Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о субклиническом гипотиреозе, как факторе риска развития сердечно сосудистых заболеваний (обзор литературы) 15
1.1 Распространенность субклинического гипотиреоза в популяции 15
1.1.1 Данные эпидемиологических исследований по изучению дисфункции щитовидной железы в популяции 15
1.1.2 Проблема верхней границы нормы тиреотропного гормона гипофиза 20
1.1.3 Современные рекомендации по проведению скрининга уровня тиреотропного гормона в крови
1.2 Патофизиологические изменения сердечно-сосудистой системы у больных с дисфункцией щитовидной железы 23
1.3 Роль тиреоидных гормонов в регуляции липидного обмена и атерогенезе 26
1.4 Взаимосвязь инсулинорезистентности с функциональным состоянием щитовидной железы 30
1.5 Взаимосвязь между уровнем гомоцистеина плазмы и функциональным состоянием щитовидной железы 36
1.6 Влияние курения на функциональное состояние щитовидной железы и кардиоваскулярный риск 41
1.7 Показатели ангиографического исследования коронарных артерий и функциональное состояние щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца 45
1.8 Результаты проспективных наблюдений за больными ишемической болезнью сердца, имеющих дисфункцию щитовидной железы 48
1.9 Современные подходы к ведению больных с субклиническим гипотиреозом и
сердечно-сосудистыми заболеваниями 51
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 57
2.1 Дизайн исследования 57
2.2 Клиническая характеристика группы обследованных больных ишемической болезнью сердца
2.2.1 Антропометрические характеристики обследованных больных 59
2.2.2 Сахарный диабет 2 типа у обследованных пациентов с ишемической болезнью сердца 63
2.2.3 Показатели артериального давления у обследованных больных ишемической болезнью сердца 65
2.2.4 Клиническая характеристика ишемической болезни сердца и кардиоваскулярные события у обследованных больных 66
2.2.5 Распространенность табакокурения у обследованных больных 69
2.2.6 Наследственный фактор у больных ишемической болезнью сердца 71
2.2.7 Гиполипидемическая терапия у обследованных больных ишемической болезнью сердца 2.3 Клинические и антропометрические методы обследования больных 74
2.4 Гормональные методы исследования 76
2.5 Биохимические методы исследования 78
2.6 Иммунологические методы исследования 79
2.7 Инструментальные методы исследования 81
2.8 Методики статистического анализа полученных данных 81
ГЛАВА 3. Результаты скрининга функционального состояния щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца . 85
3.1 Функциональное состояние щитовидной железы у мужчин и женщин, больных ишемической болезнью сердца 85
3.2 Функциональное состояние щитовидной железы и индекс массы тела у обследованных больных ишемической болезнью сердца 92
3.3 Функциональное состояние щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца с учетом возраста 99
3.4 Функциональное состояние щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца, страдающих сахарным диабетом 2 типа 104
3.5 Функциональное состояние щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца, имеющих артериальную гипертензию 107
3.6 Функциональное состояние щитовидной железы и курение у больных ишемической болезнью сердца 109
ГЛАВА 4. Показатели углеводного и липидного метаболизма у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы 112
4.1 Изучение инсулинорезистентности у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы 112
4.2 Показатели липидного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы 124
4.3 Уровень гомоцистеина плазмы у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы 132
ГЛАВА 5. Результаты коронарографического обследования больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы 146
5.1 Клинико-лабораторные показатели у больных ишемической болезнью сердца с различной степенью поражения коронарных артерий 146
5.2 Выраженность коронарного атеросклероза по данным коронарографии у больных ишемической болезнью сердца с различным уровнем тиреотропного гормона гипофиза 161
ГЛАВА 6. Изучение предикторов неблагоприятного исхода по данным проспективного наблюдения за больными ишемической болезнью сердца 167
ГЛАВА 7. Моделирование риска сосудистых поражений у больных ишемической болезнью сердца с различным
Функциональным состоянием щитовидной железы 182
Обсуждение результатов исследования 193
Заключение 213
Выводы 215
Практические рекомендации 217
Перспективы дальнейшей разработки темы 218
Список сокращений 219
Список литературы
- Проблема верхней границы нормы тиреотропного гормона гипофиза
- Сахарный диабет 2 типа у обследованных пациентов с ишемической болезнью сердца
- Функциональное состояние щитовидной железы и индекс массы тела у обследованных больных ишемической болезнью сердца
