Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Роль консервативных методов в лечении немелкоклеточного рака легкого (обзор литературы) 10
1.1 Введение 10
1.2 Лучевая терапия в лечении НМРЛ 11
1.3 Роль химиопрепаратов и их сочетания с ЛТ в лечении НМРЛ 24
1.4 Заключение 32
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования 34
2.1 Общие данные 34
2.2 Характеристика пациентов 36
2.3 Сравнение основных характеристик пациентов по группам 39
2.4 Оценка эффективности и переносимости лечения. Статистическая обработка данных 40
2.5 Топометрическая подготовка, дозиметрическое планирование 42
ГЛАВА 3. Результаты исследования 46
3.1 Непосредственные результаты лечения 46
3.1.1 Степень регрессии опухоли и пораженных лимфатических узлов у больных контрольной, промежуточной и основной групп 46
3.2 Отдаленные результаты лечения 48
3.2.1 Сравнительная оценка показателей общей выживаемости во всех группах 48
3.2.2. Сравнительная оценка показателей локо-регионального контроля во всех группах 52
3.2.3 Анализ выживаемости без прогрессирования 56
3.3 Осложнения проводимого лечения 59
3.3.1 Ранние и поздние лучевые осложнения в первой (контрольной) группе
3.3.2. Ранние и поздние лучевые осложнения во второй (промежуточной) группе 62
3.3.3 Ранние и поздние лучевые осложнения в третьей (основной) группе 64
ГЛАВА 4. Обсуждение 68
Заключение 79
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Список сокращений 94
Список литературы 95
- Роль химиопрепаратов и их сочетания с ЛТ в лечении НМРЛ
- Сравнение основных характеристик пациентов по группам
- Степень регрессии опухоли и пораженных лимфатических узлов у больных контрольной, промежуточной и основной групп
- Анализ выживаемости без прогрессирования
Роль химиопрепаратов и их сочетания с ЛТ в лечении НМРЛ
Представленные данные свидетельствуют о том, что использование различных схем химиопрепаратов как в индукционном, так и в консолидирующем периодах лечения больных НМРЛ не повышает показатели средней продолжительности жизни.
В ряде предклинических и клинических исследований выявлено, что гемцитабин в комбинации с ЛТ проявляет радиосенсибилизирующие свойства, что может улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения больных НМРЛ.
В качестве примера можно привести данные Scalliet P., который провел начальные исследования, где были получены неудовлетворительные результаты. Восемь пациентов с местнораспространенным НМРЛ получили полную дозу гемцитабина (1000 мг/м2) и СОД 60 Гр стандартной ЛТ. Результаты были интригующими: 87% ответа на лечение первичной опухоли и 80% ответа со стороны лимфатических узлов. Однако токсичность была неприемлемой: трое пациентов умерли от осложнений лечения (двое от легочной токсичности, один от кровотечения), трое пациентов имели осложнения в виде пульмонитов и эзофагитов, и еще двое пациентов имели другие серьезные осложнения [134]. Основываясь на опыте данного исследования можно сказать, что гемцитабин следует применять с осторожностью в комбинации с ЛТ [110].
В ходе углубленного изучения механизмов опухолевого патогенеза был разработан класс таргетной терапии рака легкого. Мишенями для таргетных препаратов являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGR-receptors for vascular endothelial growth factor ) и рецепторы эпидермального фактора раста (EGFR – epidermal growth factor receptor). При ингибировании данных факторов нарушаются процессы ангиогенеза опухоли [27, 113, 117]. Предполагается, что при совместном воздействии ионизирующего излучения и избирательного влияния таргетных препаратов на опухолевые клетки удастся повысить результаты консервативного лечения НМРЛ. Проведены два исследования, изучающие возможность сочетания ингибиторов EGFR с лучевой терапией. Исследование CALGB 30106 во II фазе показывает сочетание традиционной лучевой терапии (СОД 66 Гр) с химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел) и гефитинибом, в исследование включены 64 пациента, прошедшие стратификацию по потере веса и общему состоянию. Интересно, что средняя выживаемость была достоверно выше у пациентов с высоким риском (потеря массы более 5%, общий статус 2), по сравнению с пациентами, имеющими низкий риск (потеря массы тела менее 5%, общий статус 0-1), 19 и 12 месяцев соответственно [120].
