Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Оксидативный стресс в условиях глюкозотоксичности и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 14
1.2. Эректильная и эндотелиальная дисфункция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 16
1.3. Роль оксидативного стресса в патогенезе андрогенного дефицита и эректильной дисфункции 19
1.4. Метаболические и антиоксидантные свойства тестостерона 20
1.4.1. Метаболические свойства тестостерона 20
1.4.2. Антиоксидантные свойства тестостерона 29
1.5. Фармакологическая коррекция андрогенного дефицита при сахарном диабете 2 типа 36
1.5.1. Фармакологическая коррекция андрогенного дефицит при сахарном диабете 2 типа с использованием инъекционных препаратов тестостерона 37
1.5.2. Фармакологическая коррекция андрогенного дефицит при сахарном диабете 2 типа с использованием пластырных форм тестостерона 39
1.6. Коррекция возрастного андрогенного дефицит у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 39
Глава 2. Материалы и методы 42
2.1. Характеристика пациентов 42
2.2. Характеристика методов исследования 45
Глава 3. Динамика антиоксидантного, тестостеронового и метаболического статуса при коррекции андрогенного дефицит у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на фоне проведения андрогенотерапии 50
3.1. Динамика антиоксидантного статуса на фоне андрогенотерапии 50
3.1.1. Корреляции основных показателей оксидативного стресса на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 50
3.1.2. Динамика антиоксидантных ферментов на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 52
3.2. Динамика тестостеронового статуса на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 56
3.2.1. Динамика уровня общего тестостерона на фоне проведения андрогенотерапии 56
3.2.2. Динамика уровня свободного тестостерона на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с андрогенным дефицитом и сахарным диабетом 2 типа 60
3.2.3. Динамика уровня ПСА на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом 62
3.2.4. Динамика объема предстательной железы на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 63
3.3. Динамика гликемических параметров на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенного дефицита 64
3.3.1. Динамика уровня гликированного гемоглобина 64
3.3.2. Динамика уровня гликемии натощак 66
3.3.3. Динамика уровня постпрандиальной гликемии 68
3.3.4. Динамика индекса инсулинорезистентности HOMA-IR 70
3.3.5. Динамика индекса функциональной активности -клеток HOMA- 73
3.4. Динамика негликемических параметров на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 76
3.4.1. Динамика антропометрических параметров на фоне андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом 76
3.4.1.1. Динамика индекса массы тела 76
3.4.1.2. Динамика массы тела 79
3.4.1.3. Динамика окружности талии 81
3.4.1.4. Динамика соотношения окружности талии и окружности бедер 83
3.4.2. Динамика параметров липидного спектра 84
3.4.2.1. Динамика уровня триглицеридов 84
3.4.2.2. Динамика уровня общего холестерина 86
3.4.2.3. Динамика уровня липопротеинов высокой плотности 88
3.4.2.4. Динамика уровня липопротеинов низкой плотности 90
3.4.2.5. Динамика индекса атерогенности 91
3.4.3. Динамика уровня артериального давления 93
3.4.3.1. Динамика уровня систолического артериального давления 94
3.4.3.2. Динамика уровня диастолического артериального давления 95
3.5. Динамика качества мужского здоровья на фоне андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом. 96
3.5.1. Динамика балльной оценки по опроснику «Международный индекс эректильной дисфункции МИЭФ-5» 97
3.5.2. Динамика балльной оценки по опроснику Шкалы старения мужчины AMS 100
3.6. Динамика оксидативного стресса, тестостеронового и метаболического статуса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, относящихся к различным клиническим подгруппам, на фоне проведения андрогенотерапии 102
Глава 4. Обсуждение результатов 109
Заключение 124
Выводы 126
Практические рекомендации 127
Список сокращений 128
Список литературных источников 129
Приложение 1.Методика расчета индекса динамики оксидативного стресса 141
- Метаболические свойства тестостерона
- Динамика антиоксидантных ферментов на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
- Динамика индекса атерогенности
- Динамика оксидативного стресса, тестостеронового и метаболического статуса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, относящихся к различным клиническим подгруппам, на фоне проведения андрогенотерапии
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на очевидный прогресс в
изучении управления сахарным диабетом 2 типа (СД2), в XXI веке
по-прежнему рассматривается как хроническое неинфекционное
заболевание, сопровождающееся развитием фатальных и
нефатальных микро- и макрососудистых осложнений. В последнее
десятилетие установлено, что ключевым звеном в цепи
патофизиологических нарушений при СД2 и развития его тяжелых сердечно-сосудистых осложнений является оксидативный стресс, который ассоциируется с образованием избыточного количества повреждающих ткани свободных радикалов, и прежде всего -активных форм кислорода.
