Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль глюкозо- и липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа, современные методы управления 8.
2.1 .Роль глюкозотоксичности в патогенезе сахарного диабета 8.
2.2. Роль липотоксичности в развитии сахарного диабета 2 типа 13.
2.2.1.Метаболизм свободных жирных кислот 14.
2.2.2. Влияние СЖК на жировую ткань 18.
2.2.3. Влияние СЖК на Р-клетки 21.
2.2.4. Влияние СЖК на гепатоциты 24.
2.2.5. Влияние СЖК на мышечную ткань 25.
2.3. Роль контроля массы тела и висцерального жира в предотвращении сахарного диабета 2 типа 29.
2.4. Современные подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа 34.
Глава 2. Материалы и методы диссертационного исследования 41.
Глава 3. Результаты диссертационного исследования 49.
4.1. Клиническая характеристика пациентов на старте исследования 49.
4.2 Динамика параметров углеводного обмена, антропометрических показателей, липидного профиля, спектра жирных кислот в двух группах через 24 недели терапии 65.
4.3 Изменение состояние гликемического контроля, липидного профиля, антропометрических показателей и жирных кислот через 24 недели терапии в основной группе и группе сравнения 85.
4.4 Обсуждение результатов диссертационного исследования 93.
5.Заключение 102.
6.Список используемой терапии 103.
Список сокращений
- Роль липотоксичности в развитии сахарного диабета 2 типа
- Влияние СЖК на Р-клетки
- Динамика параметров углеводного обмена, антропометрических показателей, липидного профиля, спектра жирных кислот в двух группах через 24 недели терапии
- Изменение состояние гликемического контроля, липидного профиля, антропометрических показателей и жирных кислот через 24 недели терапии в основной группе и группе сравнения
Роль липотоксичности в развитии сахарного диабета 2 типа
Повышенный уровень глюкозы в крови приводит к десенситизации Р" клеток, а в последствии к их гибели. Этот феномен получил название глюкозотоксичность [136]. Глюкозотоксичность определяется как нефизиологическое и потенциально необратимое повреждение Р-клетки, вызванное хроническим воздействием супрафизиологической концентрации глюкозы. В начальной стадии, это повреждение характеризуется дефектом экпрессии гена инсулина [106]. Десенсибилизация относится к временному физиологическому состоянию клеточной рефрактерности к глюкозе, запускающемуся при повторном или длительном воздействии высоких концентраций глюкозы. В зависимости от времени, десенсибилизация может быть обратима, обычно после восстановления нормальной концентрации глюкозы, и предполагает участие внутреннего и обратимого изменения в связи стимул-секреция. Истощение Р-клеток представляет собой снижение содержания инсулина, которое развивается в результате длительной, хронической стимуляции, таким образом секреция инсулина становится невозможной, даже если Р-клетки возвращают чувствительность к глюкозе [136]. Уменьшение функций р - клеток наблюдается в культурах, содержащих высокий уровень глюкозы, но их можно восстановить за счет перехода на низкий уровень глюкозы, однако эффективность этого вмешательства зависит от времени: достижение нормогликемии должно произойти через 5 или 10 недель после воздействия глюкозотоксичных концентраций [60]. Глюкозотоксичность влечет за собой постепенное, зависящее от времени необратимое повреждение клеточных компонентов и влияет на другие важные механизмы от экспрессии гена инсулина до его высвобождения в кровь: снижение трансляции при синтезе инсулина, подавление экспрессии гена глюкокиназы, снижение функции митохондрий, нарушение механизмов экзоцитоза и ускоренный апоптоз [88]. В исследованиях in vitro на культуре Р-клеток и изолированных островках было показано снижение экспрессии гена инсулина, глюкозостимулированной секреции инсулина (ГССИ) и его концентрации при воздействии высокого уровня глюкозы - 11,1 ммоль\л. Глюкозотоксичные эффекты в р - клетках были представлены в экспериментах на HIT- ТІ5 клетках, которые культивировали в течение длительных периодов времени в среде, содержащей 0,8 или 11,1 ммоль\л глюкозы с и без соматостатина, ингибитора