- Показатели липидного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Распространенность дисфункции щитовидной железы в общей популяции, особенно в старшей возрастной группе, достаточно высока (от 10-12 до 20%) (Мельниченко Г.А. и др., 2002; Mya M.M. et al., 2002). Влияя на ключевые этапы обмена, тиреоидные гормоны оказывают сложные разнонаправленные эффекты на сердечно-сосудистую систему (Rodondi N. et al., 2010; Foldes J. et al., 2010; McQuade C. et al., 2011; Петунина Н.А. и др., 2013). Как избыток, так и недостаток тиреоидных гормонов оказывает определенное негативное влияние на клетки миокарда, сосудистую стенку, эндотелий сосудов, показатели липидного спектра крови (Cappola A. R. et al., 2003; Hueston W. J. et al., 2004; Meneilly G. S. et al., 2005; Westerink J. et al. 2011). Многие эффекты тиреоидных гормонов на сердце и сосуды хорошо изучены, подробно описаны патофизиологические сдвиги при дисфункции щитовидной железы (Bindels A. J. et al., 1999; Nagasaki T. et al., 2003; Biondi D. et al. 2004). Явные нарушения функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз) оказывают патологическое влияние на сердце и сосуды, липидный обмен, и необходимость лечения этих состояний не вызывает сомнений (Мельниченко Г.А. и др., 2002; Cappola A. R. et al., 2003; Рымар О.Д. и др., 2010). В то же время клиническая значимость скрытых нарушений функции щитовидной железы до сих пор остается предметом дискуссий (Takamura N. et al., 2010; Duntas L. H. et al., 2011). При этом особенно актуальным и нерешенным остается вопрос о целесообразности выявления и устранения субклинического гипотиреоза у лиц старшего возраста, в том числе у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
В ряде крупных исследований, посвященных изучению распространенности дисфункции щитовидной железы в популяции (Викгемское исследование, Роттердамское исследование), выявлена взаимосвязь между субклиническим гипотиреозом и факторами сердечно-сосудистого риска (Hak A. E. et al., 2000; Lee S. W. et al., 2015). В то же время по результатам других исследований таких взаимосвязей не выявлено. Вклад субклинических нарушений функции щитовидной железы в развитие и поддержание процессов атерогенеза до сих пор широко дискутируется. Поэтому изучение распространенности дисфункции щитовидной железы, особенно у больных старшего возраста, страдающих ишемической болезнью сердца, представляется весьма актуальным. Мнения специалистов в отношении необходимости активного выявления и лечения субклинических нарушений функции щитовидной железы расходятся. Таким образом, данные о взаимосвязи между снижением функциональной активности щитовидной железы и процессами атерогенеза делают необходимым скрининговое определение уровня ТТГ для выявления субклинического гипотиреоза у больных сердечно-сосудистого риска.
Степень разработанности проблемы. Проблема ранней диагностики и лечения дисфункции щитовидной железы активно изучается в последние годы. Распространенность субклинического гипотиреоза представляется более высокой, чем реальная выявляемость этого состояния (Фадеев В. В., 2004, 2013). В то же время снижение функциональной активности щитовидной железы потенцирует ряд патологических процессов, лежащих в основе формирования коронарного атеросклероза (АС) (Cooper D. S., 1998, 2001; Cappola A. R. et al., 2003). Согласно последним рекомендациям отечественных и международных экспертов (Фадеев В. В., 2012, Garber J. R. et al., 2012), клиническая шкала симптоматики гипотиреоза не должна учитываться при обследовании пациента, так как симптомы гипотиреоза неспецифичны, особенно для пожилых больных. Таким образом, назрела необходимость выявления тех групп больных, в которых дисфункция щитовидной железы выявляется наиболее часто и сопряжена с определенными рисками. Общепопуляционный скринин г н а Т Т Г д о р о г и н е э ф ф е к т и в е н ( H e l f a n d M. et al., 1990; Vanderpump M. H. et al., 2002), поэтому необходимо проведение ряда когортных исследований по изучению распространенности дисфункции щитовидной железы и вкладу субклинического гипотиреоза в коронарный атеросклероз для уточнения показаний к скринингу и оптимизации лечебной тактики. В последние десятилетия формируется представление о гипотиреозе как о независимом дополнительном факторе сердечно-сосудистого риска (Hak A. E. et al., 2002; Rodondi N. et al., 2010; Biondi B., 2012). Однако крупных когортных исследований больных ишемической болезнью сердца с коронарографически подтвержденным атеросклерозом в отечественной литературе не представлено. Изучение распространенности дисфункции щитовидной железы у больных ИБС, уточнение патогенетических механизмов влияния гипотиреоза на сосудистый риск, сопоставление лабораторных показателей с данными коронарографических исследований представляется важным для формирования всесторонних представлений о патогенезе коронарного атеросклероза.
Цель исследования: изучить функциональное состояние щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца с коронографически подтвержденным атеросклерозом для определения вклада субклинического гипотиреоза в атерогенез и уточнения показаний к скринингу.
Задачи исследования:
-
Определить частоту дисфункции щитовидной железы у больных ишемической болезнью сердца различного пола и возраста с коронарографически подтвержденным атеросклерозом.
-
Оценить особенности углеводного и липидного метаболизма у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием
5 щитовидной железы.
-
Определить и сопоставить уровни гомоцистеина плазмы у больных ишемической болезнью сердца с нормальной и сниженной функциональной активностью щитовидной железы.
