г. в 1,5 раза увеличится общее число переломов вследствие остеопороза. Опубликованы также данные прогноза по самому драматичному осложнению патологического снижения костной массы – перелому шейки бедра. Если по данным эпидемиологических исследований в 1990 г. в мире 1,26 млн человек страдали от перелома шейки бедра, то к 2025 г. ожидается, что 2,6 млн, а к 2050г. до 6,3–6,5 млн человек пострадают от перелома указанного отдела скелета [48, 51, 84, 125]. Таким образом, профилактика остеопороза, а также раннее выявление больных с патологией костной ткани и больных из группы риска по остеопорозу, позволит увеличить продолжительность и сохранить качество жизни пациентов старшей возрастной группы, обеспечив им по возможности «здоровое старение», а государству существенно сократить расходы на высокотехнологичное лечение. Возраст и прекращение репродуктивной функции, особенно быстро наступающее у женщин, являются естественными, клинически значимыми, но не единственными причины снижения костной массы [82, 113, 161]. Многочисленные факторы, такие как: недостаточное потребление кальция, употребление продуктов и медикаментов, препятствующих всасыванию кальция, курение, злоупотребление алкоголем, малая обеспеченность витамином D, низкая масса тела, низкая физическая активность, сопутствующая эндокринная и другая патология, отрицательно влияют на МПКТ, способствуя повышенной резорбции кости [127, 143]. Несмотря на внушительный список этиологических факторов остеопороза, не все из них известны. Для того чтобы понять механизмы, приводящие к развитию остеопороза, необходимо остановиться на строении, функции костной ткани, механизмах физиологической регуляции костного и минерального обмена.

Инструментальные методы исследования

Данные о частоте дефекации и консистенции стула заносились в разработанную анкету. Согласно Римским критериям (1999 г.), частота стула до 3-х раз в сутки и не реже 3-х раз в неделю считается вариантом нормы. Консистенцию стула оценивали согласно удобной для больных «Бристольской шкале формы стула» (1997 г.), адаптированной к настоящему исследованию [27]. Форму каловых масс предлагалось описывать как оформленный твердый кал, мягкие фрагменты кала, водянистый стул без твердых частиц, окрашенная жидкость. В настоящем исследовании 39 пациенток – 26% имели стул реже 3-х раз в неделю с оформленным твердым калом, 21 пациентка – 14% указывали на мягкий, периодически неоформленный кал, но большинство пациенток – 90 человек (60%) имели нормальную частоту и форму стула.

В связи с тем, что масса тела несет косвенную информацию о состоянии МПКТ, проведен расчет ИМТ согласно формуле Кетле: ИМТ= вес (кг) / рост (м)2.

Низкая масса тела (ИМТ 20 кг/м2) является индикатором низкой костной массы и предиктором переломов, в частности шейки бедренной кости [100, 145]. При анализе массы тела, у 18 пациенток (12 %) выявлена низкая масса тела (ИМТ 20 кг/м2), 57 пациенток (38%) имели нормальную массу тела (ИМТ 20– 24,9 кг/м2). При этом нельзя не отметить, что 50% пациенток (75 человек) имели избыточный вес и ожирение 1–2 степени (ИМТ 25–39,9 кг/м2).

Для оценки содержания кальция в рационе, пациентки в течение трех дней вели «пищевой дневник», в котором указывали состав всей принимаемой пищи. Среди обследованных 16 человек указывали на непереносимость молока и практически полностью исключали молоко и молочные продукты из рациона питания. Приблизительное определение содержания кальция в диете рассчитывалось с помощью справочных таблиц химического состава пищевых продуктов [104]. На основании данных «дневника» оценивалось суточное потребление кальция. Несмотря на клинические рекомендации по потреблению кальция женщинам в постменопаузе (1200–1500 мг в сутки) [105, 111], рацион обследованных женщин редко содержал более 1000 мг элементарного кальция. Так, в среднем употребление кальция составило 729 ± 10,5 мг/сут.