Martinez E. и др. в 2008 г. представили результаты II фазы рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффективность и переносимость сочетания эрлотиниба (150 мг в день) с одновременной ЛТ (СОД 66 Гр) и проведение только ЛТ в таком же режиме 30 больным неоперабельным НМРЛ. Эзофагит 1-2 степени был диагностирован у 4 пациентов (40%) в группе ЛТ и у 3 пациентов (23%) в группе ХЛТ. Лучевой пульмонит 1-2 степени развился у 2 пациентов (20%) в группе ЛТ и у 1 пациента (8%) в группе ХЛТ. Количество ответов со стороны опухоли было достоверно выше в группе с эрлотинибом (83% против 56%) [106].
Ингибиторы EGFR могут применяться в специальных подгруппах пациентов, особенно если имеются противопоказания к проведению ХТ. Однако ни одно вышеупомянутое исследование не учитывало данные EGFR-статуса пациента.
Комбинации цетуксимаба, как анти-EGFR моноклонального антитела, с ЛТ были разработаны для пациентов с заболеваниями области головы и шеи [43]. После проведенного исследования с цетуксимабом, включившего 12 пациентов, исследование RTOG-0324 оценивало комбинации цетуксимаба с карбоплатином и паклитакселем, подводимых одновременно с ЛТ до СОД 60 Гр [42]. В это исследование включено 93 пациента. Токсичность со стороны крови, пищевода, легких составила 20%, 8% и 7% соответственно, и оказалась схожей в группах без цетуксимаба. Полная и частичная регрессия опухоли была отмечена в 62%, средняя выживаемость составила 23 месяца. Было замечено, что выраженная регрессия опухоли была выше у пациентов, имеющих большее количество EGFR рецепторов (измеренных с помощью FISH – флуоресцентной гибридизации in situ). В настоящее время продолжаются исследования, в которых оценивается эффективность ХЛТ с цетуксимабом у больных НМРЛ [81, 94].
Интерес к ингибиторам ангиогенеза для лечения больных НМРЛ появился в результате использования бевацизумаба, человеческого антитела, направленного против фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), который показал достоверное увеличение выживаемости в комбинации со стандартной ХТ у больных с метастатическими опухолями [95, 129]. Результаты исследования ECOG 4599, включившего 878 пациентов, показали увеличение выживаемости на 2 месяца при добавлении бевацизумаба [129]. В настоящее время проводится изучение комбинации бевацизумаба с ХЛТ в режиме традиционного фракционирования до СОД 74 Гр с карбоплатином и паклитакселем [138].
Результаты многочисленных исследований позволили определить направления для повышения эффективности лучевого метода лечения больных НМРЛ. Было установлено, что традиционная ЛТ является малоэффективным методом лечения и что для улучшения как непосредственных, так и отдаленных результатов необходимо изучение альтернативных режимов фракционирования дозы с учетом радиобиологических характеристик опухоли.
Для центрально расположенных опухолей легкого выгодными режимами фракционирования представляются гиперфракционирование, УГФ и динамическое фракционирование [1, 2, 9]. Для периферически расположенных опухолей более эффективным режимом по сравнению с традиционным фракционированием является гипофракционирование [16].
В проведенных исследованиях установлено, что величина СОД 74 Гр при проведении конформной ЛТ является пограничной, позволяя добиваться удовлетворительного локального контроля, избегая при этом развития тяжелых лучевых осложнений [46, 137, 142]. По данным литературы, на сегодняшний день нет четкого определения наиболее эффективной величины РОД при лечении опухолей легкого. В рекомендациях для клинических онкологов по-прежнему остается традиционная величина РОД 2 Гр.
