Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы. Ожирение и сахарный диабет 13
Патофизиология сахарного диабета 2 типа при ожирении .14
Методы диагностики висцерального ожирения 19
Инкретиновая дисфункция и способы ее коррекции у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением 23
Инкретиновый эффект при сахарном диабет 2 типа 26
Методы коррекции инкретинового дефекта у больных СД 2 типа и ожирением .29
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1 Дизайн исследования 39
2.2 Клиническая характеристика больных 43
2.3 Обоснование выбора ситаглиптина для усиления терапии у больных СД 2 типа и ожирением 51
Глава 3. Результаты исследования и обсуждение 57
3.1. Динамика углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа и ожирением на фоне терапии ситаглиптином в комбинации с метформином .57
3.2. Динамика жирового обмена, антропометрических показателей на фоне терапии ситаглиптином в сочетании с метформином у больных СД 2 типа и ожирением 60
3.3. Динамика функции -клеток поджелудочной железы и индекса инсулинорезистентности (HOMA IR) .71
3.4.Динамика углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа и ожирением на фоне монотерапии метформином 74
3.5.Динамика показателей жирового обмена, антропометрических показателей на фоне монотерапии метформином у больных СД 2типа и ожирением 77
3.6.Динамика функции -клеток поджелудочной железы, индекса инсулинорезистентности HOMA IR на фоне монотерапии метформином 87
3.7. Сравнительный анализ изменений углеводного и жирового обмена, антропометрических показателей, функциональной активности -клеток и инсулинорезистентности у пациентов сахарным диабетом 2 типа и ожирением на фоне терапии ситаглиптином в комбинации с метформином и монотерапии метформином 90
3.7.1. Сравнительный анализ изменений углеводного обмена у больных СД 2 типа и ожирением в исследуемой (ситаглиптин + метформин) и контрольной (метформин) группах .90
3.7.2. Сравнительный анализ динамики показателей жирового обмена, антропометрических показателей в исследуемой и контрольной группах 94
3.7.3. Сравнительный анализ динамики функции -клеток поджелудочной железы и индекса инсулинорезистентности в обеих группах 100
Заключение .107
Выводы 118
Практические рекомендации.. 119
Список сокращений 120
Список литературы
- Инкретиновая дисфункция и способы ее коррекции у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением
- Обоснование выбора ситаглиптина для усиления терапии у больных СД 2 типа и ожирением
- Динамика функции -клеток поджелудочной железы и индекса инсулинорезистентности (HOMA IR)
- Сравнительный анализ изменений углеводного обмена у больных СД 2 типа и ожирением в исследуемой (ситаглиптин + метформин) и контрольной (метформин) группах
Инкретиновая дисфункция и способы ее коррекции у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением
Абдоминальный тип ожирения считается независимым от степени ожирения фактором риска развития СД 2 типа. [7]. Одним из важных патогенетических факторов при ожирении, является резистентность к инсулину, которая определяется у людей с избыточной массой тела, задолго до манифестации сахарного диабета. При инсулинорезистентности длительное время не происходит нарушения гомеостаза глюкозы, за счет компенсаторного повышения уровня инсулина. Гиперинсулинемия является следствием, как избыточной секреции инсулина, так и уменьшения утилизации инсулина. Чрезмерное потребление пищи, богатой углеводами и жирами, стимулирует продукцию инсулина, который активирует липогенез и способствует накоплению свободных жирных кислот (СЖК) в жировой ткани. В результате, в жировой ткани развивается местное воспаление, повышается секреция провоспалительных цитокинов, снижается чувствительность к инсулину. Воспаление в жировой ткани сопровождается клеточной инфильтрацией, нарушением микроциркуляции, фиброзом, изменением секреции адипокинов и метаболизма жировой ткани. Воспаление жировой ткани приводит к развитию метаболического синдрома и СД 2 типа. [24] Кроме того, в висцеральной жировой ткани, активно протекают процессы липолиза, за счет высокой плотности рецепторов к липолитическим гормонам и низкой концентрации инсулиновых рецепторов. [17]. В результате отмечается повышение уровня СЖК, которые подавляют окисление глюкозы (цикл Рэндла), и усиливают резистентность к инсулину. [14]. Повышенная активация липолиза приводит к поступлению СЖК в печень, а также способствует накоплению триглицеридов и продуктов неокислительного метаболизма СЖК в скелетных мышцах, мышце сердца, нарушая инсулинозависимое потребление глюкозы в этих тканях. С целью описания воздействия СЖК на метаболизм глюкозы R.Unger впервые предложил термин «липотоксичность» в 2003году. [37]. Хроническое повышение СЖК в исследованиях in vitro (в основном стеариновой, пальмитиновой, линоленовой) приводило к подавлению