Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы .14
1.1 Физиология щитовидной железы .14
1.2 Щитовидная железа и беременность .17
1.3 Щитовидная железа плода и новорожденного 21
1.4 Диффузный токсический зоб. Тиреотоксикоз .25
1.5 Диффузный токсический зоб и репродуктивная система женщины 31
1.5.1 Функциональное состояние яичников у женщин с диффузным токсическим зобом 31
1.5.2 Влияние диффузного токсического зоба (тиреотоксикоза) на акушерские исходы 32
1.5.3 Особенности медикаментозной терапии диффузного токсического зоба во время беременности .34
1.5.4 Влияние беременности на течение диффузного токсического зоба .37
1.6 Состояние новорожденных от матерей с диффузным токсическим зобом .38
Глава 2 Материалы и методы исследования 41
2.1 Группы обследованных женщин 41
2.2 Исходные размеры щитовидной железы женщин, включенных в исследование 46
2.3 Методы исследования 47
2.3.1 Клинические методы исследования 47
2.3.2 Лабораторные методы исследования .49
2.3.3 Инструментальные методы исследования 50
2.3.4 Статистический анализ полученных результатов 51
Глава 3 Клиническая характеристика включенных в исследование пациенток .53
Глава 4 Результаты собственных исследований .57
4.1 Состояние функции щитовидной железы обследованных женщин .57
4.2 Объем щитовидной железы обследованных женщин в динамике беременности .60
4.3 Содержание антител к рецептору тиреотропного гормона в крови обследованных женщин 62
4.4 Особенности течения беременности и родов у обследованных женщин 69
4.4.1 Особенности беременности 69
4.4.2 Особенности родов 71
4.5 Состояние новорожденных от обследованных матерей 74
4.5.1 Размеры щитовидной железы новорожденных .77
4.5.2 Состояние функции щитовидной железы новорожденных 82
4.5.3 Содержание антител к рецептору тиреотропного гормона в пуповинной крови новорожденных 91
Глава 5 Обсуждение полученных результатов .99
Выводы 111
Практические рекомендации 112
Перспективы дальнейшей разработки темы .113
Перечень сокращений .114
Список литературы .116
- Щитовидная железа и беременность
- Состояние функции щитовидной железы обследованных женщин
- Размеры щитовидной железы новорожденных
- Содержание антител к рецептору тиреотропного гормона в пуповинной крови новорожденных
Щитовидная железа и беременность
Размеры щитовидной железы и синтез общих фракций тиреоидных гормонов значимо увеличиваются во время физиологически протекающей беременности, так как они необходимы для процессов роста, развития плода, дифференцировки его тканей и органов. Эти изменения связаны с формированием плаценты, секретирующей в организме матери преимущественно белковые (плацентарно-лактогенный гормон, ХГЧ) и стероидные (эстрон, эстрадиол, эстриол, прогестерон) гормоны. Суточная выработка плацентарных гормонов достигает максимума в III триместре беременности. Образуется около 2 г плацентарно-лактогенного гормона, 200 мг эстрадиола, 400 мг прогестерона. Повышение в крови уровня ХГЧ, усиление степени связывания тиреоидных гормонов с белками крови и возникновение относительного йодного дефицита – это основные факторы, способствующие изменению функции щитовидной железы у беременных женщин [13, 31, 89, 134].
ХГЧ представляет собой мощный стимулятор щитовидной железы беременной, обладая тиреотропным действием на собственные рецепторы ТТГ за счет сходства -субъединиц молекул. По этой причине в I триместре беременности часто отмечается снижение уровня ТТГ и некоторое повышение уровня свТ4 в крови. Однако активность ХГЧ в 100 раз ниже, чем ТТГ. Именно ХГЧ приводит к увеличению размеров щитовидной железы и развитию гестационного гипертиреоза в I триместре беременности [85, 152, 158]. В больших концентрациях ХГЧ оказывает ТТГ-подобный эффект, приводя к стимуляции выработки тиреоидных гормонов в I триместре беременности, что является транзиторным процессом, и, в соответствии с принципом обратной связи, подавляет секрецию ТТГ гипофизом иногда до показателей ниже 0,2 мМЕ/л, которая затем вновь восстанавливается до физиологических норм. У 80% здоровых беременных женщин стимулирующий эффект ХГЧ на щитовидную железу проявлен слабо [88].