Таким образом, к настоящему времени доказано, что проведение одновременной ХЛТ достоверно улучшает показатели выживаемости по сравнению с последовательным химиолучевым лечением. По данным различных исследований, в качестве основного компонента ХТ наибольшую эффективность показали препараты платины (цисплатин, карбоплатин), которые проявляют как цитотоксическое, так и радиосенсибилизирующее действие [64, 139, 147, 157]. Продолжается активное изучение комбинированного воздействия различных схем ХТ с альтернативными режимами фракционирования дозы для лечения больных неоперабельным местно-распространенным НМРЛ [104, 136].
Сравнение основных характеристик пациентов по группам
Установку изоцентра проводили с помощью рентгеновского симулятора Philips SLS-9. Больной принимал аналогичное положение как на компьютерном томографе (лежа на спине, руки скрещены за головой), с помощью системы боковых лазеров совмещались вынесенные на кожу вертикальные линии, после чего проводили рентгеноскопию органов грудной клетки. С учетом полученных изображений и фаз дыхания определяли изоцентр и размеры полей. Как правило, использовались два или три поля: верхняя граница поля соответствует яремной вырезке грудины; нижняя граница: при опухоли верхней доли легкого – на 2 см ниже карины; при опухоли средней доли легкого и отсутствии метастазов в бифуркационных лимфатических узлах – на 4 см ниже карины; при опухоли средней доли легкого и наличии метастазов в бифуркационных лимфатических узлах, а также при опухоли нижней доли легкого – верхний уровень диафрагмы.
Оценку непосредственных результатов лечения проводили через 1-3 месяца после окончания ЛТ. В перечень необходимых диагностических процедур входили: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, бронхоскопия, рентгенография и спиральная компьютерная томография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. По показаниям проводили компьютерную томографию органов брюшной полости, УЗИ шейных лимфатических узлов, остеосцинтиграфию.
Исходя из данных литературы, наилучший прогноз имеют те пациенты, у которых была достигнута полная регрессия опухоли, поэтому нам было важно установить, влияет ли метод лечения на степень регрессии опухоли и пораженных лимфатических узлов и какими основными характеристиками обладает опухоль, у которой отмечена полная регрессия всех очагов.
Продолжительность лечения больных контрольной группы варьировала от 42 до 45 дней, больных промежуточной и основной групп – от 32 до 36 дней. Радикальный курс ЛТ проведен всем пациентам без перерыва в полном объеме.
Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 3.1. Таблица 3.1. Непосредственные результаты лечения у больных контрольной, промежуточной и основной групп.
Из данных таблицы видно, что частота полной регрессии опухоли была примерно одинаковой и составила 5,1% в контрольной группе, 6,0% в промежуточной группе и 6,1% в основной группе. При сравнении данного показателя по группам статистически значимых различий выявлено не было (p 0,05).
Частичная регрессия опухоли была диагностирована у 57,0% больных контрольной группы, у 83,4% больных промежуточной группы и у 71,4% больных основной группы. При сравнении частоты частичной регрессии у больных контрольной и промежуточной групп были выявлены статистически значимые различия (p=0,003). Сравнение данного показателя у больных контрольной и основной групп выявило тенденцию к увеличению частоты частичной регрессии у больных из основной группы (p=0,09).
Частота стабилизации и прогрессирования была несколько выше в группе, где применялось традиционное фракционирование, и составили 24,1% и 13,8% в контрольной группе, 7,6% и 3,0% в промежуточной группе и 16,4% и 6,1% в основной группе соответственно. При сравнении данных показателей по группам статистически значимых различий получено не было. Однако, по сравнению с контрольной группой, выявлена тенденция к снижению частоты стабилизации и прогрессирования в группах с применением режима УГФ (p=0,06–0,07). Таким образом, проведение ЛТ в режиме УГФ с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с последовательным или одновременным назначением ХТ по схеме цисплатин совместно с этопозидом позволяет улучшить непосредственные результаты лечения больных НМРЛ за счет увеличения частоты частичной регрессии опухоли по сравнению с традиционным фракционированием и последовательным проведением ХТ.