-
Сопоставить результаты коронарографического исследования у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы.
-
На основании результатов проспективного наблюдения за больными ишемической болезнью сердца выявить предикторы неблагоприятного исхода.
-
Оценить вклад известных факторов сосудистого риска в формирование процессов атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца с тиреоидной дисфункцией.
Научная новизна. Впервые определен вклад субклинического гипотиреоза в прогрессирование атерогенеза у больных ИБС с коронарографически подтвержденным атеросклерозом.
Расширены представления о патогенетических механизмах влияния субклинического гипотиреоза на показатели липидного метаболизма и инсулинорезистентности у больных ИБС. Показан вклад субклинического гипотиреоза в формирование гипергомоцистеинемии у больных ИБС. В исследовании впервые установлено отсутствие взаимосвязи между индексом массы тела и тяжестью коронарного атеросклероза по данным коронарографического исследования.
Установлена взаимосвязь между уровнем йодобеспечения и частотой встречаемости дисфункции щитовидной железы у больных ИБС жителей Санкт-Петербурга, при этом в условиях достаточного йодобеспечения негативное влияние курения на щитовидную железу в определенной степени снижается.
Впервые разработана прогностическая модель риска тяжелого поражения коронарных артерий у больных ИБС с субклиническим гипотиреозом. Научно обоснована целесообразность определения уровня ТТГ в крови у больных группы сердечно-сосудистого риска.
Теоретическая и практическая значимость работы. В исследовании четко показана взаимосвязь между функциональным состоянием щитовидной железы и коронарным атеросклерозом у больных ишемической болезнью сердца. Изучен вклад субклинического гипотиреоза в формирование процессов, лежащих в основе атерогенеза (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, туловищное ожирение, инсулинорезистентность). Полученные данные расширяют показания для определения уровня ТТГ и позволяют оптимизировать дальнейшую лечебную тактику. Определение уровня ТТГ рекомендуется всем больным ИБС, пациентам с
6 дислипидемией, туловищным ожирением, гипергомоцистеинемией, то есть лицам, относящимся к группам повышенного сердечно-сосудистого риска. Раннее выявление и лечение субклинического гипотиреоза у больных сердечнососудистого риска позволит оптимизировать лечебную тактику и будет способствовать модификации имеющихся факторов сосудистого риска. Разработанная прогностическая модель риска сосудистого поражения позволяет оптимизировать лечебно-диагностическую тактику.
Методология и методы исследования. Использованная в работе методология базируется на современных отечественных и зарубежных подходах к обследованию и лечению больных ИБС с дисфункцией щитовидной железы. Методология исследования включала в себя анализ литературы по теме, построение научной гипотезы, постановку цели и задач работы, разработку дизайна и протокола исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулировку выводов, практических рекомендаций. В работе использовались основные клинические методы исследования больных ИБС с учетом распространенности атеросклероза по данным коронарографического исследования. Для определения тяжести коронарного атеросклероза использовали коронарографическое исследование по стандартной методике. Оценку результатов исследования проводили сертифицированные специалисты рентгенэндоваскулярной хирургии. Определение в плазме крови гормональных показателей функционального состояния щитовидной железы производилось посредством иммуноферментного анализа реагентами 3 поколения. Разработана прогностическая модель предикторов неблагоприятного течения и исхода коронарного атеросклероза с учетом функционального состояния щитовидной железы с помощью метода построения классификационных деревьев.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных субклиническим гипотиреозом чаще выявляется тяжелое поражение сосудов коронарного русла по данным коронарографического исследования. Субклинический гипотиреоз оказывает негативное влияние на формирование процессов атерогенеза и прогрессирование ишемической болезни сердца, являясь дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска.
-
Субклинический гипотиреоз ассоциирован с основными факторами сердечно-сосудистого риска: туловищным ожирением, дислипидемией, инсулинорезистентностью, гипергомоцистеинемией.
3. Субклинический гипотиреоз часто выявляется у больных с ишемической
болезнью сердца с коронарографически подтвержденным атеросклерозом, при
этом наиболее часто субклинический гипотиреоз выявляется у женщин, особенно
старшего возраста.
4. Скрининговое определение уровня тиреотропного гормона гипофиза
показано всем больным ишемической болезнью сердца, а также больным группы повышенного сердечно-сосудистого риска.
5. Курение является независимым фактором риска ишемической болезни сердца и дисфункции щитовидной железы, однако, в условиях достаточного йодобеспечения негативное влияние курения на функцию щитовидной железы в значительной степени смягчается.
Степень достоверности результатов. Достоверность и обоснованность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов. Использовались современные методы оценки гормональных и лабораторных показателей, а также у всех больных представлены данные коронарографического исследования. Достоверность результатов исследования подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов соответствуют поставленным задачам.