глюкозостимулированной секреции инсулина, потере чувствительности -клеток поджелудочной железы и их апоптозу, развитию инсулинорезистентности в печени и мышцах. [109]. На функцию - клеток поджелудочной железы СЖК оказывают также негативное влияние. Воздействие высокого уровня СЖК на -клетки приводит к выпадению первой фазы глюкозостимулированной секреции инсулина, в то время как базальный уровень инсулина повышается. [87]. Повышение уровня базального инсулина связано с тем, что в норме при повышении содержания СЖК в крови происходит выброс инсулина для подавления липолиза. У лиц, страдающих ожирением это приводит к гиперсекреции -клеток и хронической гиперинсулинемии. Потеря первой фазы секреции инсулина приводит к отсутствию адекватной секреции инсулина в ответ на прием пищи. Токсичное влияние СЖК на -клетки поджелудочной железы возможно является одним из основных факторов прогрессирующего снижения массы -клеток у больных СД 2 типа. Таким образом, можно предположить, что липотоксичность выступает центральным механизмом, ведущим к нарушению углеводного обмена.
Помимо накопления энергии в виде триглицеридов, адипоциты являются источником синтеза и секреции ряда активных молекул, обладающих различными периферическими, центральными и локальными эффектами. [7].
Наиболее изученными адипоцитокинами в настоящее время являются лептин и адипонектин. Лептин (от греч. leptos-тонкий) открыт в 1994г, является гормоном жировой ткани, белковой природы, продуктом гена ob. [8]. Каждые 45 минут лептин обеспечивает головной мозг информацией о количестве запасов жира в организме, осуществляя информационную связь между адипоцитами и головным мозгом. Содержание лептина в крови положительно коррелирует с количеством жира в организме[12,76]. При введении рекомбинантного лептина у мышей увеличивалась физическая активность, снижалась масса тела (причем масса нежировых тканей уменьшалась незначительно или не изменялась), уменьшалось потребление пищи. Предполагали лептин использовать для лечения ожирения, однако было обнаружено, что жировая ткань вырабатывает лептин, и при ожирении недостаточности его нет. На основании этих данных предположили, что ожирение у человека возникает вследствие резистентности к лептину. Лептинорезистентность характеризуется нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, также ухудшением функции и сигнала рецепторов к лептину. В настоящее время известно, что при ожирении уровень лептина может быть повышенным, нормальным и сниженным. В головном мозге и периферических тканях действие лептина вызывает разнообразные эффекты. В гипоталамусе лептин воздействует на 2 типа нейротрансмиттеров: подавляет выработку орексигенных пептидов, нейропептида Y, агутиподобного белка, и стимулирует синтез проопиомеланокортина, предшественника -меланоцитостимулирующего гормона, который обладает анорексигенным эффектом. [60,80, 96,25,74].
Кроме анорексигенного эффекта, лептин способен стимулировать и потребление энергии. В условиях поступления энергии, превышающей потребности организма, уровень лептина повышается, препятствуя дальнейшему потреблению пищи, и увеличивается расход энергии, что приводит к восстановлению энергетического баланса. Одной из важных функций лептина является предотвращение отложения липидов в тканях, не накапливающих жир. [105]. В случае лептинорезистентности физиологические функции лептина не реализуются, в результате чего, происходит накопление триглицеридов в печени, поджелудочной железе, скелетных мышцах, мышце сердца, что нарушает функции клеток, ускоряет апоптоз. Нарушение функций лептина способствует развитию липотоксических нарушений, результатом которых являются инсулинорезистентность, сахарный диабет, кардиомиопатия, дислипидемия. [7].
Кроме центрального и периферического действия, мишенью лептина могут быть и -клетки поджелудочной железы. Исследования in vivo и in vitro показали, что лептин активирует разнообразные физиологические механизмы в -клетках поджелудочной железы, включая подавление секреции инсулина. [64].В экспериментах на мышах, у которых отсутствовали рецепторы лептина на -клетках и в гипоталамусе было показано изменение гомеостаза глюкозы, а также функции и массы -клеток, развивалась гиперинсулинемия. [33]. В исследовании у здоровых мышей прием антагонистов лептина приводил к повышению уровня инсулина в плазме и развитию инсулинорезистентности. [70]. На углеводный обмен в печени независимо от изменений массы тела, также влияет системный прием лептина. Инъекции этого гормона, которые проводились грызунам с гиперинсулинемией стимулировали эффекты инсулина и снижали синтез глюкозы в печени. [94]. Повышенная концентрация лептина в крови способна вызвать воспалительную реакцию, за счет активации макрофагов, Т-лимфоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, опосредованно способствуя развитию СД 2 типа.