В первой (контрольной) группе средняя продолжительность жизни пациентов составила 23,1 месяца (интервал составил от 4,3 до 74,6 месяцев). За все время наблюдения умерли 62 человека, 8 выбыли из наблюдения, 9 продолжают наблюдаться в настоящее время. Показатели одно-, двух-, трех-, четырех- и пятилетней общей выживаемости в первой группе составили 76,5%, 46,5%, 27,7%, 17,1%, 6,6% соответственно.
Средняя продолжительность жизни пациентов второй (промежуточной) группы составила 26,4 мес. (интервал составил от 2,2 до 101,2 месяцев). За период наблюдения умерли 56 человек, 2 выбыли, 8 продолжают наблюдаться в настоящее время. Показатели одно-, двух-, трех-, четырех- и пятилетней общей выживаемости в промежуточной группе составили 69,1%, 46,4%, 29,7%, 18,4%, 10,5% соответственно.
В третьей (основной) группе средняя продолжительность жизни составила 29,7 месяцев (интервал составил от 2,8 до 75,2 месяцев). За период наблюдения в основной группе умерли 36 человек, выбыли из наблюдения 5 человек, продолжают наблюдаться в настоящее время 8 человек. Показатели одно-, двух, трех-, четырех- и пятилетней выживаемости в основной группе составили 79,8%, 58,1%, 48,3%, 25,7%, 21,4% соответственно.
Установлено, что пятилетняя общая выживаемость у больных из контрольной группы составляет 6,6%, что соответствует мировым данным при традиционном консервативном лечении больных местно-распространенным НМРЛ.
Показатели общей выживаемости у больных из промежуточной группы несколько выше, чем у больных из контрольной группы, но при сравнении статистически значимых различий выявлено не было. График сравнения представлен на рисунке 3.1.
Степень регрессии опухоли и пораженных лимфатических узлов у больных контрольной, промежуточной и основной групп
За последние 25 лет проведено большое количество исследований, сравнивающих эффективность различных схем одновременной ХЛТ [101, 103, 105]. Одной из наиболее изучаемых комбинаций химиопрепаратов в консервативном лечении больных НМРЛ была комбинация цисплатина с этопозидом. В нашем исследовании мы использовали данную схему. Средняя продолжительность жизни больных, по данным литературы с использованием этой схемы, составляет от 14 до 35 месяцев. Другой, широко изучаемой, комбинацией химиопрепаратов была комбинация паклитаксела с карбоплатином. Средняя продолжительность жизни пациентов, при этом варианте лечения, составила от 12 до 28 месяцев [36, 100, 104, 155].
Проведенные нами исследования комбинированного консервативного лечения больных неоперабельным НМРЛ позволили сделать основные выводы:
1. ХЛТ является предпочтительным методом лечения пациентов с удовлетворительным статусом общего состояния.
2. Применение различных режимов УГФ более эффективно по сравнению с традиционным методом и при этом не увеличивает частоту развития и степень выраженности лучевых осложнений.
3. Наиболее эффективной схемой консервативного лечения местно-распространенного НМРЛ является одновременная химиолучевая терапия.
По данным мировой литературы анализ смертности пациентов после проведенного комбинированного консервативного лечения показывает, что основными причинами неблагоприятного исхода являются: прогрессирование основного заболевания (продолженный рост, локо региональный рецидив, отдаленные метастазы); ранние и поздние лучевые осложнения; декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний после проведенного химиолучевого лечения (ишемической болезни сердца, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета и др.)
Основные проблемы, которые стоят на пути успешного лечения рака легкого, можно разделить на две части. В первую часть входят трудности, связанные с диагностикой рака легкого. Ко второй части можно отнести проблемы, связанные с многочисленными вариантами лечения.
Остановимся на проблемах, связанных с диагностикой рака легкого. На сегодняшний день основным методом выявления рака легкого в России является рентгенологическое исследование органов грудной клетки (флюорография, рентгенография), которое регулярно выполняется у трудоспособных категорий граждан, работающих, как правило, в государственных учреждениях при проведении профилактических осмотров. Однако, как показывает практика, этих мер недостаточно для выявления ранних стадий рака легкого, что является залогом успешного лечения.