секреции инсулина. Клетки, культивированные с соматостатином, содержали значительно меньше инсулина в культуральной среде. Тем не менее, клетки, контактирующие с высоким содержанием глюкозы и соматостатином еще испытывали глюкозотоксичное воздействие на экспрессию гена инсулина, его содержание и глюкозостимулированную секрецию, тем самым устраняя истощение Р - клеток в качестве причины [98]. Так, в культуре клеток INS-1 наблюдалось значительное снижение уровня РНК инсулина при воздействии высоких концентраций глюкозы в течение 24 часов, в то же время при последующем культивировании при низких концентрация глюкозы Р-клетки восстанавливались [105]. Побочные эффекты хронически повышенного уровня глюкозы были также изучены Montana et al., которые пересадили изолированные островки C57BL/6 под капсулу почек крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Их стратегия заключалась в пересадке 150 островков, которых было бы недостаточно для нормализации гликемии, таким образом они будут подвергаться воздействию гипергликемии. Контрольным животным были пересажены 300 островков, которые восстановили и поддерживали нормогликемию. Масса Р-клеток снизилась в трансплантатах первой группы, но не в последней [97]. При дальнейшем изучении данной проблемы было выявлено, что гипергликемия активирует оксидативный стресс.
Р-клетки содержат меньшее количество антиоксидантов по сравнению с другими тканями и таким образом наиболее подвержены токсичному влиянию свободных радикалов [64]. Окислительное фосфорилирование во время анаэробного гликолиза генерирует активные формы кислорода (АФК) [22]. Данный процесс может стать чрезмерным в условиях гипергликемии [64]. В норме глюкоза метаболизируется с образованием пирувата, который в свою очередь поступает в цикл трикарбоновых кислот в ходе которого образуются АТФ и АФК. При избыточном поступлении глюкозы в клетку активируются дополнительные пути образования свободных радикалов: аутоокисление глицерилальдегида до метилглиоксаля, образование энадиол-кетоальдегида, формирование дигидроксиацетон и диацилглицерол с активацией протеинкиназы С, метаболизм сорбита, гексозамина и гликозамина [51,116]. Согласно экспериментальным данным воздействие D-глицериладьдегида на культуру р - клеток приводит к увеличению продукции АФК, что сопровождается снижением глюкозостимулированной секреции инсулина [7]. Однако, в настоящее время не существует плацебо-контролируемых, двойных слепых длительных исследований влияния антиоксидантов на улучшение дисфункции Р-клеток.
АФК представлены супероксидом, пероксидом водорода, оксидом азота, и гидроксильными радикалами. Среди них гидроксильные радикалы является наиболее токсичными, поскольку легко проходят через мембрану ядра клетки и способствует мутации ДНК [16]. Концепция окисления глюкозы и как следствие избыточная генерация АФК в связи с диабетом была предложены еще в 1987 году Вольфом и Дина [146]. Гранквист и соавт. показали, что панкреатические островки содержат относительно небольшое количество антиоксидантных ферментов CuZn-супероксиддисмутазы (СОД), Мп-СОД, каталазы и глутатионпероксидазы (ГПО) [64]. В 1990-х годах несколько исследовательских групп сообщили, что маркеры окислительного стресса повышены у пациентов с диабетом. Например, Shin и соавт. обнаружили, что уровни 8-ОН-гуанин были в пять раз выше у пациентов с СД 2 типа [122]. Так же в исследованиях островков, полученных при аутопсии лиц, страдавших сахарным диабетом, было выявлено повышенное содержание маркеров оксидативного стресса и их снижение при введении глутатиона [63,103]. В исследовании Yoshida и соавт. показано, что активность у-глутамилцистеин синтетазы и содержание глутатиона составляют 77% и 69% от нормы, соотвественно, у пациентов с сахарным диабетом. Лечение сахароснижающими препаратами в течение 6 месяцев восстанавливают активность у-глутамилцистеин синтетазы и содержание глутатиона [147]. Эти и многие другие наблюдения укрепили мнение, что изначально низкий уровень антиоксидантной активности островков делают их особенно подверженными риску АФК-индуцированных повреждений.