Обоснование выбора ситаглиптина для усиления терапии у больных СД 2 типа и ожирением
В исследовании использованы клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.
Клинический анализ крови с количественной оценкой форменных элементов проводили на гематологическом анализаторе Sysmex KX-21 фирмы Roche Diagnostics (Швейцария).
Клинический анализ мочи проводили на многофункциональном автоматическом анализаторе Sysmex UX 2000 фирмы Sysmex (Германия), в котором для исследования физико-химических свойств мочи применяются тест-полоски, для оценки форменных элементов мочи –метод проточной цитофлоуметрии с гидродинамической фокусировкой.
Биохимическое исследование крови проводили на автоматических анализаторах Advia 1800 фирмы Bayer (Германия) и Olympus AU 2700 фирмы Beckman Coulter (США). Для оценки углеводного обмена использовали показатели глюкозы в плазме натощак после 12 часового голодания и через 2 часа после еды. Уровень гликированного гемоглобина определяли методом капиллярного электрофореза на аппарате Capillaris 2 фирмы Sebia (Франция). Исследование содержания адипонектина проводилось методом ИФА (иммуноферментный метод) с тест-системами «Bio Vendor» (Германия). Уровень лептина, проинсулина оценивали с использованием наборов DRG для иммуноферментного анализа на анализаторе Multiscan Labsystems (Финляндия). Уровень инсулина в сыворотке венозной крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом приборе Architect i2000 (Abbot, США).
Уровень С-пептида определяли в сыворотке венозной крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США). Для оценки функциональной активности -клеток и индекса инсулинорезистентности использовали показатель HOMA (homeostasis model assessment), предложенный Matthews D.R. с соавт. (1985г). Функциональную активность -клеток оценивали по формуле Matthews D.R. с соавт. (1985г). Также для определения функциональной активности клеток определяли, уровень проинсулина, соотношение проинсулин /инсулин, уровень С-пептида в сыворотке крови. Выраженность инсулинорезистентности определяли с помощью индекса HOMA IR предложенному Matthews D.R. с соавт. (1985г). HOMA IR=гликемия натощак (ммоль/л) Х ИРИ (мкЕД/мл/ 22, 5. Показатель индекса HOMA IR 2,77, считали нормальным. Соотношение проинсулина к инсулину оценивали по формуле: Проинсулин (пмоль/л)/ Инсулин мкЕд/мл х 6,945 х 100%
Для оценки липидного профиля определяли уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), в сыворотке крови, после 12 часового голодания ферментативным колориметрическим методом на автоматических анализаторах Advia 1800. Аполипопротеин B (апо В белок) определяли методом иммунотурбидиметрии на автоматическом анализаторе Olympus AU 400, фирмы Beckman Coulter (США). Наличие и степень ожирения оценивали по индексу массы тела (ИМТ), с использованием формулы А.Кетле: ИМТ= Вес (кг)/Рост (м2). Для оценки степени ожирения использовали классификацию (ВОЗ,1997г). -18,5-24,9 кг/м2 (норма) -25-29,9 кг/м2 (избыточная масса тела) -30,0-34,9 кг/м2 (I степень ожирения) -35-39,9 кг/м2 (II степень ожирения) 40 кг/м2 (III степень ожирения)
С целью определения типа ожирения у пациентов определяли окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), и их соотношение. ОТ измеряли сантиметровой лентой на середине расстояния между гребнями подвздошных костей и краем реберных дуг, в конце выдоха при обычном дыхании. Окружность бедер измеряли на уровне больших вертелов бедренных костей. Абдоминальный тип ожирения выявляли у пациентов при окружности талии у мужчин более 94 см, и у женщин более 80 см, а также при отношении ОТ/ОБ 1,0 для мужчин и 0,85 для женщин.