Обращено внимание на гендерные особенности СД2,
характеризующиеся снижением показателя тестостерона у мужчин и развитием андрогенного дефицита, который определяется как клинический синдром, оказывающий негативное влияние на функциональное состояние органов и качество жизни пациента (Grossman M., 2008). Между тем, установлено, что проведение заместительной андрогенотерапии у пациентов с СД2 статистически достоверно значимо ассоциируется со снижением смертности [MuraleedharanV. и соавт., 2014].
При этом недостаточно изученным остается вопрос о взаимосвязи андрогенотерапии и оксидативного стресса при СД2 и андрогенном дефиците, а также не ясны антиоксидантные свойства тестостерона - важный аспект его плейотропного воздействия и предмет научных исследований, обозначенный лишь в последнее десятилетие.
Степень разработанности проблемы. При оценке влияния
андрогенотерапии на оксидативный стресс при сахарном диабете
следует отметить превалирование исследований с использованием
экспериментальных животных моделей, так как прямая оценка
антиоксидантного действия тестостерона сопряжена с забором
биопсийного материала [Musicki B. и соавт., 2015; Wang H.J. и
соавт., 2015]. На современном уровне знаний в качестве основного
тренда при рассмотрении данной проблемы у человека важна, прежде
всего, лабораторная оценка антиоксидатного статуса – как общего,
так и основанная на изучении показателя основных антиоксидантных
ферментов, нейтрализующих активные свободнорадикальные
частицы кислорода [Chatuphonprasert W. и соавт., 2012; Ashok I. и
соавт., 2017]. Установлено, что процесс образования и
обезвреживания (нейтрализации) частиц активного кислорода
является универсальным и протекает практически во всех клетках
организма, в том числе – в -клетках поджелудочной железы и
клетках Лейдига. Вследствие этого в настоящее время оценивается
эффект половых гормонов с точки зрения их антиоксидантной
активности. При этом основное внимание оказывается
сфокусированным на изучении антиоксидантных свойств
тестостерона.
Основными ферментами антиоксидантной защиты,
нейтрализующими действие частиц активного кислорода в условиях
оксидативного стресса, являются супероксиддисмутаза (СОД) и
глутатионпероксидаза (ГПО). При этом СОД является ферментом
первой линии антиоксидантной защиты, а ГПО оказывается
эффективной, взаимодействуя с последующими продуктами,
образованными свободнорадикальными частицами, также
требующими нейтрализации. Между тем, оценка эффекта
андрогенотерапии у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом как
зарубежными, так и российскими исследователями ранее
ограничивалось лишь рассмотрением изучения динамики
метаболических и антропометрических характеристик [Роживанов Р.В. и соавт., 2015; Тишова Ю.А. и соавт., 2010; Cunningham GR., 2015; Haider A, 2014] - вне их связи с динамикой интенсивности оксидативного стресса и показателем ферментов антиоксидантной защиты.
В литературе отсутствуют сведения о расчетных индексах
оценки интенсивности оксидативного стресса при андрогенном
дефиците. Между тем, антиоксидантные свойства тестостерона могут
быть изучены на основе использования предложенного в работе
расчетного индекса динамики оксидативного стресса, позволяющего
оценить достижение пациентом с СД2 и дефицитом тестостерона
целевых показателей углеводного, липидного обмена и
антиоксидантного статуса.