Влияние СЖК на Р-клетки
Не вызывает сомнений тесная взаимосвязь нарушений углеводного и липидного обмена, более того, избыток жирных кислот может являться пусковым фактором патогенетического каскада. Таким образом, ограничение поступления данного энергетического субстрата с пищей и физическая нагрузка способны улучшить состояние метаболизма и ограничить повреждение органов и тканей избытком жирных кислот. Уменьшение количества жировой ткани, особенно висцерального жира, позволит снизить уровень маркеров липотоксичности, тем самым, предотвращая дисфункцию Р-клеток и развитие инсулинорезистентности. В исследовании Rosenfalck A.M. et al. изучалось взаимосвязь изменения «состава тела», вызванное снижением веса, с чувствительностью к инсулину, инсулиннезависимым распределением глюкозы и функцией Р-клеток. Было выявлено, что коррекция массы тела и объема жира приводит к статистически достоверному снижению уровня глюкозы натощак и нормализации показателей 11111 , улучшению чувствительности к инсулину. Важно отметить, что снижение инсулинорезистентности значимо коррелировало с уменьшением массы жировой ткани (г=-0,83, р=0,0026) [114]. Kelley et al. продемонстрировали снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,5%, СЖК на 174 ммоль\л при потере 12% от исходной массы тела [83]. Кроме того, коррекция массы тела приводит к снижению заболеваемости СД 2 типа. В исследовании 1067 пациентов снижение массы тела на 5-7% уменьшало риск развития сахарного диабета 2 типа на 90% [66]. Таким образом, коррекция массы тела обладает патогенетическим действием, воздействуя на липотоксичность, инсулинорезистентность, глюкозотоксичность, тем самым предотвращая прогрессирование СД 2 типа. Однако, привычное пищевое поведение в большинстве случаев не позволяет пациентам длительно и успешно поддерживать массу тела. Примерно 90% пациентов набирают вес обратно[1].
Учитывая важность снижения массы тела в достижении метаболического контроля и ограниченную эффективность диетотерапии, возрастает интерес к другим методам лечения ожирения- медикаментозному и хирургическом. Последний способ в настоящее время не получил широкого распространения на территории РФ. Кроме того, он показан в первую очередь пациентам с морбидным ожирением, тогда как риск развития нарушений углеводного обмена возрастает, начиная с избыточной массы тела. Таким образом, возможности фармакологических препаратов представляют большой интерес у пациентов на раннем этапе развития СД 2 типа.
В настоящее время препаратом первого выбора для лечения СД 2 типа является метформин, его получают около 120 миллионов человек в мире [140]. Основной функцией метформина является уменьшение продукции глюкозы в печени, преимущественно путем ингибирования глюконеогенеза [71]. Для объяснения данного ингибирующего действия на глюконеогенез в печени были предложены несколько механизмов, включая изменение активности ферментов или сокращение поглощения печенью субстратов глюконеогенеза [107]. Метформин стимулирует АМФ-активируемую протеинкиназы (АМФК), что сопровождается увеличением экспрессии белка SHP (Small heterodimer partner), который в свою очередь ингибирует экспрессию фосфоенолпируват карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, принимающих участие в глюконеогенезе [84]. Кроме того, препарат увеличивает поглощение глюкозы печенью через белок переносчик ГЛЮТ-1, тем самым повышая синтез гликогена [93]. Влияние метформина на инсулинорезистентность реализуется путем повышения связывания инсулина с рецептором, их числа и афинности, а так же активирования пострецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала. Кроме того, применение метформина сопровождается стимуляцией экспрессии и активности глюкозных транспортеров, обеспечивая инсулиннезависимое поглощение глюкозы тканями. Данные механизмы приводят к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18-50%, а так же снижают базальный уровень инсулина.
