Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Распространненность субклинического гипотиреоза в популяции, связь с факторами сердечно сосудистого риска и лечебная тактика у больных субклиническим гипотиреозом (обзор литературы) 13
1.1 Распространенность субклинического гипотиреоза в популяции 13
1.2 Предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с пограничными значениями тиреотропного гормона 18
1.3 Ассоциация субклинического гипотиреоза с сердечно-сосудистыми рисками 19
1.4 Изменения параметров липидного метаболизма, оксидативного стресса, актиоксидантной защиты и гомоцистеина у больных субклиническим гипотиреозом 22
1.5 Лечебная тактика у больных с субклиническим гипотиреозом 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1 Дизайн исследования 31
2.2 Клиническая характеристика обследованных больных 35
2.3 Лабораторные методы исследования 38
2.4 Методы статистического анализа 42
Глава 3. Результаты скринингового определения уровня тиреотропного гормона у больных, обратившихся за медицинской помощью в клиники ПСПБГМУ им. И.П. Павлова 43
3.1 Дисфункция щитовидной железы у больных с учетом пола и возраста 43
3.2 Предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с впервые выявленным повышением уровня тиреотропного гормона 48
3.3 Иммунологические показатели у больных субклиническим гипотиреозом: содержание антител к тиреоидной пероксидазе у обследованных больных 49
Глава 4. Ассоциация субклинического гипотиреоза с формированием сердечно-сосудистых заболеваний 52
4.1 Субклинический гипотиреоз у больных с различными сердечнососудистыми заболеваниями 52
4.2 Функциональное состояние почек у больных субклиническим гипотиреозом и показатели тиреоидного статуса у больных хронической болезнью почек 57
4.3 Показателей метаболизма липидов, гомоцистеина, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов молодого возраста с субклиническим гипотиреозом 62
Глава 5. Эффективность терапии левотироксином у молодых больных с субклиническим гипотиреозом 71
Обсуждение результатов 75
Заключение 90
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования список сокращений и условных обозначений 97
Список литературы 99
- Распространенность субклинического гипотиреоза в популяции
- Дисфункция щитовидной железы у больных с учетом пола и возраста
- Функциональное состояние почек у больных субклиническим гипотиреозом и показатели тиреоидного статуса у больных хронической болезнью почек
- Эффективность терапии левотироксином у молодых больных с субклиническим гипотиреозом
Распространенность субклинического гипотиреоза в популяции
Субклинический гипотиреоз является часто встречающимся состоянием, и его распространенность зависит от пола, возраста, расы и региона проживания [8, 14, 43, 53, 147]. Большое количество эпидемиологических данных представлено в зарубежной литературе. Первое крупное исследование по изучению распространенности субклинического гипотиреоза было проведено в Великобритании [139]. Так, в Викгемском исследовании [139] наблюдалось 2779 человек в течение 20 лет. Целью исследования было изучить распространенность и естественное течение заболеваний щитовидной железы. Распространённость субклинического гипотиреоза была 8,0%. У женщин старше 55 лет распространенность СГ составила 10,0%. У мужчин субклинический гипотиреоз был выявлен в 3,0% случаев. Носительство антител к щитовидной железе достигало 7-9% у мужчин и 17–26% у женщин. Риск развития манифестного гипотиреоза в последующем составил 4,3 % в год в группе лиц с повышенным уровнем ТТГ (больше 6 мМЕ/л) и антитиреоидных антител. В группе больных с повышенным уровнем ТТГ и отсутствием антитиреоидных антител риск развития манифестного гипотиреоза составил 2,6% в год, а в группе с нормальным ТТГ и носительством антител - 2,1%. В последующем было инициировано большое количество исследований по изучению распространенности СГ в других странах. В исследовании в Колорадо было включено 25682 жителей США [43]. Распространенность СГ составила 9,0% среди взрослого населения. Процент людей с повышенным уровнем тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) был большим среди женщин (4–21%) в сравнении с мужчинами (3–16%) во всех возрастных группах. Во Фремингемском исследовании СГ был выявлен у 9,5% обследованных (уровень ТТГ более 5,0 мМЕ/л) [129]. В Healthy Aging Study выявляемость субклинического гипотиреоза была 12,4% (уровень ТТГ 4,5 мМЕ/л, средний возраст обследованных был 74,7 лет) [90]. В Роттердамском исследовании [74] было включено 11149 женщин старше 60 лет. Субклинический гипотиреоз был выявлен у 10,8% обследованных женщин. Впервые было показано, что субклинический гипотиреоз был независимым фактором риска инфаркта миокарда в анамнезе и атеросклероза аорты.