Цель исследования: Повысить эффективность комплексной многофакторной терапии у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с андрогенным дефицитом.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность андрогенотерапии в зависимости от
возраста, длительности сахарного диабета 2 типа с момента
установления диагноза, предшествующей схемы
сахароснижающей терапии и выраженности оксидативного стресса.
2. Изучить влияние андрогенотерапии на метаболический контроль,
включая гликемические, липидные параметры, маркеры
оксидативного стресса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и дефицитом тестостерона.
3. Изучить корреляционную зависимость между динамикой
показателей антиоксидантного статуса, метаболических и антропометрических параметров у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне проведения андрогенотерапии.
4. Оценить качество мужского здоровья у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне проведения андрогенотерапии.
Объект исследования – пациенты с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.
Предмет исследования – механизм влияния андрогенотерапии
на оксидативный стресс, гликемические и негликемические
параметры, определение предикторов максимального ответа на
андрогенотерапию при сочетании сахарного диабета 2 типа и
андрогенного дефицита.
Научная новизна результатов исследования
Доказано, что андрогенотерапия влияет на степень
выраженности оксидативного стресса у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.
Показана эффективность коррекции дефицита тестостерона с
позиции устранения оксидативного стресса и снижения
выраженности нарушений углеводного и липидного обмена, что
подтверждается положительной динамикой показателей
антиоксидантных ферментов.
Установлена прямая корреляционная связь между динамикой
маркеров оксидативного стресса, гликемических, липидных,
метаболических параметров и антропометрических характеристик пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.
Установлена значимая динамика снижения оксидативного стресса у пациентов с небольшой длительностью сахарного диабета 2 типа.
Доказана высокая эффективность использования
андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и
андрогенным дефицитом, ассоциированная со снижением
выраженности оксидативного стресса на фоне фармакологической коррекции андрогенного дефицита препаратами тестостерона.
Подтверждено улучшение качества мужского здоровья оценкой МИЭФ-5 и AMS у пациентов, получающих андрогенотерапию.
Теоретическая и практическая значимость
Определение маркеров оксидативного стресса
супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, а также расчет
показателя «Индекс динамики оксидативного стресса (OxS)»,
учитывающий достижение целевых показателей гликемического и липидного контроля, маркеров оксидативного стресса, имеющие научно-практическое значения, так как их показатели позволят подтвердить эффективность использования андрогенотерапии с целью снижения рисков осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, связанных с оксидативным стрессом.
Обоснована необходимость своевременного выявления
андрогенного дефицита в скрининговом режиме у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа с целью своевременной безопасной
коррекции низких показателей тестостерона и устранения
оксидативного стресса в условиях гипергликемии и нарушений липидного обмена, ассоциированных с развитием сосудистых осложнений.
Личный вклад автора. Соискатель проанализировала
источники литературы, сформулировала научную проблему,
требующую дальнейшего изучения, определила степень ее
разработанности и, в соответствии с этим, разработала дизайн, цель и
задачи диссертационного исследования. Определила комплексный
методологический подход для решения поставленных задач,
включающий: измерение антропометрических данных, исследование
углеводного, жирового обмена, окислительного стресса и показателей
мужского здоровья. Диссертант лично обследовала 124 пациента в
соответствии с установленными критериями включения в
диссертационное исследование, провела статистическую обработку полученных результатов, проанализировала полученные данные и на основании этого, сформулировала выводы, научные и практические рекомендации, а также подготовила публикации по теме выполненной диссертационной работы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Назначение андрогенотерапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом с целью коррекции тестостеронового статуса (Тестостерон общий менее 12 нмоль/л) является патогенетически обоснованной и эффективной, что подтверждается уменьшением оксидативного стресса с улучшением метаболических, антропометрических показателей и, при отсутствии противопоказаний, должно использоваться вне зависимости от возраста пациента и схемы сахароснижающей терапии.