Метформин индуцирует окисление жирных кислот и ингибирование липогенеза через активацию АМФК, тем самым снижая печеночное содержания липидов [148]. АМФК регулирует изменения в метаболизме липидов печени и, таким образом, определяет распределение жирных кислот по окислительным и биосинтетическим путям. Активация АМФК метформином стимулирует фосфорилирование ацетил-СоА-карбоксилазы, которая представляет собой основной предшественник для синтеза жирных кислот и мощный ингибитор их окисления в митохондриях [141]. Кроме того, АМФК подавляет экспрессию генов липогенеза, таких как синтазы жирных кислот [80]. Недавнее исследование, проведенное Kim и соавт. сообщает, что метформин ингибирует экспрессию стеароил-КоА десатуразы, ограничивающую скорость синтеза мононенасыщенных жирных кислот из насыщенных жирных кислот [84]. Клиническими исследованиями показана способность метформина снижать окисление жирных кислот на 10-30%, увеличивать их реэстерификацию и подавлять липолиз [32]. Например, в исследовании 21 пациента с СД 2 типа использование метформина (500 мг) приводило к уменьшению уровня СЖК на 17%, а окисления жиров на 25% [39]. Двойное плацебо-контролируемое исследование 90 пациентов с сахарным диабетом 2 типа показало снижение уровня глюкозы, HbAlc, СЖК и HOMA-IR на фоне лечения метформином в дозе 1700 мг в сутки в течение 6 недель [92]. Кроме того, наблюдалась положительная корреляция уменьшения уровня СЖК с улучшением показателей гликемического контроля. Известным фактом является снижение массы тела на фоне приема метформина [25]. Данный эффект, вероятно, связан с замедлением всасывания в ЖКТ и положительным влиянием на обмен липидов. По данным исследования DPP снижение веса составило 2-3% от исходного в течение 2 лет [50]. Снижение массы тела является важным преимуществом бигуанида, однако оно недостаточно велико для предотвращения прогрессирования нарушения углеводного обмена. Таким образом, метформин по праву занимает лидирующие позиции среди сахароснижающих препаратов, обладая большой доказательной базой, благоприятным фармакотерапевтическим действием на основные патогенетические механизмы СД 2 типа: снижение маркеров липотоксичности, улучшение чувствительность к инсулину, опосредованное восстановление функцию Р-клеток и поддержание гликемического контроля. Однако, в реальной практике применение метформина не всегда достаточно для поддержания метаболического контроля на длительный период времени.
Динамика параметров углеводного обмена, антропометрических показателей, липидного профиля, спектра жирных кислот в двух группах через 24 недели терапии
Всем пациентам проводился комплекс обследования, после чего они были рандомизированы на основную группу и группу сравнения по 40 человек. Данные пациентов на отборочном визите объединялись на день включения перед началом приёма. В дальнейшем проводились контрольные визиты для оценки параметров гликемического контроля, сердечнососудистого статуса и антропометрических данных на 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 неделях. Длительность наблюдения составила 24 недели. Дизайн исследования представлен на Рис.3. ВО пациентов с длительностью СД 2типа 6 месяцев, ИМТ 30, в о ip а ст 1 В- 65 л ет. Z&?i мужч и н ы, 72% женщины
Комплекс обследования на старте включал сбор анамнеза, физикальный осмотр, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, гликированный гемоглобин, гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с оценкой состава тела, уровень свободных жирных кислот, спектр жирных кислот, уровень инсулина в сыворотке крови натощак, оценка качества жизни. На 12 й неделе исследования оценивалась компенсация углеводного обмена с помощью определения уровня гликированного гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиально. Антропометрическое обследование включало в себя измерение роста, веса, расчет окружности талии (ОТ), бедер (ОБ) стандартными методами и было проведено одним и тем же исследователем. Были рассчитаны индекс массы тела (ИМТ = вес [кг] /рост [м]2) и соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). В соотвествии с ИМТ определялось наличие ожирения: 25-29,9-избыточная масса тела, 30-34,9-1 степень, 35-39,9- 2 степень, более 40-3 степень.