Основной причиной СГ в йодобеспеченной популяции является исход аутоиммунного тиреоидита [5]. У таких пациентов присутствует врожденный дефект в иммунной системе в супрессорной защите, что способствует формированию антитиреоидных антител [7]. Антитела к тиреоглобулину (АТ к ТГ) опосредуют начальные этапы инициации иммунопатологического процесса. Однако антитела к определенным эпитопам молекулы тиреоглобулина обладают протективными свойствами и способствуют поддержанию иммунологической толерантности. Поэтому в настоящее время антитела к ТГ не используют как маркер АИТ. В настоящее время маркером АИТ являются антитела к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) [68]. Тиреопероксидаза (ТПО) является ключевым ферментов гормоногенеза в щитовидной железе. АТ к ТПО распознают один и тот же иммунодоминантный регион на молекуле ТПО, фиксируют комплемент и опосредуют реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности [87]. Между ТТГ гормоном и гормонами щитовидной железы (Т3 и Т4) существует отрицательная обратная связь [6]. Поэтому диагноз гипотиреоза ставят на основании повышения уровня ТТГ и снижения концентрации свободного тироксина (Т4). Манифестный гипотиреоз выявляется не так часто (1–2% популяции) [99]. Клинические проявления и лабораторные характеристики этого состояния хорошо изучены, и лечебная тактика четко определена [14]. Субклинический гипотиреоз выявляется значимо чаще (до 20% в популяции) [38, 43, 139]. Клиническая значимость этого состояния изучена недостаточно, данные литературы крайне противоречивы, и рекомендации по лечению СГ разработаны недостаточно.
На основании действующих рекомендаций [23], уровень ТТГ 0,4–4,0 мМЕ/л следует считать нормальным. Однако однозначно не решен вопрос, о верхней границе нормы уровня ТТГ, особенно для пожилых больных. Уровень ТТГ в популяции имеет ненормальное распределение [22]: 70 – 80% людей имеют уровень ТТГ 0,3–2,0 мМЕ/л, у 97% уровень ТТГ менее 5,0 мМЕ/л .
У пациентов старшей возрастной группы повышение уровня ТТГ выявляется часто и не всегда является исходом аутоиммунного тиреоидита [116]. У пожилых людей повышение уровня ТТГ может быть обусловлено рядом других причин [41]: гликозилирование молекулы ТТГ, макро-ТТГ [77], снижение активности дейодиназы 2 типа в гипофизе, использование рентгеноконтрастных веществ, содержащих йод, прием препаратов (амиодарон, глюкокортикоиды, бета-блокаторы), снижение СКФ, состояние ацидоза. Поэтому в литературе обсуждается некоторое повышение норматива уровня ТТГ для пожилых пациентов [96]. Так, по результатам исследования NHANES III было показано [136], что у лиц старше 70 лет частота выявления СГ составила 15,1% (проанализирована популяция 16533 человека, СГ считали повышение уровня ТТГ более 4,5 мМЕ/л). При дальнейшем анализе были исключены носители антитиреоидных антител. Размер выборки составил 14376 человек, 9,9% людей старше 70 лет имели уровень ТТГ выше 4,5 мМЕ/л. Для лиц старше 60 лет 97,5% процентиль ТТГ составил 7,49 мМЕ/л, 70% процентов популяции старше 80 лет находились в диапазоне ТТГ 4,5–7,49 мМЕ/л. Также было показано, что 30% случаев повышения уровня ТТГ у пожилых больных не зависело от наличия антитиреоидных антител.