Основные результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на:
1) международных конференциях: Ежегодный Европейский конгресс
эндокринологов (Берлин, 2008 г.; Стамбул, 2009; Копенгаген, 2013 г.), Ежегодная
Европейская тиреоидная ассоциация (Солоники, 2008 г.; Лиссабон, 2009 г.; Париж,
2010; Сантьяго де Компостела, 2014 г.), 3-я Международная конференция по
превенции гипертензии, дислипидемии, диабета и инсульта (Берлин, 2010 г.), 3-й
Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому (Ницца,
2009 г.), последипломный курс Европейской тиреоидной ассоциации (Санкт-
Петербург, 2008 г.);
2) Всероссийских конференциях с международным участием: Всероссийская
научно-практическая конференция с международным участием (Санкт-Петербург,
2008 г.); Санкт-Петербургское общество терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-
Петербург, 2007 г.), Юбилейная российская научная конференция, посвященная
175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2010 г.), Ассоциация
эндокринологов г. Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2011 г.);
3) заседаниях проблемной комиссии «Патология сердечно-сосудистой
системы, крови и эндокринных органов» и кафедры терапии факультетской с
курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г.Ф.
Ланга с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства
здравоохранения РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК, и 1 глава в монографии.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ и ФГБУ «СевероЗападный Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения РФ, в лечебный процесс ГБУЗ «Городская поликлиника №31», отделения эндокринологии ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2» г. Санкт-Петербурга.
Личный вклад автора состоял в постановке проблемы, анализе литературных данных, обследовании пациентов и динамическом наблюдении за ними, составлении базы данных, анализе и обобщении полученных клинических и лабораторных результатов, статистической обработке данных, формулировке выводов и предложений.
Объем и структура и диссертации. Диссертация изложена на 266 страницах печатного текста, состоит из введения, семи глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 487 наименований, в том числе 78 отечественных и 409 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 77 таблицами и 50 рисунками.
Проблема верхней границы нормы тиреотропного гормона гипофиза
Распространенность явного гипотиреоза в йодобеспеченной популяции составляет примерно 2% населения [7]. Заболевание в 10 раз чаще выявляется у женщин, чем у мужчин, особенно оно распространено у женщин старшего возраста [99, 203, 401]. Выявляемость явного гипотиреоза значительно меньше, чем истинная распространенность, и составляет 3-4 случая на 1000 женщин в год [5]. В то время как выявление скрытых нарушений функциональной активности щитовидной железы составляет примерно 10% среди лиц старше 60 лет [36, 200, 342, 430, 469]. Такие различия между распространенностью и выявляемостью делают необходимым обсуждение целесообразности более широкомасштабных исследований на предмет скрининга функциональной активности щитовидной железы в популяции [1, 57, 70, 80, 89, 267, 388]. Понятие скрининга впервые было определено в 1951 году как «выявление нераспознанных заболеваний и дефектов путем использования тестов, обследования или других процедур, которые позволяют достаточно быстро отделить здоровых лиц от тех, которые, вероятно, имеют заболевание» [131]. Wilson и Jungner [484] в 1968 году описали 10 принципов, согласно которым скрининг является необходимым. Наиболее важными критериями для осуществления эффективного скрининга представляются: 1. Заболевание частое и ассоциировано с серьезной инвалидизацией и смертностью; 2. Скрининговые тесты достаточно точные в плане выявления самых ранних стадий заболевания и могут быть использованы в широкой клинической практике; 3. Лечение выявленного заболевания может улучшать прогноз пациента; 4. Существует доказательство, что потенциальные преимущества скрининга превосходят потенциальный вред и затраты на скрининг [484].
Впервые скрининговые программы по выявлению врожденного гипотиреоза были разработаны в 1970 г. Определение уровня ТТГ в крови у всех новорожденных позволило выявлять врожденный гипотиреоз на самых ранних этапах и вовремя начинать заместительную терапию тиреоидными гормонами [469]. Далее были предприняты исследования по изучению уровня ТТГ у больных дислипидемией (NHANES III – National Health and Nutrition Examination Survey) и фибрилляцией предсердий [385]. В результате этого в настоящее время определение уровня ТТГ у больных с фибрилляцией предсердий и нарушениями липидного обмена является стандартом обследования.
Что касается целесообразности проведения скрининга уровня ТТГ у других когорт больных, единого мнения до сих пор не существует. Наиболее крупное исследование по изучению распространенности дисфункции щитовидной железы в общей популяции было проведено в Великобритании (Whickham survey) [291, 424, 438]. Впервые результаты проспективного Викгемского исследования с 20-летним периодом наблюдения были представлены в 1977 году. Наличие субклинического гипотиреоза было выявлено у 8% женщин в общей группе обследованных лиц и у 10% женщин старше 55 лет. У мужчин субклинический гипотиреоз был выявлен в 3% случаев. Частота развития явного гипотиреоза у женщин, которые имели повышенный уровень ТТГ и высокую концентрацию антитиреоидных антител, составила 4,3% в год, что в 38 раз превышало этот показатель у женщин с нормальным уровнем ТТГ и отсутствием антител. Таким образом, у больных с пограничным уровнем ТТГ и высоким титром антител в последующем в половине случаев развился явный гипотиреоз.