Гипертиреоз беременных с клиническими проявлениями развивается у 2-4% женщин, особенно с многоплодной беременностью, и часто сочетается с неукротимой рвотой. В подобных случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с болезнью Грейвса. Этиология транзиторного гестационного гипертиреоза вероятно связана с повышенной экспрессией гена -субъединицы в ХГЧ, с изменением в структуре ХГЧ, приводящим к увеличению периода полувыведения, а также с прибавлением массы синцитиотрофобласта, например, при многоплодной беременности, нередко встречается у женщин с трофобластической болезнью. Обычно нормализация функции щитовидной железы самостоятельно наступает ко II триместру беременности, не требуя лечения. [125, 158, 165].
Увеличение содержания в крови общих фракций тиреоидных гормонов при физиологической беременности обусловлено усиленной продукцией ТСГ печенью под воздействием плацентарных эстрогенов, которые повышают чувствительность тиреотрофов гипофиза к ТРГ, и включением сиаловых кислот в молекулу ТСГ, что увеличивает период его полужизни в циркуляции крови [43]. Содержание ТСГ с первых недель беременности прогрессивно нарастает, достигая максимума к 20-й неделе, в результате чего происходит связывание с ТСГ дополнительного количества свободных фракций тиреоидных гормонов, по этой причине уровни свТ4 и свТ3 остаются в физиологическом диапазоне, тогда как уровень Т4 и Т3 во время беременности обычно повышен. Содержание в крови Т4 увеличивается уже в первом триместре, достигает плато к 20 неделе беременности и остается на этом уровне (на 30-50% больше от исходного) до родов. Во второй половине беременности постепенное снижение концентрации в крови свТ4 и свТ3 сопровождается увеличением содержания метаболически неактивного rТ3. К родам уровень свТ4 и свТ3 становится примерно на 25% ниже, чем у небеременных женщин, что связано с повышением уровня ТСГ и с образованием в плаценте большого количества 3,5 -дейодиназы (D3), которая приводит к трансформации Т4 и Т3 в неактивные метаболиты. Концентрации преальбумина и альбумина несколько снижаются в конце беременности за счет увеличения объема циркулирующей крови. В послеродовом периоде происходит постепенное уменьшение общих фракций тиреоидных гормонов [44, 88].
В регионах, характеризующихся йодным дефицитом, при аутоиммунном тиреоидите, субклиническом гипотиреозе функция щитовидной железы во время беременности претерпевает значительные изменения. Снижение общих и свободных фракций Т4 и Т3 в крови более заметно, чем в регионах с достаточным потреблением йода и при эутиреозе. При этом наблюдается увеличение частоты относительной гипотироксинемии вдвое [44, 134, 173].
Было показано, что абсолютная и относительная гиперэстрогенемия, лежащая в основе патогенеза множественных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы (миома матки, гиперплазия и полипы эндометрия, эндометриоз, аденомиоз, фиброзно-кистозная мастопатия) является непосредственной причиной гиперплазии щитовидной железы, так как рецепторы к эстрогенам и прогестерону имеются и в самой щитовидной железе. Можно думать, что реализация зобогенного эффекта во время беременности происходит в значительной степени под влиянием плацентарных эстрогенов. В то время как способность ХГЧ влиять на размеры и в большей степени на функцию щитовидной железы объясняется его структурным сходством с ТТГ [111].
Относительный дефицит йода, обусловленный увеличением его почечного клиренса из-за усиления клубочковой фильтрации и повышения выведения йода с мочой, обуславливает дополнительное усиление функции щитовидной железы беременной. А повышение потребности в йоде развивается по причине перехода части йода через плаценту к плоду с целью синтеза тиреоидных гормонов в его организме [83]. Плацента активно участвует в метаболизме тиреоидных гормонов и в транспорте их и йода от матери к плоду. При снижении уровня материнского Т4 механизмом поддержания Т3 является повышение активности фермента D2. Наибольшей активностью обладает D3. С помощью нее катализирует дейодирование Т4 матери до rТ3, который в большой концентрации содержится в амниотической жидкости. Высвобождающийся при этом йод используется плодом для синтеза собственных тиреоидных гормонов. В регионах с пограничным потреблением йода, к которым относится Северо-Запад России, во время беременности происходит постепенное увеличение размеров щитовидной железы беременных женщин, обусловленное усилением тиреотропной функции гипофиза, при этом уровень ТТГ в их крови остается на уровне физиологических значений. Показано, что дефицит йода не является единственной причиной гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы во время беременности, так как прирост объема органа в среднем на 15% происходит на фоне йодной профилактики и в регионах с достаточным потреблением йода с пищей [44, 134, 173]. В норме плацента проницаема для тиреоидных гормонов, йода, тиреолиберина, иммуноглобулинов и тиреостатиков.
