Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 16
1.1 Гормональные и метаболические изменения в организме женщины во время физиологической беременности 16
1.2 Влияние беременности на течение СД 1 типа 19
1.3 Влияние СД 1 типа на течение и исходы беременности 21
1.4 Современные методы лечения больных СД 1 типа во время беременности (режим множественных инъекций инсулина и постоянная подкожная инфузия инсулина) 30
1.5 Современные методы оценки углеводного обмена у беременных женщин с СД 1 типа 36
Глава 2 Материалы и методы исследования 43
2.1 Материалы исследования 43
2.2 Методы исследования 47
Глава 3 Результаты исследований 60
3.1 Особенности различных режимов инсулинотерапии у беременных женщин с СД 1 типа 60
3.1.1 Сравнительный анализ режима постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина у женщин с СД 1 типа во время беременности 60
3.1.2 Сравнительный анализ режима постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина у беременных женщин с СД 1 типа в родах и послеродовом периоде 67
3.2 Характеристика состояния углеводного обмена у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у беременных, получавших режим множественных инъекций инсулина 69
3.2.1 Характеристика состояния углеводного обмена (стандартные методы контроля) у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и режим множественных инъекций инсулина во время беременности 69
3.2.2 Характеристика состояния углеводного обмена (стандартные методы контроля) у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у беременных, получавших режим множественных инъекций инсулина, в родах и послеродовом периоде 74
3.2.3 Характеристика состояния углеводного обмена по результатам непрерывного мониторирования глюкозы у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у беременных, получавших режим множественных инъекций инсулина 77
3.3 Особенности течения беременности у женщин с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у женщин, получавших режим множественных инъекций инсулина 94
3.3.1 Нарушения в системе гемостаза у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у беременных, получавших режим множественных инъекций инсулина 94
3.3.2 Сравнительный анализ частоты и тяжести преэклампсии у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина, и у беременных, использовавших режим множественных инъекций инсулина 99
3.3.3 Функциональное состояние почек у беременных с СД 1 типа, использовавших постоянную подкожную инфузию инсулина и у беременных, получавших множественные инъекции инсулина 108
3.4 Особенности родов и послеродового периода у женщин с СД 1 типа, использовавших постоянную подкожную инфузию инсулина и у женщин, получавших множественные инъекции инсулина 112
3.5 Анализ эффективности режимов постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина при запланированной и незапланированной беременности у женщин с СД 1 типа 117
3.6 Исходы беременности и родов у женщин с СД 1 типа, использовавших различные методы инсулинотерапии: режим постоянной подкожной инфузии инсулина и режим множественных инъекций инсулина 127
3.7 Предикторы развития акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1 типа, использовавших постоянную подкожную инфузию инсулина и у женщин, получавших множественные инъекции инсулина 140
Глава 4 Обсуждение результатов 149
Выводы 183
Практические рекомендации 185
Перспективы дальнейшей разработки темы 186
Список литературы 187
Список сокращений 217
- Влияние СД 1 типа на течение и исходы беременности
- Сравнительный анализ режима постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина у женщин с СД 1 типа во время беременности
- Характеристика состояния углеводного обмена по результатам непрерывного мониторирования глюкозы у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у беременных, получавших режим множественных инъекций инсулина
- Исходы беременности и родов у женщин с СД 1 типа, использовавших различные методы инсулинотерапии: режим постоянной подкожной инфузии инсулина и режим множественных инъекций инсулина
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В 1989 году в Сент-Винсентской декларации было объявлено о необходимости улучшения качества лечения больных с сахарным диабетом и достижения таких же исходов беременности, как и у здоровых женщин. Несмотря на заметные достижения диабетологии, сахарный диабет 1 типа остается заболеванием, определяющим высокую частоту акушерских и перинатальных осложнений (Э.К. Айламазян, 2014; Н. Wahabi, 2010; Р. Damm, Н. Mersebach, 2014). Общепризнанным стал тезис академика Василия Гавриловича Баранова о необходимости достижения физиологических значений гликемии как основного условия благополучного течения и исходов беременности у женщин с сахарным диабетом (В.Г. Баранов, Л.Л. Либерман, 1963; В.Г. Баранов, 1967). Однако достичь таких целевых уровней трудно, так как во время беременности происходят изменения метаболизма в организме матери, связанные с обеспечением роста и развития плода. Например, высокий уровень релаксина у беременных с сахарным диабетом 1 типа приводит к частым гипогликемиям в первой половине беременности, что сопровождается изменением выработки соматотропного гормона у плода и приводит к раннему формированию макросомии. Увеличение продукции плацентарных гормонов способствует нарастанию инсулинорезистентности, а это значительно повышает потребность в инсулине у женщин с сахарным диабетом 1 типа (Э.К. Айламазян, Е.И. Абашова, 2017).
Определение уровня гликированного гемоглобина является стандартом оценки состояния углеводного обмена у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности, но, к сожалению, это позволяет только ретроспективно оценить состояние углеводного обмена и не отражает частоту и амплитуду колебаний уровня глюкозы в течение суток, не может дать полного представления о длительности эпизодов гипергликемии, частоте и тяжести гипогликемических состояний (К. Dungan, 2008; R. Borg, J. Kuenen, 2010). В ряде исследований была отмечена высокая частота акушерских и перинатальных осложнений у женщин с сахарным диабетом 1 типа при уровне гликированного гемоглобина, близкого к целевым значениям (Э.К. Айламазян, Е.И. Абашова, 2017; A.Z. Feldman, 2016).
Авторы высказывают предположение о необходимости изучения новых маркеров углеводного обмена, которые могут быть предикторами развития акушерских, перинатальных и сосудистых осложнений у женщин с сахарным диабетом.
Внедрение метода непрерывного мониторирования глюкозы в клиническую практику расширило возможности получения более полной характеристики гликемического профиля о колебании уровня глюкозы в течение суток у больных сахарным диабетом (Т. Chen, F. Xu, 2013; J. Bolinder, 2016; R.W. Beck, 2017). Одним из параметров гликемического профиля, полученного с помощью непрерывного мониторирования, является вариабельность концентрации глюкозы. Данные литературы, подтверждающие влияние патологической вариабельности глюкозы на течение и исходы беременности у женщин с сахарным диабетом 1 типа, малочисленны (M.G. DalfrA, 2011; A.L. Secher, L. Ringholm, 2013; D.S. Feig, E. Asztalos, 2016; D.S. Feig, 2018).