Хорошо изучены изменения лабораторных и инструментальных показателей у больных с СГ. При СГ, как правило, выявляют атерогенную дислипидемию [126], гипергомоцистеинемию [57], диастолическую дисфункцию миокарда, нарушение синтеза и секреции оксида азота, уменьшение синтеза структурных белков миокарда [4, 80]. Однако влияние СГ на увеличение неблагоприятных сердечнососудистых исходов в крупных проспективных исследованиях не доказано. Представляется важным определить пороговое значение уровня ТТГ, ассоциированное с неблагополучными сердечно-сосудистыми исходами. Так, по результатам крупного метаанализа 18 исследований (73000 больных) было показано, что риск сердечно-сосудистой смертности и сердечной недостаточности увеличивался при уровне ТТГ 7,0 мМЕ/л [137]. Уровень ТТГ от 0,45 до 6,99 мМЕ/л не был ассоциирован с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами [137]. В большинстве случаев у больных субклиническим гипотиреозом выявляют умеренное повышение ТТГ от 4,0 до 7,0 мМЕ/л [61]. Таким образом, клиническая значимость минимальной тиреоидной недостаточности, особенно у пожилых лиц, до сих пор не определена [99].
В настоящее время большинство специалистов считают, что скрининговое определение уровня ТТГ в общей популяции дорого и экономически нецелесообразно [23]. В то же время симптомы гипотиреоза, как правило, неспецифичны. Поэтому отсутствие симптомов гипотиреоза не может говорить в пользу отсутствия данного состояния у пациента [24]. Поэтому «агрессивный поиск новых случаев гипотиреоза» рекомендуется пациентам с наличием высокого риска развития гипотиреоза [24]. Большинство специалистов считает необходимым скрининговое определение уровня ТТГ всем больным, обратившимся за медицинской помощью. Поэтому в литературе последних лет приводятся результаты анализов баз данных по функциональному состоянию щитовидной железы среди пациентов крупных госпиталей и амбулаторного звена. Так, в исследовании, проведенном в Бирменгеме (Великобритания) [114], была использована база данных учреждений первичного звена. В исследование было включено 1210 пациентов старше 60 лет, которые обратились за помощью. Выявляемость СГ составила 11,6% среди женщин и 2,9% среди мужчин. По результатам исследования, проведенного на базе эндокринологического подразделения Jinnah Postgraduate Medical Centre, было проанализировано 4448 историй болезней. У 9,42% пациентов был выявлен СГ [88].
У пациентов старших возрастных групп (старше 85 лет) наличие СГ и терапия левотироксином не влияет на прогноз [40]. Сердечно-сосудистая и общая смертность не увеличивалась у пациентов старческого возраста с умеренным повышением уровня ТТГ в Cardiovascular Health Study [79, 125]. Более того, заместительная терапия левотироксином у пожилых пациентов при умеренном повышении уровня ТТГ не была ассоциирована с какими-либо преимуществами в плане сердечно-сосудистых исходов [125]. Это свидетельствует о том, что у пациентов старших возрастных групп повышение уровня ТТГ, возможно, является физиологическим. Это может быть связано со снижением биологической активности молекулы ТТГ или патологическим гликозилированием молекулы ТТГ, снижением активности дейодиназы 2 типа [41]. В связи с этим в литературе обсуждается вопрос о некотором повышении нормативов ТТГ для лиц старшей возрастной группы [129, 134].
Дисфункция щитовидной железы у больных с учетом пола и возраста
Как было указано выше, было проведено скрининговое определение уровня ТТГ у 7466 пациентов.
В таблице 2 представлены уровни ТТГ в различных возрастных группах пациентов.
При сравнении уровней ТТГ в различных возрастных группах были выявлены значимые различия: между группой 1 и группами 3 и 4 (р=0,006 и р=0,0003, соответственно); между группой 2 и группами 3 и 4 (р=0,003 и р=0,0002, соответственно). Таким образом, у пациентов старших возрастных групп медиана уровня ТТГ была значимо выше, чем у пациентов молодого и среднего возраста.
При анализе всего массива данных была выявлена слабая положительная корреляционная связь между уровнем ТТГ и возрастом (r=0,05, p 0,0001). При делении выборки по возрастным группам слабая корреляция выявлена только в возрастной группе 2 (45–59 лет) – r=0,04, p=0,04.