В дальнейшем ряд крупных исследований по изучению дисфункции щитовидной железы в популяции был осуществлен в Европе и Америке. В исследовании по изучению распространенности дисфункции щитовидной железы в популяции, предпринятом в Колорадо (США), было обследовано 25682 жителей. Установлено, что 9% взрослого населения имеют субклинический гипотиреоз и 1% - манифестный гипотиреоз. Среди них уровень ТТГ между 5,1 – 10 мМЕ/л имели 74% лиц, а ТТГ больше 10 мМЕ/л имели 26% обследованных. Процент людей с повышенным уровнем ТТГ был большим среди женщин, чем среди мужчин во всех возрастных группах, и варьировал от 4% до 21% среди женщин и от 3% до 16% среди мужчин [261, 344, 420].
Фремингемское исследование показало, что у 9,9% обследованных лиц верхний уровень ТТГ был выше, чем 5,0 мМЕ/л. В Healthy Aging Study (средний возраст составил 74,7 лет) заболеваемость субклиническим гипотиреозом была 12,40% при уровне ТТГ выше, чем 4,5 мМЕ/л [271, 417].
Два исследования, проведенные недавно, учитывали расу пациентов. Hollowell J.G. с соавторами [385] обследовали 13344 жителей США. Распространенность субклинического гипотиреоза в общей популяции составила 4,3%, среди лиц белой расы – 4,8%, черной расы – 1,6%, у мексиканцев – 3,9%, остальные расы – 4%. В группу обследованных Kanaya A. с соавторами было включено 2799 человек. Субклинический гипотиреоз был выявлен у 6% белых женщин и у 3,7% белых мужчин, а среди чернокожих женщин и мужчин – 2,7% и 2,1%, соответственно [97].
Американское исследование NHANES III также выявило высокую распространенность субклинического гипотиреоза, особенно у женщин белой расы старшей возрастной группы [385].
Таким образом, согласно вышеприведенным данным, очевидно, что дисфункция щитовидной железы чаще выявляется у женщин, имеет некоторые расовые различия и увеличивается с возрастом [99].
Известно, что субклинический гипотиреоз более распространен в относительно богатых йодом областях: 6,1–18,0% в сравнении с 0,9–3,8% в йоддефицитных областях [3, 95]. В исследовании пожилой популяции в Дании 3,8% субъектов в областях с низким потреблением йода имели высокий сывороточный уровень ТТГ, тогда как в областях с высоким потреблением йода у 18% был выявлен субклинический гипотиреоз [251].
Сахарный диабет 2 типа у обследованных пациентов с ишемической болезнью сердца
При сборе анамнеза особое внимание было уделено данным о сердечнососудистых заболеваниях у кровных родственников обследованных больных ИБС. Сведения о наследственности получены у 645 больных. Наследственность была отягощена по сердечно-сосудистым заболеваниям у 66,2% больных. Часть больных не смогли четко ответить на этот вопрос, так как родители погибли, когда пациенты были в раннем возрасте, или пациенты воспитывались в детском доме. Группа больных с отягощенной по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственностью анализировалась отдельно. Все клинические и анамнестические данные сопоставлялись между группами больных с отягощенной наследственностью и без нее. Так, индекс массы тела был примерно одинаковым в обеих группах больных: 27,3±0,2 кг/м2 в группе больных без отягощенной наследственности и 27,5±0,2 кг/м2 в группе с отягощенной наследственностью (р=0,9). Количество больных, страдающих гипертонической болезнью, было больше среди больных с отягощенной наследственностью - 74,8% больных против 62,4% больных в группе пациентов без таких указаний. Данные о достигнутой степени артериальной гипертензии среди больных с отягощенной наследственностью и без таковой представлены в таблице 9.
Из представленных данных видно, что больше трети больных без отягощенной наследственности не имело артериальной гипертензии, в то время как у больных с наследственным фактором в анамнезе только четверть больных не имела артериальной гипертензии. Также среди пациентов с наследственным фактором количество больных с артериальной гипертензией 2 и 3 степени было больше. Также количество перенесенных инфарктов миокарда было несколько больше в группе больных с отягощенной наследственностью - 62,8%, против 72 57,4% в группе больных без отягощенной наследственности, однако статистически значимых различий сопоставляемых показателей не выявлено (табл. 10).
При сборе анамнеза обследованных больных уточняли данные о характере проводимой гиполипидемической терапии. Из 870 больных 261 пациент (30%) никогда не принимали гиполипидемических препаратов, 339 (39%) больных получали статины эпизодически, 126 (14,5%) больных принимали статины постоянно и 144 (16,5%) больных не смогли ответить на этот вопрос (рис. 7).