Для улучшения качества лечения больных с сахарным диабетом 1 типа уже более 40 лет используется метод постоянной подкожной инфузии инсулина. В ряде исследований продемонстрирована эффективность данного метода инсулинотерапии для достижения целевых значений гликемии и уменьшения частоты гипогликемических состояний (D.M. Barnett, 2005; M.L. Misso, 2010; A. Melidonis, 2016). Тем не менее использование такого режима инсулинотерапии у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности до сих пор является дискутабельным.
По мнению ряда исследователей, исходы беременности были сопоставимы у женщин, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у женщин, получавших множественные инъекции инсулина (A. Mukhopadhyay, 2007; L. Volpe, 2010; D. Farrar, 2016).
Результаты работ других авторов подтвердили преимущество использования постоянной подкожной инфузии инсулина в достижении целевого уровня гликемии у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности (A.D. Wollitzer, 2010; D. Bruttomesso, 2011; D.S. Feig, 2018). На наш взгляд, причиной противоречивых данных о течении и исходах беременности у женщин, использовавших постоянную
подкожную инфузию инсулина и непрерывное мониторирование глюкозы, является отсутствие единой тактики инсулинотерапии с учетом гликемического профиля у пациенток с сахарным диабетом 1 типа при беременности.
Степень разработанности темы исследования. До настоящего времени остается высокой частота акушерских и перинатальных осложнений у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа (Э.К. Айламазян, Е.И. Абашова, 2017). Последние десятилетия усилен научный и практический интерес к использованию новых методов лечения сахарного диабета – постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) и непрерывному мониторированию глюкозы (НМГ) для улучшения качества лечения больных. Проведен и проанализирован ряд проспективных исследований, опубликованы данные мета-анализов, по результатам которых подтверждена эффективность использования ППИИ и НМГ у больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа) в улучшении гликемического контроля (Т. Battelino, 2012; Е. Wender-Ozegowska, 2013; J.C. Pickup, 2015). Недостаточна и противоречива информация об эффективности использования метода ППИИ и НМГ у беременных женщин с СД 1 типа. В литературе отсутствует обоснование выбора режима инсулинотерапии у женщин с СД 1 типа на этапе планирования и во время беременности. В основе выбора оптимального режима инсулинотерапии у беременных женщин с СД 1 типа должны быть высокоинформативные методы контроля углеводного обмена.
Внедрение новых методов контроля НМГ в межклеточной жидкости позволило расширить представление о продолжительности гипергликемических состояний, частоте и тяжести гипогликемических эпизодов и степени вариабельности глюкозы у больных СД. В научной литературе широко обсуждается роль патологической вариабельности глюкозы в патогенезе эндотелиального повреждения, которое лежит в основе сосудистых осложнений у больных СД (S.O. Oyibo, 2002; L. Monnier, 2008). В настоящее время практически отсутствует доказательная база, подтверждающая или опровергающая влияние патологической вариабельности глюкозы, длительности гипергликемических и гипогликемических состояний на частоту и тяжесть осложнений беременности у женщин с СД 1 типа. Перечисленные факты свидетельствуют о необходимости поиска высокоинформативных методов контроля
гликемического профиля у женщин с СД 1 типа, которые должны быть положены в основу выбора режима инсулинотерапии, эффективного в достижении физиологических значений гликемии как основного условия профилактики осложнений течения беременности и родов. Остаются неразработанными аспекты патогенетических механизмов развития эндотелиального повреждения у женщин с СД 1 типа с различными характеристиками вариабельности гликемического профиля.
Цель исследования: разработать критерии оценки состояния углеводного обмена у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа для определения стратегии инсулинотерапии и тактики ведения.
Задачи исследования
-
Провести комплексную оценку показателей гликемического профиля при использовании непрерывного мониторирования глюкозы у здоровых беременных женщин и у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности в зависимости от метода инсулинотерапии для определения новых критериев оценки состояния углеводного обмена.
-
Сопоставить результаты в достижении целевого уровня гликемии во время беременности, родов и послеродового периода при использовании режима постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина у беременных с сахарным диабетом 1 типа.
-
Выяснить связь патологической вариабельности глюкозы с показателями эндотелиальной дисфункции, нарушений в системе гемостаза и частотой акушерских осложнений у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа.
-
Проанализировать результаты использования режима постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина в отношении частоты и тяжести акушерских осложнений у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа.
-
Сопоставить сроки родоразрешения у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа, использовавших различные режимы инсулинотерапии, в зависимости от показателей гликемического профиля, полученных в ходе проведения непрерывного мониторирования глюкозы.
6. Изучить частоту и тяжесть осложнений у новорожденных от матерей с сахарным диабетом 1 типа, использовавших различные режимы инсулинотерапии, с учетом показателей углеводного обмена, полученных при проведении непрерывного мониторирования глюкозы у матери.
Научная новизна. В работе впервые проведена комплексная оценка параметров углеводного обмена, полученных при использовании непрерывного мониторирования глюкозы у беременных женщин с СД 1 типа. Изучены длительность гипергликемии в течение суток, длительность гипогликемии и оценка вариабельности глюкозы с помощью расчетных коэффициентов (индексы MAGE, MODD, CONGA).
Впервые проведен сравнительный анализ показателей углеводного обмена, полученных в ходе использования непрерывного мониторирования глюкозы у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина, и у беременных, получавших множественные инъекции инсулина. Полученные данные доказали, что оптимальным режимом инсулинотерапии во время беременности является постоянная подкожная инфузия инсулина.
В результате исследования обосновано преимущество режима постоянной подкожной инфузии инсулина в достижении целевых значений гликемии у беременных с СД 1 типа, уменьшении вариабельности концентрации глюкозы и частоты гипогликемических состояний при использовании различных функций инсулиновой помпы.
На основании исследования доказано, что патологическая вариабельность глюкозы является предиктором эндотелиального повреждения, приводит к нарушению в системе гемостаза, снижает функциональное состояние почек, увеличивает частоту и тяжесть преэклампсии у беременных с СД 1 типа.
Выявлена положительная корреляционная зависимость патологической вариабельности глюкозы, длительности гипергликемических состояний у матери и неонатальных осложнений у новорожденных от матерей с СД 1 типа.