В недавно опубликованных данных было показано, что проведение низкодозной компьютерной томографии позволяет выявить образования бронхов и легких, не видимые при флюорографии и рентгенографии. Были также определены категории лиц, которым рекомендовано выполнение профилактической низкодозной КТ. В эту категорию вошли курильщики в возрасте от 55 до 77 лет со стажем курения более 30 лет или бросившие курить в течение 15 лет [78].
Другой важной клинической задачей является точное определение стадии опухолевого процесса, особенно это касается диагностики поражения лимфатических узлов средостения (показатель N). Для этого могут быть применены дополнительные методы как инвазивной, так и неинвазивной диагностики. К инвазивным методам относятся медиастиноскопия и трансбронхиальное ультразвуковое исследование. К неинвазивным методам диагностики относится позитронно-эмиссионная томография, которая помогает оценить не только физические размеры опухоли, но и ее метаболизм по величине стандартизированной единице захвата (SUV). Основная проблема заключается в том, что далеко не во всех лечебных учреждениях имеется возможность выполнения данных процедур и большинству медицинских центров приходится выполнять КТ или рентгенологические исследования для постановки стадии рака легкого.
Самым важным и обсуждаемым вопросом на сегодняшний день является вопрос о лечении пациентов с установленным диагнозом НМРЛ. Самую сложную группу составляют пациенты с III-IV стадиями, которым не показано выполнение оперативного лечения. Соответственно данная категория пациентов нуждается в комбинированной ХЛТ.
Для улучшения показателей общей выживаемости и локо-регионального контроля у больных местно-распространенным НМРЛ была проведена большая работа в техническом обеспечении ЛТ, радиобиологии, молекулярной биологии и в других областях, изучающих механизмы воздействия на опухоль.
Усовершенствование линейных ускорителей привело к возможности эскалации дозы в мишени и к снижению дозы в окружающих здоровых тканях и органах. На данный момент для лечения больных раком легкого используются такие высокотехнологичные методы как 3D конформная ЛТ [51, 97], ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT) [50, 161], объемная-модулируемая терапия арками (VMAT), стереотаксическая ЛТ (SBRT), ЛТ под визуальным контролем (IGRT) [41, 82], ЛТ с контролем дыхания [68, 124, 159], протонная ЛТ [158].
Анализ выживаемости без прогрессирования
В исследование были включены пациенты, которые имели следующие признаки заболевания: морфологически верифицированный НМРЛ, IIA-IIIB стадия заболевания, статус по шкале Карновского не менее 60%, наличие противопоказаний к оперативному вмешательству (неоперабельный процесс, сопутствующие заболевания, отказ больного от операции).
По полу пациенты распределились следующим образом: мужчин 180 (92, 7%), женщин 14 (7,3%). Во всех случаях диагноз немелкоклеточный рак легкого был подтвержден морфологически. Для определения стадии использовалась международная классификация TNM 7-ого издания. Всем пациентам впервые был установлен диагноз рак легкого, лучевого и химиотерапевтического лечения они ранее не получали.
Обследование всех пациентов осуществляли по стандартной схеме, в которую входили следующие методы: клинический осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки, бронхоскопия с биопсией, электрокардиография, спирометрия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов. По показаниям проводили дополнительные методы исследования: сцинтиграфию костей скелета, МРТ, СКТ, эндоскопические методы исследования нервной, желудочно-кишечной, мочевыводящей систем.
Лучевую терапию проводили на гамма-терапевтических установках АГАТ-С, АГАТ-Р, Рокус АМ, а также на линейном ускорителе Philips SL 75 с энергией фотонов 6 МэВ.