МРТ висцерального жира использовали для изучения топографии жировой ткани в абдоминальной области. Методика определения висцеральной и подкожной жировой ткани в абдоминальной области была предложена в 1993году Van der Кооу К и Seidell JC. Исследование проводилось на базе ГУ Эндокринологического научного центра РАМН (зав. отделением, д.м.н. Воронцов А.В.), на аппарате Magnetom Impact (Siemens, Германия) с напряженностью поля 1 Тесла. Пациенты находились в горизонтальном положении, на спине. При исследовании получали Т1 взвешенные изображения в аксиальной проекции на уровне пяти поясничных позвонков (L1, L2, L3, L4, L5). Площадь висцерального и подкожного жира рассчитывали с использованием программы Numaris 3,0 (Siemens, Германия). Пациентов с площадью висцерального жира 130 см2 и более на уровне L4 относили к висцеральному типу ожирения. Также в нашем исследовании, мы определяли соотношение ПВЖ/ППЖ; лица, имеющие соотношение ПВЖ/ППЖ 0,4, относились к лицам с висцеральным типом ожирения; соотношении ПВЖ/ППЖ 0,4 расценивалось как подкожный тип ожирения (Matsuzawa Y., et al.1996г).
Динамика функции -клеток поджелудочной железы и индекса инсулинорезистентности (HOMA IR)
Через 24 недели монотерапия метформином сопровождалась достоверным снижением ИМТ на 0,68±0,35 кг/м2; массы тела на 2,0±0,94 кг; ОТ в среднем уменьшилась на 2,42±1,06 см; ОБ уменьшился в среднем на 1,5±0,83 см; ОТ/ОБ на 0,009±0,007. Динамика антропометрических показателей в зависимости от пола, у больных СД 2типа и ожирением, через 24 недели терапии метформином представлена в таблице 15. Таблица 15. Динамика антропометрических показателей, в зависимости от гендерной принадлежности Как видно из данных приведенных таблицы 15, у мужчин ожирение более выражено, однако уменьшение антропометрических показателей происходит независимо от гендерной принадлежности.
Распределение больных СД 2 типа и ожирением, в зависимости от ИМТ до и после лечения метформином Как видно из рис.27, количество пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9) до начала терапии метформином составило 5% (2 человека), ИМТ 30-34,9 (I степень ожирения) имели 50 % больных (20 человек), ИМТ 35-39,9 (II степень ожирения) имели 27% больных (11 человек), ИМТ 40 имели 18% больных (7 человек).
Через 24 недели терапии метформином количество пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9) увеличилось до 13 % (5 человек), ИМТ 30-34,9 имели 52% больных (21 человек), ИМТ 35-39,9 имели 25% пролеченных больных (10 человек), количество больных с ИМТ 40 сократилось до 10% (4 человека).
При раздельном анализе групп по ИМТ, показано, что у лиц с ИМТ 25-29,9 снижение массы тела происходило в среднем на 1 кг; с ИМТ 30-34,9 - в среднем на 1,71 кг; с ИМТ 35-39,9- в среднем на 2,6 кг и с ИМТ 40, снижение массы тела произошло, в среднем на 2,3 кг. Из этого можно сделать вывод, чем более выражено было ожирение (кроме ИМТ 40), тем более происходило снижение массы тела.
Улучшение антропометрических показателей, перераспределением жира, что подтверждается данными МРТ. сопровождалось Рисунок 28. Динамика площадей висцерального и подкожного жира у больных СД 2 типа и ожирением, через 24 недели терапии метформином Р 0,001 по сравнению с исходными данными Через 24 недели монотерапии метформином отмечалось достоверное уменьшение площади висцерального жира с 334,62±70,55 см2 до 328,85±70,4 см2, (р 0,001), площадь подкожного жира уменьшилась с 431,25±54,13 см2 до 429,3±54,52см2, (р 0,001), соотношение ПВЖ/ППЖ уменьшилось с 0,78±0,23 до 0,77±0,23, (р 0,001).
На фоне монотерапии метформином, через 24 недели у больных СД 2 типа и ожирением площадь висцерального жира уменьшилась на 5,77±3,75 см2, площадь подкожного жира уменьшилась на 1,95±1,05 см , соотношение ПВЖ/ППЖ уменьшилось на 0,008±0,008. Рисунок 30. Процентное изменение площадей висцерального и подкожного жира через 24 недели терапии метформином, по сравнению с исходными данными. В процентном изменении, через 24 недели монотерапии метформином, площадь висцерального жира уменьшилась на 1,76%, площадь подкожного жира уменьшилась на 0,46%, соотношение ПВЖ/ППЖ уменьшилось на 1,14%.