Полученные результаты подтвердили высокую прогностическую значимость новых показателей углеводного обмена у женщин с СД 1 типа в развитии акушерских и перинатальных осложнений.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Проведенное
исследование продемонстрировало информативность контроля углеводного обмена с помощью непрерывного мониторирования глюкозы в оценке гликемического профиля у беременных с СД 1 типа. Изучены показатели длительности гипергликемии и длительности гипогликемического состояния в течение суток, степени и продолжительности вариабельности глюкозы (индексы MAGE, MODD, CONGA). Продемонстрирована связь вариабельности глюкозы, длительности гипергликемического, гипогликемического состояния и эндотелиального повреждения, нарушений в системе гемостаза у женщин с СД 1 типа во время беременности. Подтверждено преимущество режима постоянной подкожной инфузии инсулина в достижении эугликемии в течение суток, уменьшении вариабельности глюкозы, уменьшении частоты и тяжести гипогликемических эпизодов и уменьшении акушерских и перинатальных осложнений у женщин с СД 1 типа. Полученные данные послужили основанием рекомендовать НМГ для оценки гликемического профиля у женщин с СД 1 типа во время беременности с целью выбора оптимального режима инсулинотерапии. Изучена и подтверждена прогностическая значимость показателей углеводного обмена, полученных в ходе проведения непрерывного мониторирования глюкозы в оценке рисков развития преэклампсии, гипертензивных нарушений и макросомии. Полученные результаты позволили разработать и рекомендовать для практического использования оптимальную тактику ведения беременности у женщин с СД 1 типа, включающую проведение непрерывного мониторирования глюкозы в периоды значительных изменений потребности в инсулине и использование режима постоянной подкожной инфузии инсулина с этапа планирования беременности.
Методология и методы исследования. Использованная в работе методология основывается на современных отечественных и зарубежных подходах к обследованию и лечению больных с СД 1 типа во время беременности. Работа выполнена в дизайне сравнительного проспективного исследования по типу случай-контроль. Был использован аналитический метод при изучении литературных источников по проблеме исследования, эмпирические методы при проведении наблюдения, сравнения, логический анализ. В исследовании использовались основные методы оценки состояния углеводного обмена: определение гликированного гемоглобина и высокотехнологичные методы анализа гликемического профиля с
помощью метода непрерывного мониторирования глюкозы в межклеточной жидкости. Проводилась оценка вариабельности глюкозы с помощью расчетных коэффициентов – индексов MAGE, MODD и CONGA, исследование показателей системы гемостаза, оценка частоты и тяжести акушерских осложнений, а также состояние новорожденных от матерей с СД 1 типа по перцентильной шкале (Г.М. Дементьева, 2000 г.). Были проанализированы результаты использования различных режимов инсулинотерапии СД 1 типа во время беременности: постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина. На основании оценки гликемического профиля разработана прогностическая модель развития эндотелиального повреждения, частоты и тяжести акушерских осложнений у женщин с СД 1 типа и развития перинатальных осложнений.
Положения, выносимые на защиту
-
Непрерывное мониторирование глюкозы является информативным методом в комплексной оценке показателей гликемического профиля, включающих вариабельность концентрации глюкозы в межклеточной жидкости, частоту и длительность гипергликемических состояний, гипогликемических эпизодов у женщин с сахарным диабетом 1 типа. Новые критерии углеводного обмена могут быть использованы в качестве патогномоничных, нормативных и прогностических признаков развития акушерских и перинатальных осложнений и выбора метода инсулинотерапии у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа.
-
Режим постоянной подкожной инфузии инсулина продемонстрировал преимущество в достижении целевых значений гликемии без увеличения частоты и тяжести гипогликемических состояний у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности, родов и послеродового периода.
-
Использование режима постоянной подкожной инфузии инсулина, начиная с I триместра беременности, уменьшает вариабельность концентрации глюкозы, частоту и тяжесть гипогликемических состояний и снижает частоту осложнений течения беременности и родов у женщин с сахарным диабетом 1 типа.
-
Патологическая вариабельность глюкозы является фактором риска развития эндотелиального повреждения, нарушений в системе гемостаза и определяет частоту и тяжесть акушерских осложнений у женщин с сахарным диабетом 1 типа.
5. Патологическая вариабельность глюкозы, длительность
гипергликемического состояния, являются факторами риска развития макросомии у новорожденных от матерей с сахарным диабетом 1 типа. Использование постоянной подкожной инфузии инсулина снижает частоту макросомии и неонатальной гипогликемии у новорожденных от матерей с сахарным диабетом 1 типа.
Достоверность и обоснованность результатов исследования. Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что определяется: репрезентативной выборкой больных в группах сравнения, соблюдением критериев включения и исключения из исследования, большим количеством выполненных исследований, использованием современных лабораторных и высокотехнологичных инструментальных методов исследования. В работе использовались современные методы статистики, обработка полученных данных проведена с помощью параметрических и непараметрических методов. Для сравнения показателей, полученных при различных способах введения инсулина, был применен непараметрический U-критерий Манна-Уитни и t-тест для независимых выборок. Сформулированные выводы и практические рекомендации достаточно аргументированы и вытекают из анализа полученных в работе результатов.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на IV Международном конгрессе «Новые технологии в лечении диабета» (февраль 2011г., Лондон, Англия); на VI Международном симпозиуме «Диабет и беременность» (март 2011 г., Зальцбург, Австрия); на заседании Общества акушеров-гинекологов Германии и России «Сахарный диабет и репродуктивная система женщины» (октябрь 2011 г., Берлин, Германия); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» (май 2012 г., Москва, Россия); на пленарном заседании научно- практической конференции «Эндокринология Северо-Запада России – 2011» (октябрь 2011 г., Санкт-Петербург, Россия); на I Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (июнь 2011 г., Санкт-Петербург, Россия); на Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии» (май 2012 г., Санкт-Петербург, Россия); на V Международном конгрессе «Новые технологии в лечении диабета» (май 2012 г.,
Барселона, Испания); на VII Международном симпозиуме «Диабет, гипертония, метаболический синдром и беременность» (13-16 марта 2013 г., Флоренция, Италия); на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (май 2013 г., Москва, Россия); на Международной научной конференции «Второй немецко-русский семинар по эндокринологии и диабетологии» при участии Форума им. Р. Коха и И.И. Мечникова (май 2013 г., Санкт-Петербург, Россия); на II Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (май 2013 г., Санкт-Петербург, Россия); на VI Международном конгрессе «Новейшие технологии в лечении диабета» (март 2012 г., Париж, Франция); на VII Международном конгрессе «Новые технологии в лечении диабета» (2014 г., Вена, Австрия); на III Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (1–4 марта 2017 г., Москва, Россия); на IV Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (14–17 июня 2017 г., Санкт-Петербург, Россия); на III научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и беременность» (9-10 ноября 2017 г., Москва, Россия); на VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием «Сахарный диабет – пандемия XXI века» (март 2018 г., Москва, Россия) и др.