-
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне андрогенотерапии отмечается статистически значимое увеличение активности антиоксидантых ферментов супероксиддисмутазы в 1,2 раза и глутатионпероксидазы в 1,4 раза по сравнению с группой контроля, что позволяет обосновать их использование для диагностики и оценки степени тяжести оксидативного стресса.
-
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом для оценки выраженности оксидативного стресса на фоне андрогенотерапии может использоваться расчетный показатель – «Индекс динамики оксидативного стресса» (OxS) (более 1), рассчитанный с учетом динамики показателей антиоксидантных ферментов и целевых показателей гликемического и липидного контроля.
-
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне андрогенотерапии отмечено улучшение качества мужского здоровья по шкалам МИЭФ и AMS на 5 баллов, что подтверждает эффективность нормализации андрогенного статуса и снижения интенсивности оксидативного стресса.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.02 -«Эндокринология. Медицинские науки и области исследования»: п. 4
«Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические
проявления, методы диагностики заболевания эндокринной системы
с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и
других методов исследования, дифференциальная диагностика
различных форм нарушений гормональной регуляции» и п. №5
«Лечение эндокринных заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия,
хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая
терапия. Разработка новых методов лечения эндокринных
заболеваний (генотерапия, поиск локаторов и стимуляторов секреции
гормонов и др.)». Разработан новый индивидуальный подход к
коррекции оксидативного стресса при сахарном диабете 2 типа и
андрогенном дефиците, заключающийся в сочетанном улучшении
параметров антиоксидантного и метаболического статуса на фоне
проведения андрогенотерапии. Область диссертационного
исследования включает разработку теоретических основ оценки эффективности решения задач по устранению оксидативного стресса, метаболических нарушений и, вследствие этого, повышения качества мужского здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, вопросы лечения дефицита тестостерона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием заместительной андрогенотерапии.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику
эндокринологического и поликлинического отделении ГБУЗ «ГКБ
им. В.В. Вересаева» Департамента здравоохранения г. Москвы (Акт
внедрения от января 2015г.) и включены в раздел ОД.А.03.9.3
«Гипогонадизм» Основной профессиональной образовательной
программы высшего образования – программа подготовки кадров
высшей квалификации в ординатуре по специальности
эндокринология, включены в учебные планы циклов повышения квалификации врачей-эндокринологов на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (Акт внедрения в учебный процесс с января 2016 года).
Апробация диссертации
Проведение диссертационного исследования одобрено
Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО
«Российская медицинская академия последипломного
образования» Минздрава РФ (Протокол № 9 от 13 сентября
2016г.). Апробация диссертационной работы состоялось
26.12.2017г. на расширенном заседании кафедры
эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская
академия непрерывного профессионального образования»
Минздрава РФ. Результаты диссертационного исследования доложены на международных конференциях и конгрессах: X международном конгрессе ISSAM (2016); 13-м научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» с международным участием (2015); Московском международном конгрессе по бариатрической хирургии (2016); VII конференции молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» (2016) (диплом I степени), а также в виде постерных докладов на Всемирном конгрессе эндокринологов ICE (2016); 14 Европейском конгрессе внутренней медицины ECIM 2015 (2015); VII Всероссийском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий» (2015); Всероссийской конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии» (2016); I Междисциплинарной Конференции с международным участием «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (2016). Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликована 21 научная работа, из них 4 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждение полученных результатов, заключение, список литературы, состоящий из 103 источников (21 отечественных, 82 иностранных), приложения. В работе 63 рисунка и 9 таблиц.
Метаболические свойства тестостерона
Тестостерон – гормон, оказывающий непосредственное влияние на качество метаболического и мужского здоровья. Гормон способствует не только формированию первичных и вторичных мужских половых признаков и реализации репродуктивной функции, но и характеризуется анаболическим, липолитическим эффектами, а также участвует в процессе эритропоэза, формировании мужского поведения и обладает антидепрессивным действием.