Также была изучена зависимость между возрастом больных и уровнем ТТГ в группах мужчин и женщин. У мужчин уровни ТТГ в группе 0 (2,01 (1,21–2,74) мМЕ/л) значимо отличались от групп 2 и 3 (1,44 (0,91–2,15); р 0,0001 и 1,45(0,94– 2,23) р 0,0001, соответственно). Кроме того, у мужчин уровень ТТГ в возрастной группе 4 (1,75 (1,11–2,96) мМЕ/л) значимо отличался от значений ТТГ в группах 2 и 3 (1,44 (0,91–2,15), р=0,002 и 1,45 (0,94–2,23), р=0,002, соответственно). Среди женщин были выявлены значимые различия в уровне ТТГ группы 1 (1,65 (1,11– 2,51) и групп 3 и 4 (1,95 (1,22–3,23), р 0,0001 и 1,94 (1,17-3,07), р=0,001, соответственно), а также группы 2 (1,80 (1,17–2,73) мМЕ/л) с группой 3 (1,95 (1,22– 3,23), р=0,0005). Таким образом, у пациентов старших возрастных групп повышение уровня ТТГ выявляли несколько чаще.
При анализе уровней ТТГ в возрастных подгруппах с учетом пола были выявлены значимые различия в группах 2 (45–59 лет) и 3 (60–74 лет). В обоих случаях уровни ТТГ были значимо выше у женщин, чем у мужчин (р 0,0001)
В дальнейшем все пациенты были сгруппированы в зависимости от уровня ТТГ в соответствии с существующими рекомендациями (как указано ранее) (табл. 3).
Как видно из представленных данных, большинство больных (66,90%) находились в диапазоне нормальных значений уровня ТТГ, 16,78% больных находились в диапазоне пограничных значений уровня ТТГ, 9,78% больных имели СГ и у 2,00% обследованных больных был выявлен манифестный гипотиреоз.
У 79,2% больных с СГ уровень ТТГ был в пределах 4,0–6,9 мМЕ/л. Были выявлена высокозначимая зависимость между группами ТТГ и полом обследованных больных. У женщин повышение уровня ТТГ встречалось значимо чаще. В группах повышенного уровня ТТГ (группа 3 и 4 по уровню ТТГ) число женщин было значимо больше (р=0,0001). Распределение пациентов по уровню ТТГ среди мужчин и женщин также значимо различалось (р=0,0001) и представлено в таблице 4.
Была изучена корреляционная зависимость между уровнем ТТГ и возрастом обследованных больных: линейной зависимости выявлено не было, но значения ТТГ в некоторых возрастных группах значимо отличались.
При использовании непараметрических методов статистического анализа были выявлены значимые различия между уровнем ТТГ и возрастом обследованных больных (р=0,003). Так, в группе молодых пациентов (группа 1) и в группе старческого возраста (группа 4) медиана ТТГ составила 1,64 мМЕ/л (среднее значение 2,4 мМЕ/л) и 1,75 мМЕ/л (среднее значение 2,8 мМЕ/л) соответственно (р=0,018). Группа среднего возраста (группа 2) и группа пациентов старческого возраста (группа 4) также значимо различались по уровню ТТГ. Медиана ТТГ в группе 2 составила 1,66 мМЕ/л (среднее значение 2,7 мМЕ/л), а в группе 4 - 1,75 мМЕ/л (среднее значение 2,8 мМЕ/л) соответственно (р=0,009). Таким образом, группа больных старческого возраста по уровню ТТГ значимо отличалась от пациентов молодого и среднего возраста (рис. 10).
Проанализирована зависимость между возрастом больных и уровнем ТТГ в группах мужчин и женщин. У мужчин каких-либо значимых различий в уровне ТТГ между возрастными группами выявлено не было. Среди женщин были выявлены значимые различия по уровню ТТГ между группой пожилых больных (группа 3) и молодых больных (группа 1) (р=0,015).
Таким образом, уровень ТТГ был значимо выше у женщин, и повышение уровня ТТГ у женщин чаще выявляли в старших возрастных группах. У мужчин уровень ТТГ в целом был значимо ниже, чем у женщин, и значимых возрастных отличий выявлено не было.