Разработанные методы контроля гликемического профиля с помощью непрерывного мониторирования глюкозы, методы лечения (режим постоянной подкожной инфузии инсулина и режим множественных инъекций инсулина) женщин с СД 1 типа во время беременности внедрены в практику подразделений ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»: в работу отделения гинекологической эндокринологии, дородовой клиники, родильного, послеродового отделений, а также в практику дородовых, родильных и послеродовых отделений СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева» (Санкт-Петербург) и СПб ГБУЗ «Родильный дом № 16» (Санкт-Петербург). Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры эндокринологии им. академика В.Г. Баранова ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
Личный вклад автора. Автор лично участвовал в разработке дизайна и программ исследования, провел анализ отечественных и зарубежных источников по теме научной работы, осуществлял динамическое наблюдение за женщинами с СД
1 типа в течение всего периода беременности, родов и послеродового периода. Все инвазивные процедуры, необходимые для контроля за состоянием углеводного обмена автором проводились лично. Диссертантом самостоятельно проведен статистический анализ полученных данных.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа представлена на 218 страницах и состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 43 рисунками. Список литературы включает 256 источников, в том числе 28 отечественных и 228 иностранных авторов. По теме диссертации опубликована 21 работа, среди них 16 научных статей в рецензируемых ВАК изданиях и соавторство в создании руководств для врачей.
Влияние СД 1 типа на течение и исходы беременности
В XX столетии были сделаны фундаментальные открытия, подтверждающие негативное влияние гипергликемии на репродуктивное здоровье женщины, которое приводит к осложненному течению беременности и родов у женщин с СД 1 типа [5, 47]. При СД 1 типа, характеризующимся абсолютной инсулиновой недостаточностью, только адекватная заместительная инсулинотерпия на этапе планирования беременности и всего периода гестации может предотвратить негативное влияние гипергликемии на здоровье матери и потомства [20, 202, 204, 249].
Одной из причин перинатальных потерь при СД 1 типа является формирование врожденных пороков у плода; причиной формирования диабетической эмбриопатии является дисгликемия на ранних сроках беременности. По мнению ряда авторов, не только гипергликемия, но и конечные продукты окисления глюкозы, кетоновые тела, могут приводить к развитию ВПР [120, 187, 218, 255]. До настоящего времени гипогликемия является одним из серьезных осложнений инсулинотерапии. Необходимость жесткого контроля уровня глюкозы в крови во время беременности может увеличивать риск гипогликемических состояний у женщин с СД 1 типа. Гипогликемия может нарушать процессы гаструляции, нейруляции и приводить к развитию дефектов формирования нервной трубки. Наиболее частыми ВПР при СД являются пороки центральной нервной системы (1,21%), пороки сердечно-сосудистой системы (3,2%), краниофасциальной и каудальной структур (0,67%) [77, 97, 130, 212]. Необходимыми и перспективными являются исследования по уточнению механизмов развития диабетической эмбриопатии у пациенток с СД. Методы лечения больных СД 1 типа во время беременности должны быть эффективными и безопасными в достижении целевых значений гликемии. Необходимо внедрение дополнительных методов контроля гликемии у больных с СД 1 типа для предотвращения дисгликемии на всем протяжении беременности.
Отсутствие компенсации углеводного обмена у больных с СД 1 типа на ранних сроках беременности увеличивает частоту невынашивания беременности. Несмотря на успехи современной диабетологии и акушерства, частота невынашивания беременности у больных с СД 1 типа составляет 17% и превышает популяционный уровень [100, 165, 184]. Повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) увеличивает частоту невынашивания беременности.
Так, по данным Н.Г. Кошелевой с соавт., при уровне HbA1c ниже 6% в I триместре беременности у больных с СД 1 типа частота спонтанных абортов и неразвивающихся беременностей составляет 17,7%, а при уровне HbA1c 6–8% частота невынашивания составляет уже 33% [14]. Авторы акцентируют свое внимание на том, что при уровне HbA1c меньше 6% частота невынашивания у больных с СД 1 типа превышала популяционный уровень, который составляет 6– 8% [24]. Показатели HbA1c не отражают в полной мере степени всех метаболических нарушений, свойственных СД 1 типа во время беременности. Авторы высказывают мнение о необходимости поиска новых критериев оценки углеводного обмена у женщин с СД 1 типа во время беременности, которые могут являться причиной развития акушерских осложнений [14].
Гипертензивные нарушения (ГН) у беременных с СД 1 типа являются серьезной проблемой, которая лежит в основе многих осложнений периода гестации. ГН включают в себя гипертензивные нарушения до беременности на фоне диабетической нефропатии (хронической болезни почек), ГН, развившиеся во время беременности, и преэклампсию. Беременность у женщин с СД 1 типа характеризуется повышенной частотой ГН и преэклампсии и, по данным ряда авторов, составляет 15–66% по сравнению с 5–7% в популяции [24, 241].
Вероятность развития ГН и преэклампсии (ПЭ) примерно в 3–4 раза выше у женщин с СД 1 типа. Риск ПЭ возрастает с увеличением тяжести ранее существовавших микрососудистых нарушений СД. Известно, что у больных с СД 1 типа, имеющих диабетическую нефропатию и ретинопатию, увеличивается риск возникновения ПЭ.
В литературе имеются весьма ограниченные данные об ассоциации различных показателей гликемического контроля у женщин с СД 1 типа при беременности и ПЭ. Исследование Howarth C. и соавт. (2007) продемонстрировало, что у женщин с СД 1 типа, у которых развилась ПЭ, были более высокие значения гликированного гемоглобина (HbA1c) до беременности, на раннем и поздних сроках беременности [128, 172, 205, 217].
Особой проблемой является сложность дифференциальной диагностики ГН и преэклампсии у беременных с СД 1 типа из-за наличия у них артериальной гипертензии и протеинурии до беременности в 15–20% случаев [34]. Факторами риска развития преэклампсии у беременных с СД 1 типа являются: длительность сахарного диабета более 10 лет, предшествующая хроническая болезнь почек, осложненная артериальной гипертензией и протеинурией, неудовлетворительный контроль гликемии до 20 недели беременности [24, 80, 181]. При физиологической беременности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается на 50% [73]. Отсутствие повышения СКФ у беременных с СД 1 типа во второй половине беременности является неблагоприятным признаком развития ГН и преэклампсии. Пациенты с диабетической нефропатией и почечной недостаточностью имеют значительный риск снижения СКФ как во время, так и после беременности [100, 217].