При анализе полученных данных оказалось, что в большинстве случаев пациенты, принимающие статины, имели более тяжелое течение ИБС и препараты группы статинов были назначены в связи с развившимся ИМ (68,9%). Среди пациентов ИБС, не имеющих указаний на перенесенный ИМ, число больных, получающих статины, было существенно ниже (40,6%; р=0,06). Не вызывает сомнения, что показания к приему гиполипидемических препаратов имелись у всех включенных в исследование больных, однако, постоянно принимали статины больные, перенесшие 1 и более инфарктов миокарда Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа Рисунок 7 – Распределение больных ИБС с учетом проводимой гиполипидемической терапии. Группа 1 - регулярный прием статинов Группа 2 – нерегулярный прием статинов Группа 3 – никогда не принимали статины Группа 4 – не смогли ответить на вопрос о приеме статинов
Степень ожирения определялась по величине индекса массы тела (ИМТ) согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (World Health Organization, 2000). Определяли вес и рост пациентов с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ) по формуле ИМТ (кг/м2)=вес (кг)/рост (м2), предложенной A. J. L.Quetelet в 1 8 3 5 г о д у и у т в е р ж д е н н о й В О З ( и н д е к с К е т л е ) . П р и этом за нормальную массу тела принимали ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2; ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2 расценивали как избыточную массу тела, а за ожирение принимали ИМТ равный 30 кг/м2 и более.
Для оценки типа ожирения проводилось измерение окружности талии в горизонтальной плоскости через середину расстояния между нижним краем реберной дуги и гребнем подвздошной кости по средней подмышечной линии. Абдоминальный тип ожирения диагностировался согласно рекомендациям Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, 2005), если окружность талии пациента была равна или превышала 94 см для мужчин и 80 см для женщин.
В соответствии с критериями Международной федерации диабета (2005), Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов артериальное давление, равное или более 130/85 мм рт. ст., расценивалось как наличие артериальной гипертензии (АГ) [81, 238]. Диагностику гипертонической болезни и определение стадии и степени заболевания проводили на основании данных анамнеза, физикального осмотра и инструментального обследования. Согласно третьему и четвертому пересмотру Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2008, 2010) [22, 23], больными гипертонической болезнью считались лица, у которых уровень артериального давления (АД) составлял 140/90 мм рт. ст. и выше. В соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2008, 2010) [22, 23], Рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007) [79] систолическое АД (АДс) 140-159 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (АДд) 90-99 мм рт. ст. расценивали как AГ 1 степени, систолическое АД 160-179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 100-109 мм рт. ст. трактовалось как АГ 2 степени, систолическое АД180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД110 мм. рт. ст. – АГ 3 степени.
Измерение АД выполняли по методу Н. С. Короткова ртутным сфигмоманометром с соблюдением правил измерения АД (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии экспертов ВНОК 2008, 2010) [22, 23]. Пациент во время исследования находился в положении сидя в удобной позе, рука находилась на столе, на уровне сердца, манжета накладывалась на плечо, нижний край ее фиксировался на 2 см выше локтевого сгиба. Размер манжеты подбирался в соответствии с размером руки с тем, чтобы раздуваемая часть манжеты охватывала не менее 80% окружности плеча. Артериальное давление измеряли в покое после пятиминутного отдыха.
В манжету быстро накачивали воздух до уровня давления, превышающего систолическое АД на 20 мм рт. ст. Давление в манжете снижали со скоростью 2 мм рт. ст. в секунду, и АД измеряли с точностью до 2 мм рт. ст. За систолическое АД принимали уровень давления, при котором появлялся I тон (1-я фаза тонов Короткова). Диастолическое АД соответствовало уровню давления, при котором происходило исчезновение тонов (5-ая фаза тонов Короткова). При первичном осмотре измерение АД производилось на обеих руках, в дальнейшем измерения проводились на той руке, где оно было выше.
Забор крови всем включенным в исследование пациентам проводился утром между 8 и 9 часами. Кровь брали из локтевой вены, самотеком, после 12–часового голодания. Сыворотку крови получали с помощью центрифугирования в течение 5 минут при 1500 об/мин. Полученные образцы сыворотки разливали в аликвоты по 1,0 мл и хранили при –25 градусах Цельсия (С). При выполнении лабораторных тестов не допускалось повторного размораживания сыворотки. Забор крови производился до коронарографического исследования, так как рентгенконтрастные вещества содержат большие концентрации йода. Известно, что поступление в организм больших количеств неорганического йода опосредует быстрые блокирующие эффекты на функциональное состояние щитовидной железы: угнетается активность Na+/I--транспортера, блокируются процессы органификации йода, замедляется выделение тиреоидных гормонов, угнетается активность дейодиназ и периферическая конверсия Т4 в Т3 (эффекты Вольфа-Чайкова). Поэтому после введения рентгенконтрастных веществ возможны динамические изменения показателей тиреоидного статуса.