Динамика площади висцерального и подкожного жира в зависимости от пола представлена в таблице 16.
Снижение массы тела, уменьшение количества висцерального жира сопровождалось изменением секреции гормонов жировой ткани-адипоцитокинов, на фоне монотерапии метформином у больных СД 2 типа и ожирением, через 24 недели лечения. Рисунок 32. Динамика адипоцитокинов (адипонектина, лептина) на фоне монотерапии метформином через 24 недели, у больных СД 2 типа и ожирением
У пациентов с СД 2 типа и ожирением, получавших монотерапию метформином, через 24 недели отмечалось достоверное повышение уровня адипонектина с 7,41±2,43 до 7,9±2,44, в среднем на 0,49±0,26 (7,16 %), (р 0,001), снижение лептина с 23,87±9,61 до 22,66±9,61, на 1,21±1,34 (5,41%), (р 0,001). Как видно из данных таблицы 16, повышенный уровень лептина исходно имели 14 женщин и 5 мужчин, всего 19 человек, через 24 недели монотерапии метформином повышение лептина отмечалось у 10 женщин и 5 мужчин, всего 15 человек. У мужчин, получавших монотерапию метформином уменьшение уровня лептина не наблюдалось. Монотерапия метформином сопровождалась статистически значимым улучшением липидного профиля, через 24 недели лечения у больных СД 2 типа и ожирением. Рисунок 34. Динамика липидного профиля на фоне монотерапии метформином у больных СД 2 типа и ожирением
Процентное снижение показателей липидного обмена через 24 недели монотерапии метформином у больных СД 2типа и ожирением На фоне монотерапии метформином, через 24 недели уровень ОХ снизился на 10,18%, уровень ХС ЛПВП повысился на 6,64%, ХС ЛПНП снизился на 9,63%, уровень триглицеридов снизился на 15,19%, уровень апо В белка снизился на 10,36%. Таким образом, монотерапия метформином у больных СД 2типа и ожирением, через 24 недели сопровождалась достоверным снижением массы тела, уменьшением количества висцерального жира, изменением секреции адипоцитокинов, улучшением показателей липидного обмена.
Сравнительный анализ изменений углеводного обмена у больных СД 2 типа и ожирением в исследуемой (ситаглиптин + метформин) и контрольной (метформин) группах
Сахарный диабет 2 типа является хроническим и прогрессирующим заболеванием, которое возникает в результате сложного патофизиологического процесса, включающего инсулинорезистентность, снижение секреции инсулина и увеличение образования глюкозы в печени. Патогенетическими механизмами гипергликемии, кроме того, согласно современным данным являются снижение инкретинового эффекта, увеличение секреции глюкагона. У лиц с ожирением в патогенезе сахарного диабета и его осложнений, основное значение принадлежит инсулиновой резистентности, которая лежит в основе патогенеза не только сахарного диабета, но и артериальной гипертензии, атеросклероза и других заболеваний. Жировая ткань, особенно ее висцеральный компонент секретируют гормоны, участвующие в развитии и поддержании инсулиновой инсулинорезистентность, снижение секреции инсулина и увеличение образования глюкозы в печени. Патогенетическими механизмами гипергликемии, кроме того, согласно современным данным являются снижение инкретинового эффекта, увеличение секреции глюкагона. У лиц с ожирением в патогенезе сахарного диабета и его осложнений, основное значение принадлежит инсулиновой резистентности, которая лежит в основе патогенеза не только сахарного диабета, но и артериальной гипертензии, атеросклероза и других заболеваний. Жировая ткань, особенно ее висцеральный резистентности. В настоящее время, в доступной нам литературе, мы не обнаружили исследований, где проводилось комплексное всестороннее изучение жирового обмена, на фоне комбинированной терапии иДПП-4-ситаглиптином и метформином, используя визуализацию динамики жира, определение метаболических маркеров (лептина и адипонектина), и возможность управления гликемическим контролем, путем изменения жирового обмена. Вышеизложенные обстоятельства подтверждают актуальность исследования, целью которого является поиск наиболее эффективной схемы управления сахарным диабетом 2 типа у больных с ожирением.