Гипертензивные нарушения на фоне диабетической нефропатии являются одной из наиболее частых причин преждевременного родоразрешения женщин с СД 1 типа и представляют значительную угрозу здоровью матери и ее новорожденному. Частота преждевременных родов у пациенток с СД 1 типа может достигать 45% [53, 105].
Основными неблагоприятными факторами преждевременных родов являются неудовлетворительная компенсация углеводного обмена и наличие микрососудистых осложнений СД. В работе Christiansen M. (2015) представлены данные о преобладании фактора диабетической нефропатии в развитии преэклампсии над фактором артериальной гипертонии [167].
В ретроспективном когортном исследовании Carr D.B. и соавт. (2006) было продемонстрировано, что повышенный риск преждевременных родов отмечен у пациентов с диабетической болезнью почек и субоптимальным контролем артериального давления [79]. Преждевременные роды отмечены в 38,1% случаев при АД более 130/80 мм рт.ст., против значений 4,6% случаев при значениях АД менее 130/80 мм рт.ст.
В развитии ГН в течение беременности в настоящее время признается роль измененного эндотелия. Факторами, повреждающими эндотелий, считаются различные медиаторы, действующие в сосудистом русле, синтез которых изменяется на фоне гипергликемии и сопровождающего её оксидативного стресса.
В первую очередь это – фактор Виллебранда – гликопротеин плазмы крови, который участвует в переносе неактивного плазменного VIII фактора свертывания крови и предупреждает преждевременную его активацию и разрушение. Важная роль отводится также фактору Виллебранда, который будучи медиатором быстрой адгезии тромбоцитов к поврежденному субэндотелию сосудов, принимает участие в функционировании тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев системы гемостаза. Уровни многих факторов этой системы (XII, X, IX, VIII, V, VII, фактор Виллебранда, фибриноген) повышаются при физиологическом течении беременности.
С увеличением срока беременности увеличивается концентрация продукта фибринолиза – Д-димера. Показатели средних значений уровня Д-димера у здоровых женщин во II триместре составляют 457 нг/мл, в III – 644 нг/мл [27]. Повышение Д-димера свидетельствует об увеличении внутрисосудистого свертывания и активации коагуляционного потенциала. Все происходящие изменения в свертывающей системе крови организма беременной женщины приводят к активации внутрисосудистого свертывания с участием как увеличивающего количества факторов свертывания, так за счет тромбоцитарного звена гемостаза [1, 27]. При наличии СД изменения большинства элементов системы гемостаза; а именно факторов свертывания крови, тромбоцитов, системы фибринолиза, сосудистой стенки выражены в большей степени [236]. Фактором активации тромбоцитов является гипергликемия, которая является причиной увеличения их агрегационной и адгезивной способности. Степень усиления адгезии и агрегации тромбоцитов прямо пропорциональна степени декомпенсации СД. Подобная активация тромбоцитов при СД может способствовать развитию претромботического состояния. Активированные тромбоциты способны взаимодействовать с тромбином и участвовать в его синтезе, и тем самым провоцировать развитие воспалительных реакций в эндотелии сосудов, что в свою очередь стимулирует миграцию лейкоцитов и последующее увеличение коагуляционного потенциала организма. У больных с СД 1 типа отмечается повышенный уровень в крови фибриногена и фактора Виллебранда, а также значительное снижение активности системы «антитромбин III-гепарин».
Сравнительный анализ режима постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина у женщин с СД 1 типа во время беременности
При выполнении данной работы было обследовано 100 беременных женщин с СД 1 типа, использовавших режим ППИИ, и 100 женщин, использовавших режим МИИ, в период беременности, родов и семи дней послеродового периода. Наличие маточной беременности и срок беременности были подтверждены УЗИ малого таза. В группе женщин, использовавших режим ППИИ, планировали беременность 28% (уровень HbA1c 6,0%), в группе женщин, использовавших МИИ – 22%. Постоянную подкожную инфузию инсулина до беременности получали 24% женщин (от 0,5 года до 1,5 лет). В соответствии с условиями проведенного исследования перевод беременных на ППИИ осуществлялся не позднее 12-13 недели беременности. Средний срок перевода беременных с СД 1 типа на ППИИ составил 9,3±1,7 недель беременности. Условием перевода больных на ППИИ было использование всех функций инсулиновой помпы.
Суточная доза инсулина при СД 1 типа до и на ранних сроках беременности определялась массой тела, длительностью заболевания, наличием диабетической нефропатии (стадия снижения функциональных способностей), количеством ХЕ, употребляемых за сутки. При длительности СД не более 1–2 лет (дебют диабета) расчет суточной дозы инсулина проводился из расчета 0,4–0,6 ЕД инсулина на 1 кг веса. При стаже СД более двух лет суточная доза инсулина рассчитывалась как 0,6-0,7 ЕД инсулина на килограмм веса (локальная практика).
При наличии у больной диабетической нефропатии, ХБП С2, А (2-3) суточная доза инсулина проводилась из расчета 0,4–0,5 ЕД инсулина на 1 кг веса. Базис-болюсное соотношение инсулина у большей части больных с СД 1 типа до беременности составляло 50%/50% у пациенток молодого возраста, ведущих активный образ жизни, что практически соответствовало физиологическому (30– 40% базального и 70–60% болюсного инсулина). У пациенток с избыточной массой тела базис-болюсное соотношение до беременности составляло 50–60%/50–40%.
Известно, что тактику инсулинотерапии при СД 1 типа определяют метаболические изменения, происходящие в организме беременной женщины.
Любая физиологическая беременность – это период формирования инсулинорезистентности за счет нарастающей продукции плацентарных гормонов. В нашем исследовании учитывались особенности инсулинотерапии сахарного диабета, проявляющиеся в постоянном динамическом изменении потребности в инсулине в период беременности, родов и послеродовом периоде.
Эти изменения обусловлены не только формирующейся инсулинорезистентностью за счет продукции плацентарных гормонов, но и изменением характера питания беременной женщины, её физической активности, наличием у беременной с сахарным диабетом микрососудистых осложнений. Динамические изменения инсулинопотребности у больных с СД 1 типа во время беременности отражены на рисунке 3.
В группе беременных женщин с СД 1 типа, получавших МИИ, нами использовался метод базис-болюсного введения инсулина. Препараты инсулина ультракороткого действия вводились перед основными приемами пищи за 15-20 мин. (за 30 мин. во II и III триместре), препараты инсулина продленного действия один раз в вечерние часы или дважды в день утром и перед сном (в зависимости от продолжительности действия продленного инсулина).