Для количественной оценки жировой ткани и характера ее распределения была выполнена двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с использованием программы «сканирование всего тела» (GE Lunar Prodigy DXA, США). В ходе данного исследования автоматически были рассчитаны показатели локализации жира в андроидной и гиноидной областях (выраженные в процентах), их соотношение (А/Г), а также общее количество жира, выраженное как в процентах, так и в граммах. Распределение жировой, соединительной и мышечной ткани, а также количество костной ткани было рассчитано автоматически. При проведении исследования андроидной зоной локализации жировой ткани считалась область от линии, соединяющей гребни подвздошных костей, вверх на 20% расстояния от гребня подвздошных костей до основания черепа, гиноидной - область от линии, соединяющей большие вертелы, вниз на двойное расстояние величины абдоминальной зоны (данные регионы определялись автоматически). Лучевая нагрузка составляла 0,0002 мЗв. В норме индекс андроидного-гиноидного жира должен быть равен 1, а общее содержание жира не превышает 25% от массы тела. На основании показателя количества общего жира был рассчитан индекс массы жира (ИМЖ) по формуле: ИМЖ = ОЖ (кг) / рост(м)2, где ОЖ - общее количество жира. По некоторым данным, показатель ИМЖ в норме должен составлять от 3,0 до 5,9 кг/м2 у мужчин и от 5,0 до 8,9 кг/м2 у женщин. При значении ИМЖ 6,0-8,9 кг/м2 и 9,0-12,9 кг/м2 у мужчин и женщин, соответственно, можно говорить о наличии избыточного веса [82]. Забор крови производился утром натощак после 14-часового голодания. Биохимический анализ крови проводился на аппарате ADVIA 2400 с использованием оригинальных коммерческих наборов производства «Siemens Healthcare Diagnostics Inc.» (США). Для оценки состояния липидного обмена определялись концентрации общего холестерина ( целевой показатель менее 4,5 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности (менее 2,6 ммоль/л), липопротеиды высокой плотности (более 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин), триглицериды (менее 1,7 ммоль/л) [13].
На данном аппарате так же определялся гликированный гемоглобин (HbAlc) методом высокоэффективной газожидкостной хромотографии. Референсные значения составляют 4-6,5%. Согласно алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом для пациентов без осложнений, с малой длительностью заболевания, большой ожидаемой продолжительностью жизни целевой показатель НЬА1с 6,5% [13]. Определение уровня глюкозы проводилось глюкозооксидазным методом на полуавтоматическом анализаторе глюкозы АГКМ-01. Целевые значения: натощак- 3,8-6,1 ммоль\л, через 2 часа после еды (постпрандиальная гликемия) 8 ммоль\л[13].
Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определялся на иммунохимическом анализаторе Architect І2000 sr с использованием оригинальных коммерческих наборов производства Abbot, США. В основе метода лежит иммунологическая реакция образования комплексов антиген-антитело. Для определения образовавшихся иммунных комплексов используется метка, с которой предварительно связывается узнающий компонент (антиген или антитело). В качестве хемолюминесцентной метки используется сложный эфир акридина. Регистрация результатов анализа заключается в оценке интенсивности хемилюминесценции. Референсные значения: 2,6-24,9 мкЕд/мл. Анализ инсулинорезистентности и функциональной активности Р-клеток проводился с помощью индексов, рассчитаных по следующим формулам:
Определение спектра жирных кислот проводили на аналитическом газовом хроматографе Varian 3900 («Varian», США) с кварцевой капиллярной колонкой и неподвижной фазой SUPELCOWAX 10 («Supelco», США). Температурная программа анализа от 90 (0,5 мин) до 240С (5 мин) со скоростью 6 С\мин. Детектор-плазменнно-ионизационный (260С), регистрация сигнала-компьютерная при использовании программы (Мультихром-1,5х (ЗАО «Амперсенд», РФ). Для количественного определения жирных кислот использовали внутренние стандартные образцы, С 17:0 маргариновую (гептадекановую) насыщенные ЖК с построением калибровочных графиков для ЖК при хроматографии официальной смеси стандартных образцов индивидуальных ЖК («Supelco», США). Референсные значения жирных кислот: пальмитиновая-548-604 мкг\мл, стеариновая-177-229 мкг\мл, олеиновая-344-422 мкг\мл, линолевая-706-841 мкг\мл, у-линоленовая-4,4-6,8 мкг\мл, дигомо-у-линоленовая-24-36 мкг\мл, арахидоновая 140-208 мкг\мл, эйкозопентадексановая-8,7-22 мкг\мл, докозопентаеновая - 7,1-13 мкг\мл, докозогексаеновая-48-83 мкг\мл.