Метаболический эффект тестостерона характеризуется его влиянием на инсулинорезистентность, гомеостаз глюкозы и липидный обмен. Действие тестостерона ассоциируется с повышением экспрессии инсулинового рецептора, мембранного транспортера глюкозы GLUT4, субстрата инсулинового рецептора IRS и повышением интенсивности процесса фосфорилирования [30]. Характеризуя влияние тестостерона на липидный обмен, следует отметить обнаружение статистически достоверно значимой корреляции между уровнем тестостерона и процентным составом тела. При этом андрогенный дефицит ассоциируется с увеличением депо абдоминального жира и развитием висцерального ожирения [31]. Выявлено патофизиологическое взаимодействие между гипоталамо-гипофизарно тестикулярной осью, гипоталамическими центрами аппетита-насыщения и жировой тканью [32]. Вследствие этого коррекция уровня тестостерона рассматривается в качестве эффективного способа, направленного на коррекцию висцерального ожирения [33]. Установлена тесная патогенетическая взаимосвязь между метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом [34]. Взаимодействие между андрогенным дефицитом, висцеральным ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями является комплексным и многофакторным [35]. Необходимо отметить, что в этом взаимодействии ключевая роль отводится гормону тестостерону.
Низкий уровень тестостерона ассоциируется с увеличением квоты жировой массы и, напротив, снижением тощей массы тела у мужчин. Изменение состава тела определяется такими метаболическими нарушениями как положительный энергетический баланс, дислипидемия, развитие инсулинорезистентности и нарушение обмена углеводов. Отмечается двунаправленное взаимоотношение между уровнем тестостерона и выраженностью ожирения. Так, прогрессирование висцерального ожирения определяется снижением уровня тестостерона, а потеря массы тела, сопровождается повышением уровня тестостерона. Эффект тестостерона определяется андрогенным эффектом на ферментные сигнальные пути, вовлеченные в метаболизм свободных жирных кислот, углеводов и расходования энергии. При этом эффект тестостерона в различных тканях (мышцы, жировые компартменты, печень) может различаться. Между тем, эффективная и безопасная андрогенотерапия характеризуется прямыми метаболическими эффектами на уровне мышц и жировой ткани, развивающимися параллельно с коррекцией андрогенного дефицита и ассоциированными со снижением массы тела, а также косвенными – на фоне «энергичного» изменения образа жизни пациента. Вследствие этого андрогенотерапия может рассматриваться в качестве потенциально эффективного метода управления массой тела у пациентов с ожирением, сочетающимся с андрогенным дефицитом [36].
Между тем, тестостерон оказывает метаболический и антиоксидантный эффект не только на гонады. Так, гормон влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и окислительно-восстановительный баланс миокарда. При этом снижение уровня тестостерона вызывает развитие оксидативного стресса в кардиомиоцитах и повышение уровня антиоксидантных ферментов СОД и ГПО. Кроме того, андрогенотерапия снижает интенсивность оксидативного стресса в кардиомиоцитах посредством патогенетического пути, независимого от андрогенного рецептора, что подтверждается повышением активности антиоксидантных ферментов СОД и ГПО. Исследователи высказали предположение о возможности экстраполяции полученных в экспериментальной мышиной модели результатов на человека и ожидают подтверждение антиоксидантных свойств тестостерона, ассоциированных с данным механизмом у мужчин [37].
В ставшем классическим плацебо-контролируемом исследовании MoscowStudy, включившим страдающих метаболическим синдромом мужчин российской популяции, продемонстрирована положительная динамика тестостеронового статуса, гликемических и негликемических метаболических параметров, изменение маркеров цитокинового противовоспалительного ответа при проведении андрогенотерапии. Однако при этом следует отметить отсутствие данных, характеризующих изменение антиоксидантной активности в ответ на введение препаратов тестостерона [9].