В группе ППИИ использовался режим базис-болюсного введения. В инсулиновом дозаторе в исследовании использовали только инсулин ультракороткого действия. Базальный режим введения имитирует постоянную подкожную подачу инсулина. Учитывая тот факт, что чувствительность к инсулину неодинаковая в разное время суток, использовались различные блоки времени, определяющие различную скорость подачи инсулина. В группе беременных с СД 1 типа, получавших ППИИ, применялись 3–4 блока времени в течение суток: период более высокой чувствительности к инсулину с 00:00 до 03:00 (или 04:00), период повышенной инсулинорезистентности с 03:00 (или 04:00) до 08:00 (или 09:00), и период с 08:00 (или 09:00) до 00:00.
У 50% пациентов в группе был выделен 4-й блок времени с 21:00 до 00:00 (доза инсулина в этот период была на 10–20% ниже дневной). Отличием болюсного режима в группе женщин, получавших ППИИ, была имитация физиологического профиля: болюсные дозы инсулина вводились перед каждым приемом пищи. Частота введения болюсного инсулина у женщин, получавших ППИИ, составила: 8,20±0,55 раз в день, в группе женщин, получавших МИИ, 3,90±0,65 раз в день (p 0,01).
Значимой функцией инсулиновой помпы в оптимизации режима инсулинотерапии явилось наличие калькулятора болюсов, который рассчитывал дозу как на еду, так и на коррекцию гипергликемии. Одной из наиболее часто используемых функций инсулиновой помпы в нашем исследовании явилась возможность использовать временную базальную скорость и быстро снизить или увеличить подачу инсулина. При снижении уровня гликемии ниже целевых значений 3,5 ммоль/л в группе женщин, использовавших МИИ, больные принимали 8–12 г декстрозы для предотвращения развития гипогликемического состояния.
В группе женщин, использовавших ППИИ, больные прекращали подачу инсулина с помощью функции остановки помпы на 15–30 мин., принимали необходимое количество декстрозы и возобновляли подачу инсулина. Функцию снижения подачи инсулина или выключение инсулиновой помпы больные применяли при нарушении питания – токсикоз I половины беременности, периоды голода в родах, во время оперативного родоразрешения, при физической нагрузке.
Время использования временного базального режима как на снижение, так и на увеличение дозы составило 117,30±25,09 мин. за сутки (8% времени суток), время остановки инсулиновой помпы для профилактики или в момент гипогликемии – 38,70±5,19 мин. за сутки. В данном исследовании 95% пациенток применяли функцию двойного (многоволнового болюса), который имитирует быструю подачу инсулина при приеме углеводов и медленную подачу инсулина при приеме белков и клетчатки.
Рацион у беременной с сахарным диабетом 1 типа предполагает рациональное соотношение белков, жиров, углеводов и клетчатки, что требует быстрого и медленного действия инсулина.
Соотношение быстрой части болюса и медленной части болюса при использовании режима постоянной подкожной инфузии инсулина распределялось следующим образом: на завтрак 58,8±4,5% быстрая часть и 41,2±4,0% медленная часть болюса. На обед и ужин процентное распределение быстрой и медленной части болюса было 68,5±5,5% и 31,5±5,5% (рисунок 4). Частота применения многоволнового болюса в течение дня составила 75,55±8,80%. При использовании режима МИИ вся болюсная доза ультракороткого инсулина вводилась одномоментно.
При переводе больных СД 1 типа на ППИИ доза инсулина уменьшалась на 10–25% в связи с тем, что при применении инсулиновой помпы используется 97% инсулина (депонирование не превышает 3%). При сравнении суточной дозы инсулина, рассчитанной на килограмм массы тела, дозы инсулина в группе женщин, применявших ППИИ, были достоверно меньше, чем у использовавших МИИ, в течение всего срока беременности (таблица 3).
Проведен анализ суточных доз инсулина в группе женщин с сахарным диабетом 1 типа, использовавших режим ППИИ или режим МИИ. Абсолютные значения суточных доз инсулина в группе женщин с СД 1 типа, получавших ППИИ, были достоверно ниже, чем в группе женщин, получавших режим МИИ, в I, II и III триместрах беременности (рисунок 5).
Характеристика состояния углеводного обмена по результатам непрерывного мониторирования глюкозы у беременных с СД 1 типа, использовавших режим постоянной подкожной инфузии инсулина и у беременных, получавших режим множественных инъекций инсулина
С целью изучения эффективности дополнительных методов контроля суточного гликемического профиля у беременных с СД 1 типа во время беременности был использован метод непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) у всех беременных женщин, включенных в исследование. Одной из задач нашей работы был поиск новых показателей (критериев) углеводного обмена для расширения представлений о характере, частоте и амплитуде колебаний уровня глюкозы у беременных с СД 1 типа.
Важной задачей было определение возможности использования данных, полученных в ходе проведения НМГ, для оценки эффективности и безопасности различных режимов инсулинотерапии у беременных с СД 1 типа. Длительность проведения НМГ у беременных составила от 288 до 432 ч в периоды максимального изменения инсулинопотребности в I, II и III триместрах беременности. За период мониторирования у каждой пациентки получено около 4000 образцов глюкозы в межклеточной жидкости.
Период гипергликемии (значения глюкозы выше 7,8 ммоль/л) по результатам НМГ в группе беременных с СД 1 типа, использовавших ППИИ, составил 25 (13-38)% времени наблюдения и был ниже (p 0,01) этого показателя в группе женщин, применявших режим МИИ, – 41 (18–54)% времени наблюдения. Необходимо отметить, что этот результат был достигнут без увеличения длительности гипогликемических эпизодов, которые в группе беременных, использовавших ППИИ, составили 1,0 (0–1)% времени суток, в группе МИИ, – 2,0 (0–7,0)% (p 0,05).
Среднее время гипергликемии в мин. за сутки в группе женщин, использовавших ППИИ, было 293,2 (152,9–459,2) мин., у женщин, использовавших МИИ, – 325,8 (184,4–577,5) мин. (p=0,22). Оценка уровня гликемии при использовании глюкометра происходит только в момент измерения. Оценить продолжительность гипогликемии, ее «глубину» и профиль невозможно по однократному измерению глюкометра даже в дневные часы. В ночные часы определить частоту, тяжесть, продолжительность гипогликемических эпизодов крайне сложно для пациента. На рисунке 11 представлен протокол непрерывного мониторирования глюкозы за 24 ч у пациентки с СД 1 типа во время беременности.