При расчете отношения шансов с использованием метода логистической регрессии было показано, что женский пол увеличивал риск субклинического гипотиреоза в 1,78 раз (ОШ 1,78; 95% ДИ 1,42-2,21; р 0,0001). Пожилой возраст также был сопряжен с увеличением риска СГ. Так, у пациентов пожилого возраста (группа 3 по возрасту) по сравнению с молодыми пациентами (группа 1 по возрасту) риск СГ составил 1,49 (ОШ 1,49; 95% ДИ 1,13-1,97; р 0,0001). В группе пожилых женщин (группа 3 по возрасту) риск субклинического гипотиреоза был 1,6 (ОШ 1,60; 95% ДИ 1,18-2,17; р 0,0001). Таким образом, повышение уровня ТТГ и частота СГ в обследованной выборке больных была ассоциирована с женским полом и пожилым возрастом пациентов.
Представлялось актуальным изучить распределение уровня ТТГ в группе больных с СГ. Как указывалось ранее по литературным данным, большинство больных с СГ имеют повышение уровня ТТГ от 4,0 до 7,0 мМЕ/л [57]. Более того, по результатам проспективных наблюдений, повышение уровня ТТГ более 7,0 мМЕ/л имеет клиническую значимость и ассоциировано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами [37]. Поэтому среди больных с СГ была выделена группа больных с уровнем ТТГ от 4,0 до 6,9 мМЕ/л. Было показано, что 77,4% больных (n=410) имели значение уровня ТТГ в интервале 4,0-6,9 мМЕ/л.
В группе пожилых женщин (группа 3 по возрасту) частота выявления СГ составила 13,34% а в группе пожилых мужчин (группа 3 по возрасту) частота выявления субклинического гипотиреоза составила 6,10% (р=0,0001). Таким образом, встречаемость СГ у женщин пожилого возраста была в 2 раза выше по сравнению с мужчинами пожилого возраста. У мужчин старческого возраста и долгожителей (группа 4 и 5 по возрасту) СГ выявлялся в 15,38% и 14,29% случаев соответственно (р=0,08). Таким образом, по результатам представленного исследования очевидно, что СГ ассоциирован с женским полом и старшим возрастом.
Функциональное состояние почек у больных субклиническим гипотиреозом и показатели тиреоидного статуса у больных хронической болезнью почек
Представлялось важным изучить функциональное состояние почек у больных гипотиреозом. Проанализировано 466 больных с гипотиреозом. У 10,5% пациентов был манифестный гипотиреоз, 89,5% пациентов имели субклинический гипотиреоз. Средний возраст в этой группе больных был 61,22±15,06 лет. Группу сравнения составили 484 пациента с нормальным уровнем ТТГ (0,4–2,4 мМЕ/л) из группы скрининга. Средний возраст в этой группе был 56,35±16,66 лет. Больные с гипотиреозом были значимо старше (р=0,01). Число женщин было значимо больше в группе гипотиреоидных больных (р=0,002). Была также выявлена отрицательная корреляция между возрастом больных и СКФ (r=-0,46; р 0,05). Также не было выявлено значимой корреляции между СКФ и ТТГ. Значимых различий по СКФ между группами манифестного и субклинического гипотиреоза выявлено не было (р=0,34). Медиана СКФ в группе субклинического и манифестного гипотиреоза составила: 71,11±1,1 мл/мин/1,73 м2 и 75,07±0,35 мл/мин/1,73 м2, соответственно. Далее пациенты были разделены на 3 группы в соответствии со значением СКФ: ХБП 3Б-5 – 0–44 мл/мин/1,73 м2, ХБП 2-3А – 45–89 мл/мин/1,73 м2, ХБП 1 – 90 мл/мин/1,73 м2. В группе эутиреоидных больных (0,4–2,4 мМЕ/л) частота продвинутых стадий ХБП (3Б–5) была в 2 раза меньше, чем в группе гипотиреоидных больных, а пациентов с нормальной СКФ было в 3 раза больше, чем в группе пациентов с гипотиреозом (р=0,02). Как указывалось ранее, нормальным уровнем ТТГ считали диапазон значений 0,4–2,4 мМЕ/л, С Г – 4,0–10,0 мМЕ/л, манифестным гипотиреозом – 10,0 мМЕ/л. Результаты распределения различных стадий ХБП у больных гипотиреозом и с нормальной функцией ЩЖ представлены в таблице 9.