Ранее пациентки не наблюдались эндокринологом, хотя многие в прошлом осматривались данным специалистом в поликлинике по месту жительства, где проводилось обследование на предмет исключения патологии щитовидной железы и нарушений углеводного обмена. Инструментальное и лабораторное обследование состояния фосфорно-кальциевого обмена и костной ткани в настоящем исследовании им выполнялось впервые. Все пациентки прошли общеклиническое обследование, при необходимости для консультации привлекались врачи других специальностей: гастроэнтеролог, травматолог, невролог, нефролог, рентгенолог для исключения сопутствующей патологии, отрицательно влияющей на костный обмен и вызывающей вторичный остеопороз.

После первичного лабораторного обследования с уточнением уровня пара-тиреоидного гормона, пациентки были разделены на две группы. Основная группа (группа 1) представлена 49 женщинами (средний возраст 56,6 + 10,5 лет) с повышенным уровнем паратиреоидного гормона в сыворотке крови группа сравнения (группа 2) включала 101 пациентку (средний возраст 59,5 + 7,0 лет) с концентрацией паратиреоидного гормона в сыворотке крови в пределах референсных значений (15-65 пг/мл).

Минеральную плотность костной ткани (BMD) оценивали методом двух-энергетической рентгеновской денситометрии на остеоденситометре Hologic QDR-4500 (S/N 48370), США (ЦМСЧ № 122) или Prodigy «Lunar» General Electric (США) (СЗГМУ им. И.И. Мечникова). Анализировали минеральную костную плотность (BMD - bone mineral density, г/см2) и интегральный показатель количества костной ткани - Т-критерий (T-score), который характеризует плотность кости обследуемого по отношению к среднестатистической величине для людей мо-

лодого возраста, с учетом пола и выражается в единицах стандартного отклонения (SD). Полученные индивидуальные данные BMC и BMD сравнивались с рефе-ренсной базой прибора. Согласно рекомендациям Международного общества по клинической денситометрии (2007 г.) интерпретация результатов денситометрии основывается на Т-критерии. Выявление денситометрических признаков снижения МПКТ хотя бы в одном из отделов аксиального скелета позволило включить этих пациентов в дальнейшую разработку.

Поскольку основной опасностью остеопороза являются переломы костей скелета, Международной ассоциацией по остеопорозу (IOF) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) предложен метод оценки 10-летней вероятности типичного низкоэнергетического перелома у лиц от 40 до 90 лет. Разработана компьютерная программа (FRAX), учитывающая при измерении МПКТ в шейке бедренной кости, возраст, высокозначимые факторы риска остеопороза, перенесенные в прошлом переломы костей [129]. Результат выражается в (%), свидетельствующих о риске перелома в течение ближайших 10 лет жизни. Метод позволяет оценить индивидуальный для каждого пациента риск перелома и принять решение о старте медикаментозной терапии в тех случаях, когда по данным денситометрии имеется не выраженное снижение минеральной плотности костной ткани, между тем, как риск перелома большой. Метод не инвазив-ный, однако, имеет ряд недостатков: учитывается МПКТ только в одном из отделов скелета и не учтена степень выраженности факторов риска развития (про-грессирования) остеопороза [41].

Пациенткам проведено лабораторное обследование, программа которого включала: определение в сыворотке крови уровней общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, магния. С целью оценки особенностей ремо-делирования костной ткани, в сыворотке крови определяли N-mid остеокальцин, С-концевые телопептиды, образующиеся при деградации коллагена I типа, активность общей щелочной фосфатазы. Проводилось определение уровней ПТГ и витамина D в сыворотке крови.

Для исследования указанных параметров производился забор венозной крови из кубитальной вены, утром (до 10.00), натощак, не менее чем после 10–12-часового ночного голодания. Исключалось физическое и эмоциональное перенапряжение накануне обследования, больных также просили не курить до забора крови. После центрифугирования крови проводили исследование. При отсутствии такой возможности сыворотку хранили при температуре -380С до проведения исследования.

Оценивалась суточная экскреция кальция с мочой. Для этого пациентки при обычном питьевом режиме собирали суточную мочу, измеряли количество мочи, полученной за сутки, предоставляли в лабораторию 100 мл из общего количества.

Пациенткам выполнялись функциональные тесты, один из которых позволяет в клинических условиях косвенно оценить абсорбцию кальция в кишечнике, другой направлен на исключение автономной функции околощитовидных желез.