Оценка системного оксидативного стресса в последнее десятилетие претерпела трансляционный переход из области сугубо научных исследований в рутинную клиническую эндокринологическую практику. В настоящее время, учитывая доступность данного исследования, клиницистам предоставляется возможность оценки интенсивности оксидативного стресса для своевременного принятия терапевтического решения, способствующего устранению его негативных последствий. Представляет интерес возможность исследования наряду с метаболическими, также и антиоксидантных свойств препаратов тестостерона при коррекции андрогенного дефицита у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением.
В группе пациентов с СД2 прослеживается ассоциация между усилением выраженности ЭрД и повышением уровня HbA1c (p 0,0001). При этом ЭрД и андрогенном дефиците (как изолировано, так и при их сочетании) оказываются ассоциированными с СД2 [38].
В ретроспективном исследовании S.Ghasi и соавт. [39] с участием 391 пациентов с СД2 была зафиксирована более высокая частота встречаемости ЭрД при уровне общего тестостерона 403,5 нг/дл (15 нмоль/л) в сравнении с превышением данного уровня (86,8% и 38,8% соответственно, p 0,001). Данное значение уровня общего тестостерона предложено использовать в качестве отрезного значения (cut-off) для стартового назначении андрогенотерапии у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Между тем, согласно британским андрологическим стандартам NIH в качестве порогового значения для назначения терапии препаратами тестостерона рекомендуется уровень 300 нг/дл (11,1 ммоль/л).
Установлено, что тестостерон в условиях глюкозотоксичности снижает экспрессию гена, кодирующего ангиотензиновые рецепторы 1 типа AGTR1, предотвращая каспазный путь апоптоз -клеток и островков поджелудочной железы, обусловленный действием локальной ренин-ангиотензин альдостероной системы (РААС). В поджелудочной железе различают островковую и ацинарную РААС. Отрицательное действие локальной РААС на панкреатические островки опосредовано активацией AGTR1, приводящей к развитию оксидативного стресса. Кроме того, использование андрогенотерапии снижает экспрессию белка 47phox, являющегося субъединицей НАДФ-оксидазы. При этом эффект андрогенотерапии, оказываемый на РААС, оказался сопоставимым с действием лозартана [40].
Висцеральное ожирение является основной причиной вторичного ожирение-ассоциированного с дефицитом тестостерона, прежде всего – в развивающихся странах. У пациентов с висцеральным ожирением и андрогенным дефицитом, характеризующийся уровнем общего тестостерона 300 нг/мл (11,1 нмоль/л) в сочетании или при отсутствии его клинических синдромов, встречается в 52% случаев. Необходимо отметить, что сочетание висцерального ожирения и мужского гипогонадизма имеет взаимоотягощающее течение. Так, у лиц с висцеральным ожирением 2 степени уровень общего и свободного тестостерона оказывается в 2 раза ниже в сравнении с лицами, имеющими нормальную массу тела. При этом назначение андрогенотерапии, сопровождающееся нарастанием мышечной массы, способствует также и коррекции висцерального ожирения. При этом коррекция ожирения сопровождается повышением уровня тестостерона [41]. Между тем, в исследовании с дизайном случай-контроль с участием 80 пациентов установлено, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с развитием не только СД2, но и характерной для СД2 диабетической дислипидемии [42].
Динамика антиоксидантных ферментов на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
На рисунке 3.4 представлена динамика уровня фермента СОД в течение 18 месяцев на фоне использования андрогенотерапии. Установлено, что на момент включения в исследование уровень антиоксидантного фермента СОД был достоверно статистически значимо ниже у пациентов основной группы. При этом статистически достоверно значимое повышение уровня СОД в основной группе было отмечено уже через 6 месяцев проведения андрогенотерапии. Межгрупповое различие плазменной концентрации СОД в основной и контрольной группе в дальнейшем также увеличивалось и через 18 месяцев – у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом.