Были выявлены прямая корреляционная зависимость между СКФ и уровнем свТ3 (r=0,34; р 0,05) и слабая связь между СКФ и свТ4 (r=-0,1; р 0,05). Результаты изучения свободного Т3 и свободного Т4 у больных с различными стадиями ХБП представлены в таблице 10.
В группе больных гипотиреозом значимо чаще выявлялись продвинутые стадии ХБП по сравнению с группой сравнения (группа эутиреоидных больных). Для больных гипотиреозом характерен синдром «низкого Т3». Значимые корреляции между уровнем ТТГ и СКФ выявлены не были.
У 93 человек был оценен уровень реверсивного Т3 (rT3). У части больных (10,8%, n=10) уровень реверсивного Т3 был равен 0 нг/мл. У 8% больных реверсивный Т3 был выше референтного диапазона значений. У остальных больных уровень реверсивного Т3 был в пределах референтного диапазона значений.
Были проанализированы антитела к тиреопероксидазе у больных с ХБП и гипотиреозом (n=75). Тиреоидная пероксидаза является ключевым ферментом гормоногенеза в щитовидной железе. Известно, что АТ к ТПО не выявляются у здоровых лиц и ассоциированы с повышением уровня ТТГ в популяции [87]. По данным международных эпидемиологических исследований, АТ к ТПО являются предиктором развития гипотиреоза. Так, в известном Викгемском исследовании (the Whickham survey) было показано, что у лиц с АТ к ТПО и пограничными значениями ТТГ в последующем в половине случаев разовьется манифестный гипотиреоз [139].
Была выявлена слабая корреляционная связь между уровнем АТ к ТПО и ТТГ (r=0,29; р 0,05), свТ4 (r=-0,26; р 0,05). В дальнейшем пациенты были разделены на 2 группы: пациенты с нормальным уровнем АТ к ТПО (36%) и пациенты с повышенным уровнем АТ к ТПО (64%). Результаты сопоставления этих групп больных представлены в таблице 11.
Таким образом, у больных с СГ и ХБП повышение уровня АТ к ТПО было ассоциировано с более высокими значениями уровня ТТГ и значимым снижением уровня свТ4, что, вероятно, отражает роль АТ к ТПО в формировании тиреоидной недостаточности. Выявленные изменения представляются закономерными, так как повышение антитиреоидных антител, как правило, ассоциировано с гипотиреозом, характерно повышение уровня ТТГ и снижение уровня свТ4. В то же время у больных ХБП наличие гипотиреоза не всегда обусловлено исходом аутоиммунного тиреоидита.
Представлялось актуальным изучение функционального состояния щитовидной железы у больных ХБП. В исследование было включено 744 больных с различными значениями СКФ. По возрасту пациенты были поделены в соответствие с рекомендациями ВОЗ. Была выявлена взаимосвязь меду возрастом и СКФ. Зависимости между уровнем ТТГ и значением СКФ в общей группе больных выявлено не было (r=-0,1; р 0,05). В группе больных с продвинутой стадией ХБП (3Б–5) частота выявления субклинического и манифестного гипотиреоза была в 3 раза выше, чем в группе больных с нормальной СКФ (СКФ 90 мл/мин. Различия были высокозначимые (р=0,007) (таблица 12).
Из приведенных выше данных следует, что снижение функциональной активности щитовидной железы (как манифестный, так и субклинический гипотиреоз) ассоциировано с нарушением функции почек и часто выявляется у больных ХБП. Однако по результатам проведенного исследования и литературным данным, прямой взаимосвязи между СКФ и ТТГ может не выявляться.
Таким образом, в представленной работе показано, что у больных ХБП имеется большая частота выявления гипотиреоза (как манифестного, так и субклинического), что позволяет обосновать целесообразность скринингового определения уровней ТТГ и свТ4 у больных ХБП. Выявление гипотиреоза у больных ХБП, вероятно, позволит оптимизировать лечебную тактику и улучшить прогноз у больных ХБП.