В данном примере в ночные часы у беременной с СД 1 типа были 4 эпизода продолжительных гипогликемических состояний, которые не были верифицированы в реальном времени. Выявлены продолжительные по времени гипогликемические эпизоды в дневные часы. Эти гипогликемические состояния привели к значительному контринсулярному ответу (постгипогликемической гипергликемии до 18 ммоль/л), т.к. гипогликемические состояния в настоящее время оцениваются как предикторы патологической вариабельности концентрации глюкозы.
При использовании НМГ определена длительность нахождения пациенток с СД 1 типа в гипогликемическом состоянии (ниже 3,5 ммоль/л) за сутки. Проведен сравнительный анализ времени гипогликемических состояний в течение суток у пациенток, использовавших режим ППИИ и МИИ. Продолжительность гипогликемического состояния в группе женщин, использовавших ППИИ, была меньше и составила 8,0 [0–12,6] мин. за 24 ч, в группе женщин, лечившихся в режиме МИИ, – 20,0 [2,5–63,3] мин. за 24 ч (Z=4,56; p 0,001).
В ходе нашей работы были проанализированы: средний уровень глюкозы, минимальные и максимальные значения уровня глюкозы в межклеточной жидкости за весь период обследования в группе женщин, использовавших режим ППИИ (рисунок 12А), и в группе женщин, применявших МИИ (рисунок 12Б).
На рисунке 13 представлены средние целевые значения уровня глюкозы в течение суток (рисунок 13А), средние минимальные значения уровня глюкозы (рисунок 13Б) и средние максимальные значения уровня глюкозы за период проведения НМГ (рисунок 13В). Рисунок 13А – Средние целевые значения уровня глюкозы в межклеточной жидкости за весь период проведения НМГ у беременных с СД 1 типа, использовавших ППИИ и МИИ ( – p 0,001)
Как видно из полученных данных, средний уровень целевого диапазона глюкозы незначительно отличался в сравниваемых группах – 6,3 [5,6–6,8] ммоль/л в группе ППИИ и 6,9 [6,2–8,3] ммоль/л в группе МИИ (p 0,001) (рисунок 13А), а амплитуда колебаний уровня глюкозы была значительно ниже у женщин, использовавших режим ППИИ (рисунок 13Б, В).
Одним из показателей гликемического профиля у больных СД 1 типа является вариабельность концентрации глюкозы как в крови, так и в межклеточной жидкости. До настоящего времени эти показатели не входят в стандарты оценки состояния углеводного обмена у больных СД. Для описания характера вариабельности концентрации глюкозы у беременных женщин с СД 1 типа, применяющих различные режимы инсулинотерапии, использованы индексы вариабельности концентрации глюкозы MАGE, MODD, CONGA. Индекс MAGE в большей степени отражает амплитуду флуктуаций глюкозы в межклеточной жидкости, индексы MODD и CONGA скорость изменчивости уровня глюкозы и продолжительность вариабельности концентрации глюкозы. Нами получена прямая корреляционная зависимость индексов MАGE и MODD (r=0,68; p 0,001), MАGE и CONGA (r=0,58; p 0,001), MODD и CONGA (r=0,46; p 0,001) у женщин, использовавших ППИИ (рисунок 14А, Б, В).
Вариабельность экскурсий глюкозы по результатам показателей индексов MODD и CONGA была достоверно ниже (p 0,05 и p 0,01 соответственно) у женщин с СД 1 типа, использовавших ППИИ. Отличие индекса вариабельности MAGE в группах сравнения было недостоверным. Для рассмотрения степени отклонений колебаний глюкозы в межклеточной жидкости проведен анализ вариабельности глюкозы у 15 женщин при физиологической беременности в периоды максимального изменения потребности в инсулине. Индексы вариабельности глюкозы у женщин при физиологической беременности были следующими: MAGE 4,84 [4,70–5,47]; MODD 0,43 [0,37–0,57]; CONGA 2,08 [1,87– 2,48].
На рисунке 16 (А, Б, В) представлен сравнительный анализ индексов вариабельности глюкозы у здоровых беременных женщин, у беременных с СД 1 типа, применявших режим ППИИ, и у беременных женщин, использовавших МИИ.
Исходы беременности и родов у женщин с СД 1 типа, использовавших различные методы инсулинотерапии: режим постоянной подкожной инфузии инсулина и режим множественных инъекций инсулина
У 100 беременных женщин с СД 1 типа, использовавших режим ППИИ, родилось100 живых детей (один случай двойни). В одном случае произошла антенатальная гибель плода на 35 неделе беременности у женщины, перенесшей вирусную инфекцию Эпштейна-Барр и эпизод ДКА. Уровень HbA1c у данной пациентки в I триместре составил 8,0%. У 100 женщин с СД 1 типа, использовавших режим МИИ, родилось 100 живых детей (один случай двойни). Антенатальная гибель плода произошла в одном случае на 34 неделе беременности. У ребенка выявлен дефект межжелудочковой перегородки. Уровень HbA1c в I триместре в данном случае составил 9,0%.
В группе женщин, использовавших режим ППИИ, частота рождения детей с весом больше 90 перцентиля была в 29% случаев, а в группе женщин, получавших МИИ, этот показатель был достоверно выше (2=4,60; p 0,05), чем в группе сравнения, и составил 48%. Частота рождения детей с весом более 4000 г в группе ППИИ была в 12% случаев, в группе женщин, использовавших МИИ, в 16%. Частота рождения детей с весом ниже 25 перцентиля в группе ПИИИ выявлена в 3% случаев, в группе МИИ – в 2% случаев (рисунок 37).
Оценка по шкале Апгар в группе больных, использовавших ППИИ, составила в родах 7,0±0,59 и была сопоставима с группой женщин, использовавших МИИ, где она составила 7,0±0,59. Оценка по шкале Апгар через 5 мин. после родов была выше у новорожденных от матерей, использовавших в лечении режим ППИИ и составила 7,79±0,47, в группе сравнения 7,50±0,50 (p 0,05).
С целью углубления и уточнения представления о факторах риска развития перинатальных осложнений у женщин с СД 1 типа, использовавших различные режимы инсулинотерапии, проведен корреляционный анализ вариабельности глюкозы, длительности эпизодов гипергликемии, гипогликемии и частоты развития макросомии и неонатальной гипогликемии.