В исследовании выполнен анализ результатов клинического и лабораторно инструментального обследования 82 больных, страдающих сахарным диабетом и избыточным весом различной степени выраженности, нуждавшихся в интенсификации терапии. Пациентам 1-ой группы (n=42), была назначена комбинированная терапия иДПП-4 (ситаглиптин) и метформином в дозе 100 /2000 мг/сутки. До включения в исследование пациенты находились на монотерапии метформином в дозе 1,5-2,0 г/сутки. Таким образом, результаты терапии, через 24 недели интенсификации ситаглиптином, вероятно связаны с влиянием иДПП-4, так как метформин уже оказал свои гликемические и негликемические эффекты. Пациентам 2-ой группы (n=40) назначили метформин, в дозе 2,0 г/сут. До включения в исследование пациенты этой группы находились на диетотерапии. Таким образом, предполагалось оценить гликемические и негликемические эффекты метформина в монотерапии. Доза метформина в обеих группах была одинаковой (2,0 г/сутки), на протяжении исследования не менялась.
Согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД 2 типа, препаратом первого выбора является метформин. [80,13,59]. Преимуществами этого препарата у больных СД 2 типа являются не только гликемическая эффективность, но и положительное влияние на ряд других нарушений метаболизма и факторов риска, характерных для этих пациентов- массу тела, гиперлипидемию, инсулинорезистентность. [16,96]. Однако, из-за прогрессирующего ухудшения инсулинорезистентности, снижения секреции инсулина, часто сочетания их, возникает необходимость интенсификации терапии [106]. Несмотря, на большой выбор сахароснижающих препаратов, остается проблема выбора препарата второй линии на фоне приема метформина, препарата для стартовой терапии в комбинации с метформином, и препарата первой линии, в случае непереносимости метформина. Согласно консенсусу ADA-EASD (Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), 2015 ингибиторы ДПП-4 являются наиболее перспективным терапевтическим подходом в выборе препаратов первой и второй линии терапии [59]. Преимуществом данного класса препаратов является восстановление физиологической концентрации ГПП-1, вследствие ингибирования фермента дипептидилпептидазы-4 типа. Принципиально важным эффектом ГПП-1 является глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, способствует восстановлению нормальной функции -клеток. Исходный анализ показателей углеводного обмена показал, что до лечения 73,9% пациентов первой группы и 72,5% больных второй группы имели уровни HbA1c 7%. Учитывая отсутствие тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии, а также преимущественно средний возраст пациентов целевые значения HbA1c находились в диапазоне 6,5 7%.
Через 24 недели, после добавления ситаглиптина, к терапии метформином уровня HbA1c 7% достигли 29 человек (69,05%), из них 25 человек (59,53%) имели значения HbA1c до 6,5%; от 6,5 до 7% -4 человека (9,52%).
В группе, получавшей монотерапию метформином HbA1c 7% имели 15 человек (37,5%), из которых 12 человек (30 %) имели HbA1c до 6,5%, соответственно 6,6-7% имели 3 человека (7,5%).
Снижение уровней тощаковой на 2,67 ммоль/л (21%) и постпрандиальной гликемии на 3,26 ммоль/л (26%) в динамике было достоверным, на фоне комбинированной терапии ингибитором ДПП-4, в сочетании с метформином.
В группе монотерапии метформином уровень гликемии натощак через 24 недели терапии снизился недостоверно, на 0,33 ммоль/л (1,45%), (p 0,05) постпрандиальный уровень снизился достоверно на 0,65 ммоль/л (5,31%), (p 0,05). Таким образом, комбинированная терапия ингибитором ДПП-4 в сочетании с метформином, через 24 недели продемонстрировала достижение целевых значений гликемического контроля у большинства пролеченных пациентов. По результатам анализа дневников самоконтроля, а также при опросе больных гипогликемических эпизодов не наблюдалось, ни в одной из групп, тем самым, показана безопасность данной комбинации у пациентов СД 2 типа и ожирением. Более выраженное улучшение показателей углеводного обмена в группе комбинированной терапии иДПП-4+метформин, по сравнению с группой, получавшей монотерапию метформином, можно объяснить комплементарным механизмом действия, с помощью которого ингибитор ДПП-4 и метформин улучшают контроль глюкозы крови. Метформин уменьшает резистентность к инсулину и продукцию глюкозы в печени, а ситаглиптин задерживает инактивацию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), тем самым глюкозозависимо увеличивая секрецию инсулина и глюкозозависимо, снижая секрецию глюкагона [97]. Кроме того, было показано, что метформин приводит к увеличению общего (активного и неактивного) ГПП-1, который потенциально может усиливать эффекты ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) -ситаглиптина [79].