Все пациенты были разделены на три группы: В первую (контрольную) группу вошли 79 пациентов, ЛТ которым была проведена в режиме традиционного фракционирования (РОД 2 Гр, подводимая 1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 60-66 Гр) с последующей ХТ. После окончания ЛТ этим пациентам проведено 2-4 цикла ХТ по схеме цисплатин совместно с этопозидом (в зависимости от переносимости лечения). В первичный объем облучения включали опухоль и регионарные пути лимфогенного метастазирования (верхние медиастинальные, аортальные, нижние медиастинальные лимфоузлы, внутрилегочные и лимфоузлы корня легкого). Лечение проводили без перерыва, на СОД 44-46 Гр по данным рентгенографии проводили оценку регрессии опухоли и пораженных зон регионального лимфатического оттока, после чего сокращали объем облучения, в который включали только первичную опухоль.
Во вторую (промежуточную) группу вошли 66 пациентов, ЛТ которым проводилась в режиме УГФ: РОД 1 и 1,5 Гр с интервалом 5-6 часов до СОД 60-70 Гр в зависимости от переносимости лечения. Больным этой группы ХТ проводили по схеме цисплатин (80 мг/м в 1 и 29 дни) и этопозид (100 мг/м в 1-3 и 29-31 дни) после окончания ЛТ. Общее количество циклов ХТ составило 2-4 в зависимости от переносимости. Лечение проводили без перерыва, в первичный объем также включали опухоль с регионарными лимфатическими узлами, на втором этапе (СОД 45 Гр) лечебный объем сокращали до первичной опухоли.
В третью (основную) группу вошли 49 больных, ЛТ которым проводили в режиме УГФ аналогично второй группе с одновременными 2 циклами ХТ по схеме цисплатин (80 мг/м в 1 и 29 дни) совместно с этопозидом (100 мг/м в 1-3 и 29-31 дни). После окончания химиолучевого лечения больные основной группы получали еще 2 курса ХТ по аналогичной схеме.
При проведении сравнительного анализа между всеми группами не было выявлено статистически значимых различий (p 0,05) по основным клинико-анатомическим и морфологическим характеристикам больных. Исходя из этого, все исследуемые группы сопоставимы по основным параметрам, что дает право на дальнейшее сравнительное изучение влияния разработанных консервативных методов лечения местно-распространенного НМРЛ.
Оценку непосредственных результатов проводили через 1-3 месяца после окончания ЛТ. В перечень необходимых диагностических процедур входили: общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. По показаниям проводили компьютерную томографию органов грудной и брюшной полостей, бронхоскопию, УЗИ шейных лимфатических узлов. Непосредственные результаты лечения оценивали по шкале RECIST.
После оценки непосредственной эффективности лечения все пациенты переходили под наблюдение. В первый год после окончания лечения контрольные обследования проводились каждые 3-6 месяцев, далее при отсутствии признаков прогрессирования - один раз в год.
Накопление, хранение и статистическая обработка информации проводилась на персональном компьютере с помощью базы данных Microsoft Works 9, электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v.10.0. В качестве критерия значимости различий использовался t критерий Стьюдента и X Пирсона. Анализ выживаемости больных проводили по методу Каплана-Майера. Сравнение кривых выживаемости оценивалось с помощью лог-рангового (log-rank test) критерия. Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 5.1.
Установлено, что частота полной регрессии опухоли была примерно одинаковой и составила 5,1% в контрольной группе, 6,0% в промежуточной группе и 6,1% в основной группе. При сравнении данного показателя по группам статистически значимых различий выявлено не было (p 0,05).
Частичная регрессия опухоли была диагностирована у 57,0% больных контрольной группы, у 83,4% больных промежуточной группы и у 71,4% больных основной группы. При сравнении частоты частичной регрессии у больных контрольной и промежуточной групп были выявлены статистически значимые различия (p=0,003). Сравнение данного показателя у больных контрольной и основной групп выявило тенденцию к увеличению частоты частичной регрессии у больных из основной группы (p=0,09).
Показатели стабилизации и прогрессирования были выше в группе, где применялось традиционное фракционирование, и составили 24,1% и 13,8% в контрольной группе, 7,6% и 3,0% в промежуточной группе и 16,4 и 6,1 в основной группе соответственно. При сравнении данных показателей по группам статистически значимых различий получено не было, однако выявлена выраженная тенденция к снижению частоты стабилизации и прогрессирования в группах с применением режима УГФ (p=0,052).