Изменение состояние гликемического контроля, липидного профиля, антропометрических показателей и жирных кислот через 24 недели терапии в основной группе и группе сравнения
В данном исследовании показан вариант успешного управления СД 2 типа, позволяющий корректировать основные патогенетические механизмы заболевания и приводящий к стабилизации нарушения углеводного и липидного обменов. Ключевую роль в эффективности данного подхода играет ранний старт терапии, когда пациенты еще не имеют тяжелых осложнений и сопутствующих заболеваний, ограничивающих возможности медикаментозной интервенции. Однако, несмотря на относительно молодой возраст и начальные этапы развития СД 2 типа у данных пациентов уже имеется комплекс метаболических проблем, решение которых должно быть незамедлительным, эффективным и безопасным.
Большинство пациентов, принимавших участие в исследовании, имели ожирение 1 степени (53,3%), которое в клинической практике часто недооценивается и не подвергается коррекции. Однако, именно невысокая степень ожирения может являться признаком небольшого объема жировой ткани, и следовательно сопровождаться риском накопления жирных кислот в других органах и тканях. Висцеральный тип ожирения является метаболически наиболее неблагоприятным, так как данный тип адипоцитов обладает повышенной способностью к липолизу, и следовательно является основным источником токсичных жирных кислот. На старте исследования у всех пациентов наблюдалось преобладание висцерального ожирения, что подтверждалось данными объема талии, отношения окружности талия\бедра, индексом андроидного и гиноидного жира, массой жировой ткани в области туловища. Показатели двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии были положительно взаимосвязаны с данными физикального осмотра, что подтверждает возможность их использования для оценки висцерального ожирения. Так же индекс андроидного и гиноидного жира положительно коррелировал с маркерами инсулинорезистентности, что показывает роль висцерального жира в патогенезе СД 2типа. Кроме того, обнаружена взаимосвязь массы жировой ткани с уровнем общего холестерина, что отражает роль висцерального жира в развитии дислипидемии. Таким образом, композиционный состав тела и локализация жировой ткани пациентов на раннем этапе развития СД 2 типа предрасполагают к нарушению углеводного обмена, липидного профиля и развитию атеросклероза.
Согласно современным рекомендациям для пациентов на раннем этапе развития заболевания при отсутствии тяжелой сопутствующей патологии целевой уровень составляет HbAlc 6,5%[13]. Таким образом, параметры гликемического контроля были выше целевых значений для данной категории пациентов. Так же, наблюдалось повышение маркеров инсулинорезистентности. Уровень СЖК в сыворотке крови не достиг токсичных значений, используемых в экспериментах, что, вероятно связано, с быстрым метаболизмом жирных кислот в митохондриях клеток и их поступлением в гепатоциты, миоциты и клетки поджелудочной железы. Роль СЖК в патогенезе СД 2 типа подтверждает положительная корреляционная взаимосвязь с уровнем гликированного гемоглобина. В экспериментах на моделях токсичные эффекты жирных кислот были показаны, как изолировано, так и при наличии высоких уровней глюкозы. В организме данные механизмы взаимосвязаны и действуют однонаправленно, что характеризуется термином глюколипотоксичность. Таким образом, даже умеренное повышение СЖК способствует ухудшению гликемического контроля. При оценке спектра жирных кислот выявлено несколько интересных фактов. Обнаружен повышенный уровень пальмитиновой кислоты, которая по данным экспериментов оказывает негативные патофизиологические эффекты в органах и тканях. Так же наблюдалось повышение уровня олеиновой кислоты по сравнению со здоровыми людьми. Отношение пальмитиновой\олеиновой кислоты характеризует образование олеиновой кислоты из эндогенной пальмитиновой кислоты и ее поступление с пищей. Данное соотношение у пациентов, принимавших участие в исследовании, было ниже, чем у здоровых людей, что так же характеризует преобладание пальмитиновой кислоты. Положительная корреляционная взаимосвязь уровня пальмитиновой кислоты с антропометрическими показателями подтверждает роль висцерального жира в механизме липотоксичности. Положительная корреляция повышенного уровня пальмитиновой кислоты с уровнем холестерина и ЛПНП указывает на ее роль в развитии дислипидемии, и вероятно может стать связующим звеном между висцеральным ожирением и атеросклерозом. В то же время уровень жирных кислот семейств ю-3 и об был повышен у пациентов с СД 2 типа по сравнению со здоровыми людьми. Вероятно, это связано с повышенным потреблением жирных кислот с пищей, не только токсичных, но и протективных. Жирные кислоты семейства омега-3 улучшают эндотелиальную функцию, обладают противовоспалительным эффектом, регулируют активность протеинкиназы С, образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов, секрецию лимфокинов и клеточную пролиферацию [43], а также обладают антикоагулянтными, антиаритмическими, липидокорригирующими [123] и антигипертензивными свойствам [53].