Определение общего кальция сыворотки крови проводилось комплексоно-метрическим титрованием по методу Гольца в модификации Сипаровой. Нормальное значение содержания общего кальция в сыворотке крови 2,25-2,65 ммоль/л. Определение уровня ионизированного кальция проводилось ионоселек-тивным методом на анализаторе ABL-505 «Радиометр», Дания. Забор крови для определения уровня кальция осуществлялся из вены в количестве 2 мл, в анаэробных условиях, натощак. При заборе и хранении образца соблюдались рекомендации, предложенные Европейской рабочей группой по ионоселективным электродам «EWGISE», 1990г. Нормальное значение содержания ионизированного кальция в сыворотке крови составляет 1,12 – 1,32 ммоль/л.

Методика исследования показателей кальцийрегулирующей системы

Изолированное исследование уровня кальция крови не дает развернутого представления о состоянии минерального обмена, поскольку кальций чаще всего находится в пределах нормальных значений за счет гомеостатической функции околощитовидных желез. Даже при глубоких нарушениях минерального обмена уровень кальция удерживается в референсных значениях, т.к. от содержания кальция в сыворотке крови зависит множество жизненно-важных биохимических процессов, происходящих в организме.

Оценивая же состояние кальцийрегулирующей системы, мы получаем представление о состоянии кальциевого обмена в целом. Особенно показателен в этом отношении уровень ПТГ, как основного гормона, ответственного за удержание нормокальциемии. Результаты исследования витамина D и ПТГ представлены в таблице 2.

Уровень ПТГ оказался достоверно выше в группе 1. Результаты исследования витамина D, наоборот, продемонстрировали снижение этого показателя в группе 1. Однако степени повышения уровня ПТГ и снижения 25(OH)D не были чрезмерно выходящими за пределы референсных значений, как это бывает при ярко выраженном синдроме мальабсорбции, к примеру, при целиакии. Установлена отрицательная корреляция между уровнем ПТГ и 25(OH)D (r = -0,28; р = 0,001). Полученные данные свидетельствует о развитии гиперпаратиреоза даже при умеренном снижении уровня витамина D.

При оценке связи между уровнем ПТГ и состоянием МПКТ в поясничном отделе позвоночника в группе 1 выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между повышенным уровнем ПТГ и МПКТ (r = -0,5; р 0,001). В группе 2 корелляционных различий по данным параметрам невыявлено.

При оценке взаимосвязи между уровнем ПТГ и состоянием МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости также установлена значимая отрицательная связь между этими показателями в группе 1 (r = -0,45; р 0,001). В группе 2 корреляционной связи между уровнем ПТГ и МПКТ не выявлено.

Полученные данные свидетельствуют о нарастании дефицита костной плотности при увеличении уровня ПТГ. При аналогичном анализе различий по степени влияния уровня 25(OH)D на МПКТ установлена значимая положительная связь между этими показателями как в поясничном отделе позвоночника (r = 0,34; р 0,001), так и в проксимальном отделе бедренной кости (r = 0,37; р 0,001). Полученные данные демонстрируют важность достаточной концентрации витамина D в сыворотке крови для поддержания минерализации костного матрикса.

При сравнительном анализе уровней паратиреоидного гормона, витамина D и результатов теста энтерального всасывания в кишечнике, получены данные, свидетельствующие о достоверно более высоком показателе паратиреоидного гормона в ответ на сниженную абсорбцию кальция и снижение концентрации витамина D. Данные представлены на рисунке 9.

Показатели кальцийрегулирующей системы в условиях недостаточной абсорбции кальция 3.6 Результаты оценки биохимических маркеров костного метаболизма

В группах обследованных получены достоверные отличия по уровню биохимических маркеров сыворотки крови, отражающих костный метаболизм. Результаты исследования костного ремоделирования представлены в таблице 3.

Приведенные в таблице данные свидетельствуют о достоверном повышении скорости костного обмена в группе 1. Об этом свидетельствуют более высокое содержание остеокальцина и s-CTx в сыворотке крови. Следует отметить, что хотя уровень остеокальцина был достоверно выше в группе 1, он укладывался в референсные значения лабораторного метода в отличие от s-CTx, уровень которого превышал верхнее значение для этого показателя в данной группе. Полученные результаты позволяют высказаться о преимущественном повышении костной резорбции в группе 1.