Таким образом, основными факторами, ответственными за увеличение объема щитовидной железы во время беременности являются гормональная функция плаценты, количество йода, поступающего с пищей и водой, и уровень йодурии. Увеличение продукции ТСГ печенью приводит к повышению содержания общих фракций Т3 и Т4 в крови, в соответствии с чем, уровень свободных фракций тиреоидных гормонов к концу беременности несколько понижается [44, 164]. Уровень ТТГ во время беременности обычно не выходит за пределы физиологических колебаний у небеременных женщин. Исключение составляют больные с гипертиреозом беременных, возникающим под влиянием ХГЧ, когда уровень ТТГ в крови становится ниже 0,2мМЕ/л.
Состояние функции щитовидной железы обследованных женщин
Результаты исследования представлены в таблице 4. Содержание свТ4 и ТТГ в сыворотке крови у пациенток основной группы в начале наблюдения достоверно превышало показатели контрольной группы.
Проведена оценка функционального состояния щитовидной железы в подгруппах беременных женщин с ДТЗ в зависимости от характера течения основного заболевания и особенностей тиреостатической терапии.
Как следует из данных, представленных в таблице 5, на фоне тиреостатической терапии во всех трех подгруппах отмечено достоверное снижение уровня свТ4 до физиологических значений. Динамика снижения данного показателя относительно исходного уровня была значительно выше у пациенток 2 и 3 подгрупп. Однако, полная нормализация свТ4 у беременных женщин данных подгрупп произошла только в III триместре, тогда как в 1 подгруппе эутиреоз был достигнут уже ко II триместру беременности. У женщин 3 подгруппы имелись рецидивы тиреотоксикоза, которые в большинстве случаев пришлись на II триместр беременности. Поэтому в данной подгруппе нормализация уровня свТ4 происходила несколько медленнее. В отличие от уровня свТ4 показатель ТТГ не претерпевал заметных изменений и оставался подавленным на протяжении всей беременности.
Сравнение динамики ТТГ и свТ4 в течение беременности у женщин с ДТЗ в зависимости от характера течения основного заболевания представлено на рисунках 2 и 3.
В основной группе женщин в течение беременности отмечена положительная динамика размеров щитовидной железы на фоне тиреостатической терапии. Размеры щитовидной железы относительно исходных параметров заметно уменьшились в среднем до 24,1±2,8 см3, однако достижения показателей физиологической нормы не произошло. Постепенное увеличение размеров щитовидной железы в пределах физиологических норм в течение всего срока беременности у женщин без тиреоидной патологии на фоне применения йодида калия описаны различными авторами [41, 89]. Подобные изменения отмечены и в нашем исследовании.
Анализ данных ультразвукового исследования щитовидной железы у женщин с ДТЗ в подгруппах показал, что максимальные изменения, характеризующиеся положительной динамикой в сторону уменьшения размеров органа, произошли в 3 подгруппе, что, вероятно, связано с исходно большим объемом железы в дебюте заболевания и положительным влиянием антитиреоидной терапии (таблица 6, рисунок 4).
Размеры щитовидной железы новорожденных
Размеры щитовидной железы доношенных новорожденных от матерей основной группы, которым было выполнено ультразвуковое исследование (n=35), колебались от 0,76 см3 до 4,47 см3. У новорожденных от матерей без тиреоидной патологии (n=49) размеры щитовидной железы были меньше и варьировали от 0,34 см3 до 0,70 см3 (рисунок 10).
При анализе данных ультразвукового исследования щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ было выявлено, что во всех трех подгруппах ее размеры превышали данный показатель детей от матерей контрольной группы (таблица 13). Значительное увеличение размера щитовидной железы было отмечено у новорожденных от матерей 2 подгруппы, которые получали антитиреоидную терапию в минимальных дозах до момента родоразрешения по причине высокого риска рецидива тиреотоксикоза. Длительность приема тиреостатических препаратов во время беременности неблагоприятно сказывалась на размерах щитовидной железы новорожденных. Определен высокий уровень значимости этого влияния во 2 и 3 подгруппах, что подтверждается наличием прямой положительной связи (таблица 13).