Функциональное состояние щитовидной железы и индекс массы тела у обследованных больных ишемической болезнью сердца
Среди обследованных больных ИБС 15,4% пациентов имели сахарный диабет 2 типа, получали лечение диетой и пероральными сахароснижающими препаратами. Известно, что сахарный диабет 2 типа, как правило, развивается у лиц с туловищным ожирением, и подавляющее большинство больных диабетом соответствует критериям метаболического синдрома, в связи с чем имеет высочайший кардиоваскулярный риск. Поэтому изучение группы больных ИБС, имеющих сахарный диабет тип 2 представляет особый интерес.
По результатам предыдущего анализа установлено, что повышение уровня ТТГ коррелировало с увеличением ИМТ как в группе женщин, так и в группе мужчин. Так как сахарный диабет тип 2 ассоциирован с туловищным ожирением, можно полагать, что в группе больных диабетом повышение уровня ТТГ будет встречаться несколько чаще, чем в общей группе больных (табл. 22).
Как видно из представленных данных, у больных ИБС с сахарным диабетом средний уровень ТТГ был значимо выше, чем у больных ИБС без сахарного диабета. Таким образом, можно полагать, что среди больных с сахарным диабетом повышение уровня ТТГ выявлялось несколько чаще. Распределение больных ИБС с сахарным диабетом и без сахарного диабета в зависимости от уровня ТТГ представлено в таблице 23.
Как видно из представленных данных, у больных ИБС, страдающих сахарным диабетом 2 типа, гипотиреоз выявляли в 1,5 раза чаще, чем у больных ИБС без диабета.
Гипотиреоз увеличивал риск сахарного диабета у больных ИБС (OR=1,93 CI 1,11-1,36, р=0,026).
Для изучения встречаемости сахарного диабета 2 типа у больных ИБС с различным ИМТ все обследованные пациенты ИБС были разделены на 3 группы по ИМТ в соответствии с существующей классификацией ВОЗ, как было указано ранее. В каждой группе больных было рассчитано количество больных с сахарным диабетом 2 типа, результаты этого анализа представлены в таблице 24. – статистически значимые различия по количеству больных с нормальнойфункцией щитовидной железы с сахарным диабетом 2 типа и без сахарногодиабета 2 типа (р=0,025) – статистически значимые различия по количеству больных сгипотиреозом с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета 2 типа(р=0,042)
Как видно из представленных данных, по мере увеличения ИМТ больных количество пациентов с сахарным диабетом закономерно увеличивалось. Так, в группе больных с ожирением каждый четвертый пациент имел сахарный диабет 2 типа, в то время как в группе больных без ожирения доля пациентов, имеющих сахарный диабет 2 типа, составила 7%, что в 3,5 раза меньше. Таким образом, можно полагать, что повышение уровня ТТГ было ассоциировано с наличием туловищного ожирения и сахарного диабета 2 типа. Поэтому в дальнейшем представляло особый интерес изучение показателей инсулинорезистентности у больных ИБС с учетом функционального состояния щитовидной железы.
Был проведен анализ сопутствующих заболеваний у обследованных больных ИБС. Установлено, что из 870 больных ИБС только 28,6% не имели указаний на наличие артериальной гипертензии (АГ); у 47,8% имела место АГ 1 степени, а у 23,5% - АГ 2 и 3 степени. При этом статистически значимых различий между частотой и выраженностью АГ в зависимости от пола обследованных не выявлено.
Уровень ТТГ в сыворотке крови у больных ИБС, имеющих нормальные цифры АД, составил 2,37±0,16 мМЕ/л и существенно не отличался от показателей больных, имеющих АГ 1 степени (2,42±0,16 мМЕ/л). У больных с АГ 2-3 степени уровень ТТГ составил 3,58±0,18 мМЕ/л, что значимо превышало показатели больных без АГ (р=0,001) и больных с АГ 1 степени (р=0,01). Наличие субклинического гипотиреоза было ассоциировано с увеличением риска артериальной гипертензии (OR=1,96, CI=1,07-3,59, р=0,04) (рис.18).
Сопоставление частоты и выраженности АГ в зависимости от индекса массы тела показало, что у больных ИБС, имеющих нормальную массу тела, в 39,9% случаев артериальное давление было нормальным, в то время как у больных с ожирением нормальное артериальное давление всречалось в 2 раза реже (20,4%). Более высокие степени артериальной гипертензии (АГ 2-3 степени) выявлялись у каждого третьего больного ИБС с ожирением и только у 14,3% больных с нормальной массой тела. Обращало внимание, что при наличии избыточной массы тела, а особенно в случаях наличия ожирения отмечалось неуклонное возрастание процента больных с более тяжелыми степенями АГ. Каждый четвертый пациент с ожирением (25,4%) страдал сахарным диабетом 2 типа (табл. 25).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что артериальная гипертензия у обследованных больных ИБС была ассоциирована с избыточной массой тела и ожирением, а также с сахарным диабетом 2 типа. По результатам проведенного исследования становится очевидным, что снижение функциональной активности щитовидной железы потенцирует развитие туловищного ожирения, сахарного диабета и артериальной гипертензии у предрасположенных лиц, что, безусловно, способствует акселерации процессов атерогенеза. В работе показано, что субклинический гипотиреоз является дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска у больных ИБС.