На основании проведенного детального анализа уровня HbA1с в разные сроки беременности и показателей состояния новорожденного от матерей с СД 1 типа, использовавших различные режимы инсулинотерапии, выявлена корреляция уровня HbA1c и показателя оценки новорожденного по шкале Апгар через 5 мин. от рождения (таблица 15). Следует учитывать тот факт, что более значимая связь была между уровнем HbA1c до беременности и уровнем показателя по шкале Апгар через 5 мин. от рождения. Получена корреляционная зависимость уровня HbA1c до беременности и веса новорожденного, уровня HbA1c до беременности и в III триместре беременности и веса новорожденного, оцененного по перцентильной шкале (таблица 15).
Выше представленные результаты исследования, свидетельствуют о высокой информативности, и прогностической ценности HbA1c до беременности и в III триместре беременности в отношении функционального состояния и веса новорожденного.
Изучение показателей НМГ выявило связь вариабельности концентрации глюкозы (индекс MAGE), длительности гипергликемии и веса новорожденного у женщин, использовавших различные режимы инсулинотерапии (таблица 16).
Патологическая вариабельность глюкозы, как в группе, получавшей режим ППИИ, так и в группе, использовавшей МИИ, привела к снижению оценки новорожденного по шкале Апгар через 5 мин. и явилась причиной развития макросомии у новорожденных от матерей с СД 1 типа, использовавших режим МИИ. Анализ взаимозависимости показателей углеводного обмена, полученных в ходе НМГ и показателей, отражающих состояние новорожденного в основной группе представлен в таблице 17.
При изучении факторов развития макросомии у новорожденных от матерей с СД 1 типа и показателей режимов инсулинотерапии выявлена положительная корреляционная зависимость суточной дозы инсулина в I и в III триместрах беременности в группе женщин, получавших ППИИ и МИИ, и веса новорожденного, оцененного по перцентильной шкале. Коэффициент корреляции веса новорожденного и дозы инсулина в I триместре беременности составил r=0,19 (p 0,05), дозы инсулина в III триместре беременности и веса новорожденного r=0,20 (p 0,05). Нами также был использован один из важнейших патогномоничных признаков макросомии – превышение окружности груди по отношению к окружности головы новорожденного от матерей с СД. Этот показатель является составной частью симптомокомплекса диабетической фетопатии и представлен в таблице 18.
Уровень компенсации метаболических нарушений у беременной с СД 1 типа и, в первую очередь, показатели углеводного обмена определяют состояние новорожденного. Гипергликемия у матери приводит к гиперинсулинемии плода и новорожденного. Уровень глюкозы в крови у матери с СД 1 типа в родах определяет уровень глюкозы у новорожденного в родах, т.к. установлено, что содержание глюкозы в крови ребенка при рождении составляет 70–80% от его концентрации у матери. В нашем исследовании уровень гликемии у женщин, использовавших ППИИ в родах, был 5,95 [5,45–6,75] ммоль/л, у их новорожденных при рождении составил 3,1 [2,8–3,2] ммоль/л, через 2 ч после родов 2,8 [2,5-3,0] ммоль/л. У женщин с СД 1 типа, получавших лечение в режиме МИИ, уровень глюкозы в родах составил 6,60 [5,90–7,90] ммоль/л, что выше, чем в группе ППИИ (p 0,001). У новорожденных от матерей, использовавших МИИ, гликемия в родах не отличалась от новорожденных, матери которых находились на ППИИ, и составила 3,0 [2,5-3,6] ммоль/л. Через 2 ч после родов у новорожденных от матерей, использовавших МИИ, гликемия составила 2,6 [2,2–2,9] ммоль/л, что ниже, чем в группе ППИИ (p 0,05). Выявлена отрицательная корреляционная зависимость вариабельности концентрации глюкозы у матери (индекс MAGE) и гликемии новорожденного через 2 ч после родов r=-0,15 (p 0,05) а так же отрицательная зависимости длительности пребывания выше целевых значений глюкозы в межклеточной жидкости и уровнем гликемии новорожденного через 2 ч после рождения r=-0,16 (p 0,05), что позволяет сделать вывод о том, что в зависимости от тяжести дисгликемии у матери с СД 1 типа, нарушаются процессы углеводного обмена у новорожденного.
Частота неонатальных гипогликемий у детей от матерей, использовавших ППИИ, составила в родах 7%, в группе МИИ – 12% (2=0,63; p=0,33), и была меньше через 2 ч после родов: в группе ППИИ –10% по сравнению с группой женщин, использовавших МИИ – 20% (2=3,92; p 0,05). Получена прямая зависимость показателей уровня глюкозы в крови новорожденного и показателей уровня глюкозы в крови у матери в родах: r=0,43 (p 0,001) у женщин, использовавших ППИИ. В группе женщин, использовавших МИИ, этот показатель составил r=0,34 (p 0,01).
Анализ результатов исследования показал корреляционную зависимость уровня глюкозы в крови у матери в родах и показателями уровня глюкозы у новорожденного через 2 ч. В группе женщин, использовавших ППИИ, коэффициент корреляции составил r=-0,29 (p 0,01), в группе женщин, получавших МИИ был r=-0,33 (p 0,01).
В ходе проведенной работы установлена зависимость длительности течения СД 1 типа и показателей новорожденного по шкале Апгар как в момент рождения r=-0,29 (p 0,01), так и через 5 мин. после рождения r=-0,27 (p 0,01) в группе женщин, применявших ППИИ. При этом в группе МИИ взаимосвязи длительности СД и показателя Апгар выявлено не было.
Оценивая роль ГН у матерей с СД 1 типа на состояние новорожденного, установлена отрицательная связь уровня САД и ДАД у матери в III триместре беременности и оценки состояния новорожденного по шкале Апгар в момент рождения: САД и показателя по шкале Апгар r=-0,23 (p 0,05) в группе ППИИ, в группе МИИ r=-0,32 (p 0,01). Корреляционная зависимость между показателями САД и данными Апгар через 5 мин. после рождения составила r=-0,43 (p 0,001) в группе МИИ.
Показатели ДАД также имели корреляционную зависимость с данными оценки новорожденного по шкале Апгар, что свидетельствует о влиянии гемодинамики матери с СД 1 типа на функциональное состояние новорожденного. В группе ППИИ выявлена отрицательная связь ДАД и показателя Апгар при рождении r=-0,28 (p 0,01), через 5 мин. после рождения r=-0,27 (p 0,01). В группе МИИ зависимость показателей ДАД и показателя Апгар через 5 мин. после рождения составила r=-0,26 (p 0,05). Данная корреляция выявлена как у пациенток, использовавших ППИИ, так и у пациенток, получавших МИИ, вне зависимости от наличия или отсутствия у них преэклампсии.