Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Современные представления о роли ожирения в формировании метаболических осложнений 11
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
Глава 3. Результаты собственных исследований 38
3.1. Клиническая характеристика пациентов с ожирением 38
3.2. Клиническая характеристика пациентов с ожирением и гипогонадизмом41
3.3. Характеристика клинических, метаболических и иммунологических показателей у пациентов с ожирением в зависимости от характера нарушения углеводного обмена и андрогенной недостаточности 44
3.3.1. Характеристика пациентов с ожирением, нормальным уровнем тестостерона крови без нарушения углеводного обмена 44
3.3.2. Характеристика пациентов с ожирением, нормальным уровнем тестостерона крови и нарушением углеводного обмена 48
3.3.3 Характеристика пациентов с ожирением без нарушения углеводного обмена на фоне андрогенного дефицита 61
3.3.4 Характеристика пациентов с ожирением и нарушением углеводного обмена на фоне андрогенного дефицита 65
Глава 4. Анализ взаимосвязей показателей 78
Глава 5 Влияние заместительной гормонотерапии на метаболические и иммуннологические показатели пациентов с ожирением, нарушением углеводного обмена и андрогенным дефицитом 94
Заключение 100
Выводы 109
Список литературы 111
- Современные представления о роли ожирения в формировании метаболических осложнений
- Характеристика пациентов с ожирением, нормальным уровнем тестостерона крови и нарушением углеводного обмена
- Анализ взаимосвязей показателей
- Влияние заместительной гормонотерапии на метаболические и иммуннологические показатели пациентов с ожирением, нарушением углеводного обмена и андрогенным дефицитом
Современные представления о роли ожирения в формировании метаболических осложнений
Результаты современных эпидемиологических исследований указывают на повсеместный катастрофически быстрый рост количества людей с ожирением и СД 2 типа. Так распространенность избыточной массы тела и ожирения во всем мире за последние 20 лет выросла в среднем на 50% и составляет 1,9 млрд взрослых людей (39% населения планеты в возрасте от 18 лет). Из этого числа свыше 650 млн человек страдают от ожирения (13%) [112]. Лидирующие позиции по частоте встречаемости заболевания занимают США, где 56% взрослого населения имеет избыточную массу тела и ожирение [166]. В Израиле для 50% женщин и 60% мужчин характерен избыточный вес. В Великобритании с 90–х годов прошлого столетия число мужчин с избыточным весом выросло с 33 до 45%, женщин с 24 до 34%, а количество лиц с ожирением увеличилось вдвое среди мужчин (с 7 до 16%) и в полтора раза – среди женщин (с 12 до 18%). Интенсивно прогрессирует ожирение и в восточных активно развивающихся странах. Так, в Китае избыточную массу тела имеет 33,6% населения, ожирение -7,6% [12].
В России, по результатам выборочных региональных исследований, не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% -ожирение [42].
Большую тревогу вызывают прогрессирующие темпы роста заболеваемости ожирением у детей. На сегодняшний день 42 млн детей до 5 лет имеют ожирение и избыточный вес. Среди подростков распространенность ожирения за последнее десятилетие возросла втрое (с 5 до 14%) [112].
Несмотря на разработанные во многих странах государственные программы, озабоченность и активную деятельность медицинской общественности в области профилактики и лечения ожирения, эксперты ВОЗ предполагают практически двукратное увеличение количества лиц с ожирением к 2025 г. [2]. Сложившаяся ситуация, безусловно, свидетельствует об отсутствии единых эффективных подходов к терапии этого заболевания во всех странах.
В 1998 г Всемирная организация здравоохранения объявила ожирение самостоятельным заболеванием и отнесла к хроническим состояниям, которые требуют пожизненной терапии, а при ее отсутствии прогрессируют и приводят к развитию многочисленных осложнений [191]. Во многом это было обусловлено осмыслением данных многолетнего Фремингемского исследования (Framingham Study), продемонстрировавшего, что ожирение повышает риск внезапной смерти в 2,8 раза, инсульта – в 2 раза, сердечной недостаточности – в 1,5 раза [101]. Немалую роль сыграли результаты других крупномасштабных исследований Health Professionals` Follow-Up Study, The Nurses` Health Study, проведенные во второй половине ХХ века и подтвердившие провоцирующую роль ожирения в развитии патологии сердечно-сосудистой системы, СД, заболеваний опорно-двигательного аппарата и репродуктивной сферы [82].