Динамика плазменной концентрации СОД в течение 18 месяцев на фоне проведения андрогенотерапии (а) и в контрольной группе (б)
При оценке хронологического изменения уровня ГПО на фоне проведения андрогенотерапии выявлена также положительная динамика в основной подгруппе пациентов, придерживавшихся андрогенотерапии (рис.3.5). Обозначено статистически достоверно значимое повышение уровня антиоксидантного фермента, свидетельствующее о снижении интенсивности оксидативного стресса у пациентов с СД2 и дефицитом тестостерона контрольной группы при проведении андрогенотерапии. При этом в контрольной группе пациентов отмечено снижение уровня данного фермента вследствие повышения интенсивности оксидативного стресса, достигшее через 18 месяцев наблюдения статистически достоверной значимости. Рис.3.5. Динамика плазменной концентрации глутатионпероксидазы в течение 18 месяцев на фоне проведения андрогенотерапии (а) и в контрольной группе (б)
Показано также, что на фоне проведения андрогенотерапии отмечается сочетанное повышение концентрации обоих антиоксидантных ферментов – СОД и ГПО (рис.3.6). Данная коррелятивная связь характеризуется как положительная средней силы (коэффициент корреляции соответствует 0,55 и 0,39 соответственно до и после проведения андрогенотерапии). Рис.3.6. Зависимость между уровнем антиоксидантных ферментов СОД и ГПО в основной группе пациентов с СД2 и дефицитом тестостерона до и после проведения андрогенотерапии в течение 18 месяцев
Подтверждена статистически достоверно значимая положительная динамика основных антиоксидатных ферментов СОД и ГПО на фоне андрогенотерапии в контрольных точках «6 месяцев», «12 месяцев» и «18 месяцев»
Выявлена клиническая эквивалентность двух предложенных расчетных индексов динамики оксидативного стресса - OxS(ИА) и OxS(TG-CHOL).
Для выявления корреляций между антиоксидантными, гликемическими и негликемическими метаболическими показателями и показателями качества мужского здоровья следует использовать расчетный вариант данного индекса OxS(ИА), включающих интегративный показатель липидного обмена – индекс атерогенности.
Динамика индекса атерогенности
Динамика уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) оценивается как положительная, если на фоне терапии отмечается снижение данного показателя.
При использовании андрогенотерапии было обнаружено снижение уровня ЛПНП и, наоборот, его повышение в контрольной группе. Динамика данных показателей как в основной, так и в контрольной группах не характеризовалась статистически достоверно значимыми изменениями в сравнении с их исходными значениями (p 0,05 во всех рассматриваемых случаях). Между тем, межгрупповые различия рассматривались как статистически значимые. При этом межгрупповые различия в уровне ЛПНП основной и контрольной групп обладали статистической значимостью (рис.3.39).
Динамика в течение 18 месяцев уровня липопротеинов низкой плотности на фоне проведения андрогенотерапии и в ее отсутствие при сочетании СД2 и андрогенного дефицита Между снижением уровня ЛПНП и повышением индекса динамики оксидативного стресса установлена отрицательная коррелятивная связь средней силы. Коэффицинт корреляции Пирсона составил -0,48 и -0,45 в основной и контрольной группах соответственно (рис.3.40).
Индекс динамики оксидативного стресса в зависимости от динамики липопротеинов низкой плотности в течение 18 месяцев на фоне проведения андрогенотерапии (а) и в ее отсутствие (б) при сочетании СД2 и андрогенного дефицита
Таким образом, на фоне андрогенотерапии у пациентов с СД2 и дефицитом тестостерона отмечается снижение уровня проатерогенных ЛПНП, ассоциированное с повышением индекса динамики оксидативного стресса и подтверждающее снижение интенсивности оксидативного стресса.