Показатели липидного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца с различным функциональным состоянием щитовидной железы
Значимых различий по уровню гомоцистеина плазмы между больными с нормальным весом и с ожирением выявлено не было (р=0,1).
Повышение уровня гомоцистеина плазмы чаще выявляли у больных сахарным диабетом 2 типа. У больных ИБС без диабета (п=56) средний уровень гомоцистеина плазмы составил 15,4±0,7 мкмоль/л, в то время как у больных диабетом средний уровень гомоцистеина плазмы был достоверно выше и составил 21,2±3,2 мкмоль/л (г=0,28, р=0,02). У больных с высоким уровнем гомоцистеина плазмы (более 15 мкмоль/л) сахарный диабет 2 типа был у 21,90% больных, а у больных ИБС с нормальным гомоцистеином плазмы сахарный диабет выявлялся в 8,60% случаев (р=0,112) (рис. 28).
Таким образом, в этой группе больных повышение уровня гомоцистеина плазмы было ассоциировано с наличием сахарного диабета 2 типа. В то же время корреляционных зависимостей с индексом массы тела пациентов выявлено не было. По-видимому, высокий уровень гомоцистеина плазмы у больных сахарным диабетом не связан с ожирением, а опосредуется другими механизмами.
Уровень гомоцистеина в плазме крови: А - нормальный, Б - повышенный. 1 - пациенты без сахарного диабета; 2 - пациенты с сахарным диабетом.
Анализ данных коронарографии показал, что у больных ИБС с высоким уровнем гомоцистеина плазмы чаще выявляли тяжелое поражение сосудов коронарного русла (р=0,01). За тяжелое поражение сосудов коронарного русла принимали поражение ствола левой коронарной артерии, поражение двух и более коронарных артерий и наличие стенозов в них более 50%. У больных ИБС с поражением ствола левой коронарной артерии (п=15; 21,1%) средний уровень гомоцистеина плазмы составил 18,40±2,31 мкмоль/л, в то время как у больных ИБС без поражения ствола левой коронарной артерии (п=55; 77,5%) средний уровень гомоцистеина плазмы составил 15,51±0,62 мкмоль/л, однако разница не была достоверной (р=0,2). Тем не менее, у больных с повышенным уровнем гомоцистеина плазмы (группа Б) гемодинамически значимый стеноз ствола левой коронарной артерии выявляли в 30,6% случаев, а у больных с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы (группа А) поражение ствола левой коронарной артерии выявлялось в 2,5 раза реже (13,9%; р=0,089) (рис. 29).
Средние уровни гомоцистеина плазмы у больных ИБС с различным количеством пораженных артерий по данным коронарографии представлены в таблице 46.
Статистически значимых различий по уровню гомоцистеина плазмы у больных с различным количеством пораженных артерий выявлено не было (р=0,2). Однако при анализе данных коронарографического исследования у больных с нормальным и повышенным уровнем гомоцистеина плазмы оказалось, что у больных с гипергомоцистеинемией трехсосудистое поражение выявлялось достоверно чаще (44,4%), чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы (27,8%) (р=0,02). Данные представлены в таблице 47.
Количество пораженных коронарных артерий и содержание гомоцистеина в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца
Количествопораженныхкоронарных артерий Уровень гомоцистеина плазмы крови у больных ИБС статистически значимые различия по частоте трехсосудистого поражения коронарных артерий у больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем гомоцистеина плазмы (р=0,02) Анализируя уровень гомоцистеина плазмы у больных ИБС с учетом перенесенных инфарктов миокарда, каких-либо значимых различий и корреляционных связей выявлено не было (r=0,08, р=0,50). Данные представлены в таблице 48.
Количество инфарктов миокарда Процент больных (%) Уровень гомоцистеина плазмы(мкмоль/л)
В этой связи следует еще раз подчеркнуть, что была обследована группа больных с тяжелым течением ИБС, и большинство больных в прошлом перенесли 1 и более инфарктов миокарда, у 44% обследованных больных было выявлено многососудистое поражение коронарных артерий. Поэтому зависимости между уровнем гомоцистеина плазмы и количеством перенесенных в прошлом инфарктов миокарда могло и не быть.
При опросе больных проводился тщательный сбор анамнеза в отношении курения. Некоторые пациенты никогда не курили в прошлом – группа 0 (n=31), часть пациентов курили в прошлом – группа 1 (n=27) и группа 2 (n=8) пациенты, которые, несмотря на настойчивые рекомендации врачей, курят по настоящее время. Для этих групп больных был рассчитан средний уровень гомоцистеина плазмы. Данные представлены в таблице 49.