В литературных источниках имеются сведения о негативном влиянии тиреостатических препаратов, применяемых для лечения ДТЗ у женщин во время беременности, на размеры щитовидной железы плода и новорожденного, способствующих при длительном их использовании формированию зоба у ребенка [115, 119, 127, 160]. Таким образом, полученные в нашем исследовании данные подтверждают этот факт.
Проведена сравнительная оценка показателей ультразвукового исследования щитовидной железы новорожденных в зависимости от дозы тиреостатических препаратов, которые получали их матери во время беременности. На фоне длительного приема женщинами терапевтических доз тиреостатиков объем щитовидной железы новорожденных превышал аналогичный показатель у новорожденных, матерям которых дозы тиреостатиков были снижены до поддерживающих ранее 22 недели беременности или вовсе отменены. Данные представлены на рисунке 11.
ТКФ (точный критерий Фишера) – взаимосвязь между фармакологической группой тиреостатика и размером щитовидной железы новорожденных Рисунок 12. Размеры щитовидной железы доношенных новорожденных в зависимости от группы принимаемого их матерями во время беременности тиреостатического препарата
Увеличение размеров щитовидной железы отмечено у всех детей, матери которых получали во время беременности ПТУ, тогда как у новорожденных от матерей, получавших ПИ, лишь у 83,3%. Однако, частота зоба в исследуемых группах детей и размеры железы были сопоставимы (рисунок 12). Имеются различные исследовательские данные о том, что ПТУ оказывает меньшее негативное влияние на щитовидную железу плода и новорожденного, благодаря тому, что он в меньшей концентрации проникает от матери к плоду через плаценту [81, 86, 127, 142]. В связи с этим мы сочли важным изучить этот вопрос на примере женщин с ДТЗ и их новорожденных, включенных в наше исследование. По результатам проведенного анализа выявлено непосредственное отрицательное влияние тиреостатических препаратов на щитовидную железу плода и новорожденного. И это в равной степени относится к обеим фармакологическим группам тиреостатических препаратов.
В таблице 14 определены и представлены результаты влияния фармакологических групп и доз тиреостатических препаратов, используемых для лечения ДТЗ во время беременности у обследованных пациенток, на размеры щитовидной железы их новорожденных. На основании полученных результатов можно судить о наличии прямого влияния терапевтических доз тиреостатиков группы ПИ во II триместре беременности, а в III триместре как терапевтических, так и поддерживающих доз. Связь тиреостатических препаратов группы ПТУ с объемом железы отмечена только относительно терапевтических доз, назначаемых в III триместре беременности.
Содержание антител к рецептору тиреотропного гормона в пуповинной крови новорожденных
По данным литературных источников плацентарный барьер обладает высокой проницаемостью для тиреостимулирующих АТ-рТТГ [122]. Наше исследование подтверждает данный факт наличием более высокого титра АТ-рТТГ в пуповинной крови новорожденных от матерей с ДТЗ по сравнению с тем же показателем в пуповинной крови новорожденных от матерей без тиреоидной патологии (рисунок 15).
Различная активность и длительность тиреотоксикоза у обследованных нами пациенток с ДТЗ повлекла необходимость определить концентрацию АТ-рТТГ в пуповинной крови новорожденных в подгруппах беременных с ДТЗ (рисунок 16), а также выяснить степень их влияния на объем (рисунок 17) и функциональное состояние щитовидной железы плода и новорожденного (рисунок 18).
Анализ данных, представленных на рисунке 16, показал, что у новорожденных от матерей всех трех подгрупп, т.е. независимо от характера течения ДТЗ в настоящую беременность, уровень АТ-рТТГ в пуповинной крови значимо превышал показатели новорожденных от матерей контрольной группы. При этом у новорожденных от матерей 2 и 3 подгрупп титр АТ-рТТГ, в крови которых сохранялся повышенным на протяжении всей беременности, как было указано ранее в таблице 8, были выявлены значимые отличия от показателей новорожденных от матерей 1 подгруппы, имевших стойкую раннюю ремиссию ДТЗ и положительную динамику АТ-рТТГ к концу беременности. Это лишний раз подтверждает высокую проницаемость плацентарного барьера для тиреостимулирующих аутоантител.