При оценке корреляции между уровнем ПТГ и биохимическим маркером костной резорбции (s-CTx)выявлена прямая корреляция (r = 0,32; p 0,0001, n=147), что отражено на рисунке 10. Correlation: r = 0, 2,0

Показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии

При сравнительной оценке МПКТ учитывался суммарный ее показатель (Т- и Z-критерий) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости. Данные о состоянии МПКТ в указанных отделах скелета представлены в таблице 4.

Пациентки групп сравнения различались по состоянию МПКТ. Весьма показательным явилось более выраженное снижение костной плотности в проксимальном отделе бедренной кости в группе 1. МПКТ была более чем в 2 раза ниже в данном участке, содержащем преимущественно кортикальную кость, по сравнению с группой 2, что может свидетельствовать о риске самого тяжелого остеопо-ротического перелома – шейки бедренной кости.

При оценке показателей минеральной плотности костной ткани в зависимости от состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки получены достоверно более низкие показатели МПКТ на фоне нарастания воспалительных и атрофических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки. Данные о минеральной плотности представлены на рисунке 11.

Риск возникновения типичных остеопоротических переломов в течение ближайших 10 лет оценивался по программе FRAX учитывающей 10-летнюю вероятность развития типичных остеопоротических переломов. Данные представлены в таблице 5.

Как следует из представленных данных, между группами обследованных получено достоверное отличие по риску переломов вследствие остеопороза. Особенно показательным оказался тот факт, что риск перелома в области бедра у пациенток группы 1 был более чем в два раза выше, чем у пациенток группы 2, что свидетельствует о более тяжелом течении остеопороза у данных больных, риске перелома шейки бедренной кости, как наиболее тяжелого, инвалидизирующего осложнения остеопороза.

На фоне проводимой терапии по поводу воспалительных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с использованием ингибиторов протонной помпы, антибактериальных препаратов, направленных на эради 69 кацию H. Pylori при ее выявлении, ферментных препаратов, через 1 месяц оценен уровень кальция, фосфора, магния, паратиреоидного гормона, s-CTx. Полученные данные отражают значимое повышение содержания кальция, фосфора, магния в сыворотке крови на фоне терапии по поводу хронического дуоденита до начала терапии препаратами кальция и витамина D. Полученные данные представлены в таблице 6.

Результаты обследования состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки

Пациентка осмотрена гастроэнтерологом. Диагноз: хронический гастродуо-денит, HP-ассоциированный, обострение, эрозии антрального отдела.

Получала лечение следующими группами препаратов: рабепрозол, амокси-циллин, кларитромицин, сукральфат в стандартных дозах.

Через 6 недель выполнено динамическое лабораторное обследование – уточнены уровни основных показателей минерального обмена: ионизированного кальция, магния, фосфора и ПТГ. В лабораторных данных: Ca++ – 1,25 ммоль/л, фосфор – 1,04 ммоль/л, магний – 0,85 ммоль/л, ПТГ – 72 пг/мл, витамин D – 28,1 нг/мл. В дальнейшем, с учетом сниженного уровня витамина D, к терапии были добавлены препараты активной формы витамина D (1мкг/сутки) и кальция (расчет дозы препарата производился с учетом суточного потребления кальция с пищей. Рекомендованная суммарная суточная доза кальция составила 1500 мг). Через 3 месяца был вновь оценен уровень кальция (в сыворотке крови и в моче), фосфора, ПТГ, уровень биохимических маркеров костного метаболизма. По данным динамического обследования: Ca++ – 1,30 ммоль/л, суточная экскреция кальция с мочой – 0,21 г/сут, фосфор – 1,04 ммоль/л, ПТГ – 46,2 пг/мл, остеокальцин – 27,1 нг/мл, s-CTx – 0,321 нг/мл. После стойкой нормализации лабораторных показателей, к терапии с целью лечения остеопороза был добавлен препарат из фармакологической группы бисфосфонатов.

Через 6 месяцев выполнена повторная ФЭГДС (приложение 2, рисунок 1, рисунок 2).