Эффективность терапии левотироксином у молодых больных с субклиническим гипотиреозом
После повторного определения уровня ТТГ стойкий субклинический гипотиреоз был выявлен у 84 больных. Как указывалось ранее, формирование стойкого гипотиреоза было ассоциировано с более высокой концентрацией АТ к ТПО и более высокими исходными значениями уровня ТТГ.
Пациенты были приглашены к участие в рандомизированном проспективном исследовании по изучению эффективности терапии левотироксином у больных с субклиническим гипотиреозом. Больные были рандомизированы на две группы: 42 пациентам было назначено лечение левотироксином до целевых значений ТТГ 1,0– 2,4 мМЕ/л (группа 2), а 42 пациента составили группу наблюдения и назначения левотироксина было отложено (группа 1). Доза левотироксина составила от 25 до 75 мкг в сутки и в среднем была 38,00±14,18 мкг в сутки.
В исследование включено 84 «условно здоровых» пациента молодого возраста. Мужчин было 14 человек (16,7%), женщин – 70 человек (83,3%). Средний возраст составил 37,32±8,62 лет. Мужчины и женщины по возрасту значимо не отличались (р=0,80). По возрасту и полу группа контроля значимо не отличалась от группы больных СГ (р=0,58).
Всем больным определяли лабораторные показатели атерогенеза исходно и через 1 год после титрации дозы левотироксина и достижения целевых уровней ТТГ. Исходно, у больных СГ чаще выявляли повышенную концентрацию ОХ, АТ-окЛПНП. Значимо чаще у пациентов с СГ выявляли повышенную концентрацию гомоцистеина по сравнению с группой контроля. Также для больных СГ была характерна низкая активностью СОД. Однако при выделении группы больных с повышением уровня ТТГ7 мМЕ/л были выявлены значимые различия по ряду лабораторных показателей. У больных с СГ с уровнем ТТГ7 мМЕ/л концентрация ОХ, АТ-окЛПНП и гомоцистеина были значимо выше, чем у здоровых лиц (р 0,05). Таким образом, повышение уровня ТТГ более 7 мМЕ/л, вероятно, ассоциировано с начальными изменениями лабораторных показателей атерогенеза. Как было указано ранее, в последующем все пациенты СГ были рандомизированы методом конвертов для лечения левотироксином. Группу лечения левотироксином составили 42 пациента СГ. В группу наблюдения также включено 42 пациента. Исходно группы больных были сопоставимы по всем изучаемым лабораторным показателям. При повторном обследовании через 1 год пациентам проводилось физикальное обследование и забор крови для определения динамики лабораторных показателей. Через 1 год на повторный визит пришли 36 пациентов из группы лечения левотироксином и 34 пациента из группы наблюдения. На фоне лечения левотироксином у всех больных был достигнут целевой уровень ТТГ. Лечение левотироксином переносилось хорошо. В таблицах 16 и 17 представлены изучаемые лабораторные показатели у больных СГ исходно и в динамике через 1 год лечения/наблюдения.
Таким образом, у больных СГ на фоне заместительной терапии левотироксином при достижении целевых значений ТТГ отмечались значимые изменения лабораторных показателей атерогенеза. Было выявлено значимое уменьшение уровня ОХ (р 0,0001), АТ-окЛПНП (р=0,005) и гомоцистеина (р=0,0006).
Значимых различий в уровнях ЛПВП, ЛПНП, ТГЦ, активности СОД исходной и через 1 год наблюдения/лечения выявлено не было (р 0,05).
В таблице 18 представлены результаты определения лабораторных показателей атерогенеза через 1 год в группах лечения и наблюдения.
Как видно из представленных данных, среди показателей липидного спектра крови каких-либо значимых различий выявлено не было. В группе лечения через 1 год наблюдалось значимое уменьшение концентрации АТ-окЛПНП (р=0,0026) и гомоцистеина (р=0,0033) по сравнению с группой наблюдения. Значимых различий в концентрациях ЛПВП, ЛПНП, ТГЦ, активности СОД между группой наблюдения и группой лечения левотироксином через 1 год выявлено не было (p 0,05). Таким образом, заместительная терапия левотироксином у молодых больных с СГ с начальными проявлениями атерогенеза приводила к значимому уменьшению концентраций ОХ, гомоцистеина и АТ-окЛПНП.