Динамика оксидативного стресса, тестостеронового и метаболического статуса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, относящихся к различным клиническим подгруппам, на фоне проведения андрогенотерапии
Представляет интерес выявление клинических портретов пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом, действие андрогенотерапии у которых оказывается максимально эффективным с позиции устранения оксидативного стресса и улучшения метаболических характеристик. Динамика СОД, ГПО, HbA1c, ИА, а также индекс оксидативного стресса в основной интервенционной группе пациентов, получавших андрогенотерапию в течение 18 месяцев, оценена в зависимости от зафиксированных на момент включения в исследование:
1. возраста пациента (подгруппы 60 лет и 60+)
2. длительности установления диагноза СД2 (подгруппы 5 лет и 5+)
3. качества гликемического контроля (подгруппы 7,5% и 7,5%)
4. используемой сахароснижающей терапии
(1) подгруппы инсулинотерапия(+) и инсулинотерапия(-)
(2) подгруппы глиптины(+) и глиптины(-)
5. ИМТ (подгруппы 30 и 30 кг/м2)
6. клинических проявлений эректильной дисфункции (подгруппы с балльной оценкой МИЭФ-5 15 и инсулинотерапия(+)16 баллов) Показано, что статистически достоверно значимая коррекция оксидативного стресса на фоне проведения андрогеотерапии была достигнута у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом всех рассматриваемых подгрупп. При этом среднее значение индекса оксидативного стресса OxS варьировало в диапазоне 1,951-2,596, что свидетельствовало о коррекции на фоне назначения андрогенотерапии состояний глюкозотоксичности и липотоксичности, обусловленных высоким уровнем оксидативного стресса, отмечаемым на момент включения пациентов в исследование.
Необходимо отметить, что сопоставимая коррекция оксидативного стресса была отмечена как у более молодых пациентов с андрогенным дефицитом, развившимся на фоне висцерального ожирения и ухудшения качества гликемического контроля, так и в подгруппе более возрастных пациентов (p 0,05). Более выраженная тенденция к достижению коррекции оксидативного стресса была обнаружена у более молодых пациентов с меньшей длительностью заболевания с момента установления диагноза СД2, что обусловлено более выраженным уровнем оксидативного стресса на момент назначения андрогенотерапии. Длительность установления диагноза СД2 также не оказывала критического воздействия на успешную коррекцию оксидативного стресса, которая отмечена как при впервые выявленном СД2, так и при многолетнем его течении (p 0,05). Отмечена эффективная коррекция оксидативного стресса у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом, не зависящая от исходного качества гликемического контроля. Между тем, меньшее значение индекса оксидативного стресса OxS на фоне назначения андрогенотерапии для коррекции андрогенного дефицита отмечено у пациентов с лучшим качеством гликемического контроля (HbA1c 7,5%), имевших на момент включения в исследование целевые или близкие к целевым индивидуальные значения качества гликемического контроля, и соответственно, меньший уровень оксидативного стресса вследствие более низкого уровня глюкозотоксичности.
Необходимо отметить, что коррекция оксидативного стресса на фоне назначения андрогенотерапии отмечена у всех пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом, независимо от используемой схемы сахароснижающей терапии (p 0,05). Между тем, наиболее выраженная коррекция оксидативного стресса выявлена у пациентов, использующих инсулинотерапию вследствие более выраженной глюкозотоксичности на момент включения в исследование. Кроме того, на момент включения в исследование более высокий исходный уровень оксидативного стресса (меньший уровень ферментов антиоксидатного профиля) отмечался и у тех пациентов, которым посттребовалось назначение инкретиновой терапии (глиптины) для интенсификации схемы сахароснижающей терапии. Выявлена сопоставимая динамика уровня антиоксидантных ферментов на фоне проведения андрогенотерапии при сочетании СД2 и андрогенного дефицита, отмеченная как в подгруппе пациентов, имеющих избыточную массу тела, так и в подгруппе пациентов с висцеральным ожирением. При этом пациенты с более высоким ИМТ имели более высокую степень глюкозотоксичности на момент включения в исследование. Соответственно у пациентов этой подгруппы отмечался сопоставимый, однако более высокий уровень индекса динамики оксидативного стресса OxS (p 0,05).
Показано, что эффективная коррекция оксидативного стресса достигнута у пациентов c СД2 и андрогенным дефицитом, имеющих клинические проявления ЭрД - как легкой, так и средней степени выраженности (p 0,05).