Таким образом, у пациентки с верифицированным тяжелым остеопорозом в постменопаузе выявлено значительное повышение уровня ПТГ. Отмечено снижение суточной экскреции кальция с мочой при нормокальциемии, повышение биохимических показателей костного обмена. Значительно снижена концентрация витамина D. Выявлено снижение энтеральной абсорбции кальция. При этом повышение уровня ПТГ и снижение данного показателя до нормы на фоне подавляющей функциональной пробы с внутривенным введением препаратов кальция, позволило считать гиперпаратиреоз вторичным, направленным на гомеостаз кальция. В лабораторных данных до лечения обращает на себя внимание низко 86 нормальный уровень магния, что также может свидетельствовать о сниженной энтеральной абсорбции. Выявленные воспалительные изменения в слизистой оболочке желудка и особенно двенадцатиперстной кишки позволяют подтвердить снижение всасывательной способности ЖКТ в отношении минеральных веществ. У больных с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и тонкой кишки отмечается нарушение всасывания не только кальция, но и витамина D, о чем свидетельствует отчетливое повышение уровня 25(OH)D и кальция в сыворотке крови на фоне лечения хронического гастрита и дуоденита. Кроме того, увеличение уровня витамина D оказывает положительное влияние на витамин D-зависимое всасывание кальция, что также улучшает состояние фосфорно-кальциевого обмена.

Клиническое наблюдение 2. Больная Ф., 50 лет, впервые поступила в отделение эндокринологии многопрофильной клинической больницы имени Петра Великого в мае 2012 г. Доставлена в стационар бригадой скорой помощи с жалобами на выраженную общую слабость, чувство онемения лица, пальцев кистей рук, стоп, парестезии, повторяющиеся судороги мышц верхних и нижних конечностей, затруднение дыхания. Данные анамнеза: В апреле 2012 г. пациентка впервые обратилась с жало бами на боли в спине (преимущественно в области поясницы) в один из крупных городских консультативно-диагностических центров по профилактике и лечению остеопороза, где была выполнена денситометрия костной ткани. Известно, что в течение последних 4-х лет пациентка неоднократно обращалась к неврологу с аналогичной жалобой, получала терапию по поводу дегенеративно дистрофических изменений позвоночника, однако, несмотря на проводимое лечение, болевой синдром постепенно усиливался. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии впервые выявлен остеопороз: Т-критерий в области поясничного отдела позвоночника составил -3,3 SD, в области проксимального отдела бедренной кости -4,0 SD. В данных лабораторного обследования: уровень ионизированного кальция сыворотки крови (Са++) – 1,05 ммоль/л (1,0– 1,3), креатинин крови – 0,047ммоль/л (0,044– 0,097),ЩФ –115 Ед/л ( 117). Суточная экскреция кальция с мочой – 2,8 ммоль/сут (2,5–7,8). Дополнительного обследования не выполнялось. На основании полученных лабораторных и инструментальных данных установлен диагноз постменопаузального остеопороза. Больной была рекомендована плановая длительная терапия комбинированным препаратом кальция и витамина D (500 мг кальция и 200 МЕ витамина D в сутки), препаратом активной формы витамина D в дозе 0,5 мкг/сутки и выполнено внутривенное введение препарата из фармакологической группы бисфосфонатов длительного действия.

На вторые сутки после введения препарата пациентка отметила парестезии (лицо, кисти рук), общую слабость, присоединились болезненные судороги мышц конечностей, затруднение дыхания. В связи с ухудшением состояния и развитием ларингоспазма, бронхоспазма, больная по неотложной помощи была доставлена в один из стационаров города. В приемном отделении больницы исследован уровень ионизированного кальция сыворотки крови, который составил 0,69 ммоль/л. Пациентке внутривенно, струйно был введен раствор кальция глюконата (10 мл), на фоне чего судорожный синдром купировался. Рекомендован дальнейший плановый прием препаратов кальция амбулаторно, в госпитализации было отказано. Однако, повторяющиеся эпизоды судорог мышц конечностей, затруднение дыхания (ларингоспазм и бронхоспазм) возобновлялись, ухудшение самочувствия сопровождалось возбуждением, чувством страха смерти от нарушения дыхания. При очередном судорожном эпизоде вновь вызвана бригада скорой помощи, больная доставлена в эндокринологическое отделение многопрофильной больницы имени Петра Великого.