Нам представлялось весьма важным изучение взаимосвязи между содержанием АТ-рТТГ в сыворотке крови женщин с ДТЗ в разные сроки беременности и в пуповинной крови их новорожденных. Это исследование выявило с высокой степенью достоверности связь между уровнем тиреостимулирующих антител в III триместре беременности и их уровнем в пуповинной крови (коэффициент корреляции Пирсона (R) = 0,623, p 0,0001). Справедливости ради следует отметить, что в отношении показателей II триместра беременности отмечена слабая, но статистически значимая корреляция (коэффициент корреляции Пирсона (R) = 0,28, p 0,025). Данные о взаимосвязи высокого уровня АТ-рТТГ, определяемого в сыворотке крови женщины с ДТЗ во второй половине беременности, и обнаружением АТ-рТТГ в пуповинной крови новорожденных были продемонстрированы и в других исследовательских работах [122].
По нашим данным, установлено, чем выше титр АТ-рТТГ в крови беременной женщины с ДТЗ, особенно в период II и III триместра, тем в большем титре они обнаруживаются в пуповинной крови новорожденных, и, следовательно, выше риск неонатального тиреотоксикоза.
Нами было исследовано влияние циркулирующих в кровотоке матери и свободно преодолевающие плацентарный барьер АТ-рТТГ на размеры щитовидной железы новорожденных. В зависимости от уровня АТ-рТТГ в пуповинной крови, все новорожденные от матерей с ДТЗ были разделены на 2 группы. В группу «А» были отнесены дети, в пуповинной крови которых уровень АТ-рТТГ не превышал верхнюю границу значений новорожденных от матерей контрольной группы ( 1,1 МЕ/л) и в среднем составил 0,9±0,2МЕ/л. В группу «В» вошли новорожденные с повышенным относительно данного показателя контрольной группы уровнем АТ-рТТГ ( 1,1 МЕ/л). Средний их показатель составил 5,2±0,7МЕ/л. В группах «А» и «В» был проведен анализ размеров щитовидной железы новорожденных от матерей с болезнью Грейвса. Данные представлены на рисунке 17.
В тех же группах «А» и «В» выявлена прямая положительная связь (точный критерий Фишера (ТКФ) = 0,0001), подтверждающая влияние АТ-рТТГ в пуповинной крови на размеры щитовидной железы детей от матерей с ДТЗ.
Результаты, отраженные в таблице 20, свидетельствуют о том, что у новорожденных от матерей с отягощенным течением ДТЗ, с уровнем АТ-рТТГ, превышающим нормальные значения, размеры щитовидной железы были выше показателей новорожденных с нормальным титром АТ-рТТГ в пуповинной крови. При этом максимальные размер железы выявлен у детей от матерей 2 подгруппы, что может говорить о сочетанном влиянии длительности тиреостатической терапии и трансплацентарного переноса АТ-рТТГ.
На размеры щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ одновременно оказывают влияние не только длительность приема и доза тиреостатика, применяемого для лечения ДТЗ во время беременности, но и трансплацентарный перенос АТ-рТТГ, ассоциированный со степенью агрессивности течения ДТЗ [51, 114].
Актуальным является вопрос о степени влияния АТ-рТТГ, проникающих от матери к плоду через плаценту, на функцию фетальной и неонатальной щитовидной железы. Независимо от функционального состояния щитовидной железы высокий титр АТ-рТТГ в пуповинной крови был обнаружен лишь у 32,4% новорожденных от матерей с ДТЗ. Максимальные значения тиреостимулирующих антител были у детей с неонатальным тиреотоксикозом (рисунок 18).
Нами также было исследовано влияние характера течения ДТЗ и степени выраженности тиреотоксикоза у беременных женщин на уровень АТ-рТТГ в пуповинной крови их новорожденных. Анализ результатов показал, что максимальный уровень АТ-рТТГ отмечен в пуповинной крови новорожденных с неонатальным тиреотоксикозом от матерей 2 и 3 подгруппы. Данные, представленные в таблице 21, подтверждают высокий риск развития неонатального тиреотоксикоза у новорожденных от матерей с повышенным уровнем АТ-рТТТ, сохраняющимся на протяжении всей беременности, независимо от длительности, проводимой тиреостатической терапии.
Полученные данные позволяют сделать заключение о тиреостимулирующем действии АТ-рТТГ не только на собственную щитовидную железу беременной женщины с ДТЗ, но и на железу ее ребенка.