Оценка качества жизни, проведенная опросником SF-36, показала достоверное снижение показателей у пациентов в дебюте сахарного диабета 2 типа по сравнению со здоровыми людьми. Наблюдалась положительная взаимосвязь физического компонента здоровья с отношением талия\бедро, что отражает роль висцерального ожирения в физической аткивности.
Таким образом, комплекс метаболических проблем пациента в дебюте СД 2 типа состоит из неудовлетворительного гликемического контроля, инсулинорезистентности, липотоксичности, висцерального ожирения и дислипидемии, что сопровождается снижением качества жизни.
Для решения данных метаболических нарушений в нашем исследовании предлагается ранний старт терапии, направленной на коррекцию глюкозотоксичности и липотоксичности, висцерального ожирения с использованием сахароснижающего препарата и препарата центрального действия для снижения массы тела на фоне изменения образа жизни. Исследуемый комплекс препаратов позволил добиться потери 11% от исходной массы тела, что сопровождалось снижением АД и ЧСС на 6% от исходных значений. В связи с возможным побочным эффектом сибутрамина- повышение АД, пациенты, участвующие в исследовании не имели артериальной гипертензии или она была компенсирована. Таким образом, на старте исследования цифры АД были в пределах нормальных, однако их умеренное снижение через 24 недели является дополнительным преимуществом предложенной комбинации препаратов и модификации образа жизни. Снижение уровня СЖК положительно коррелировало с уменьшением ЧСС, систолического АД и диастолического АД, что показывает роль механизма липотоксичности в деятельности сердечнососудистой системы.
Достигнутое снижение массы тела улучшило распределение пациентов по ИМТ. В основной группе 33,3% перешли в группу избыточной массы тела, снизилось количество пациентов с 2 степенью ожирения до 20%, а с 3 степенью до 3%. В группе сравнения снизилось количество пациентов с ожирением 1 и 3 степени. Ожирение является независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний, а в комбинации с сахарным диабетом риск становится «очень высоким». Таким образом, снижение ИМТ изолировано является фактором, улучшающим сердечно-сосудистый прогноз.
Одной из основных задач исследования являлось уменьшение объема висцерального жира, как наиболее опасного фактора развития сердечнососудистых заболеваний и прогрессии СД 2 типа, а так же способом ограничить поступление СЖК в другие органы и ткани. Через 24 недели терапии в основной группе наблюдалось достоверное снижение объема талии, общей массы жировой ткани, массы жировой ткани в области туловища, индекс массы жировой ткани, уменьшение индекса андроидного\гиноидного жира носило характер тенденции, однако достоверных значений не достигло (р 0,09). Таким образом, в основной группе пациентов потеря массы тела происходила преимущественно за счет жировой ткани и ее висцерального компонента. Снижение массы тела было положительно взаимосвязано с динамикой антропометрических показателей, как полученных при физикальном осмотре, так и по данным денситометрии, а так же с маркерами инсулинорезистентности. Уменьшение массы жировой ткани в области туловища сопровождалось снижением триглицеридов и холестерина в основной группе, что позволяет предположить улучшение сердечнососудистого риска за счет коррекции дислипидемии