До этого времени на избыточную массу тела смотрели исключительно как на тип конституции или косметическую проблему. Изменение статуса заболевания позволило переосмыслить накопившиеся рекомендации выдающихся врачей и ученных прошлого, результаты многочисленных исследований и опыт клинической практики, свидетельствующие о значительном увеличении риска преждевременной смерти пациентов с избыточным весом по причине сердечнососудистых, метаболических и онкологических проблем [40].
Кроме того, последние десятилетия ознаменовались активным изучением физиологии жировой ткани, благодаря которым коренным образом была пересмотрена роль этого субстрата в организме. Воспринимавшаяся ранее как пассивное депо энергии и амортизационный материал, в настоящее время жировая ткань приобрела статус железы внутренней секреции. Особая роль отводится абдоминальному жировому депо, эпикардиальной и периваскулярной белой жировой ткани [55, 89, 100, 136, 183]. Как установлено, именно эти локальные депо висцерального жира продуцируют большое количество биологически активных веществ – хемокинов, цитокинов, гормонов и прогормонов, активно участвующих в процессах формирования инсулинорезистентности, тромбообразования, дисметаболических нарушений, системного воспаления [11, 98, 109, 119].
В настоящее время большинством исследователей ожирение с преобладанием висцеральной жировой ткани рассматривается как основной патогенетический фактор и компонент метаболического синдрома (МС) – совокупности различных заболеваний и состояний, существенно повышающих риск развития сердечно-сосудистых катастроф и летального исхода пациентов [121, 138].
МС, пожалуй, стал одной из самых обсуждаемых междисциплинарных проблем современной медицины. Именно здесь пересекаются интересы эндокринологов и терапевтов, кардиологов и гастроэнтерологов, урологов и гинекологов, онкологов и гематологов, специалистов других профессий [57].
Считается, что понятие МС было введено в клиническую практику в 1988-1989 г.г. двумя английскими врачами Reaven G.M. и Кaplan N.M., которые описали синдром «Х», обьединяющий АГ, инсулиннезависимый СД, дислипидемию и атеросклероз, как правило, встречающийся у пациентов с абдоминальным типом ожирения [120, 157, 190]. Причем, описанный авторами синдром Кaplan N.M. назвал «смертельный квартет», подчеркнув тем самым высокий риск летальных исходов у этих пациентов.
Необходимо отметить, что представления о МС формировались задолго до работ Reaven G.M. и Кaplan N.M и немалый вклад вносили представители русской медицины. Так еще в 1922 г. Ланг Г.В. обращал внимание на частое сочетание у больных с ожирением гипертонической болезни, стенокардии, нарушения липидного и пуринового обмена [8]. Мясников А.Л. и Тареев Е.М. указывали на высокую вероятность развития гипертонии и СД у тучных пациентов с гиперурикемией [53].
Однако, наибольший резонанс получили работы английских врачей и это сопровождалось появлением большого количества статей и публикаций в зарубежной и отечественной литературе, посвященных эпидемиологии МС, изучению особенностей разнообразных составляющих синдрома, поиску новых компонентов. Так, в 2003-2004 ряд Американских авторов в ходе масштабных исследований показали, что МС встречается у 47 млн американцев, что составляет 23% всей популяции, причем три и более компонента диагностировались у 10,7% обследованных лиц [62, 82, 86].
Среди европейцев 15% страдают МС (Gami AS). Мета-анализ 48 европейских проспективных исследований показал, что риск сердечнососудистых заболеваний и смерти в 2 раза выше у лиц с МС, чем без него [99, 144, 151, 154].
В России МС регистрируется у 44,5% мужчин и 20,8% женщин зрелого возраста [42]. Многочисленные исследования, проводимые в России также свидетельствуют о патогенетической роли ожирения в формировании компонентов МС и, связанном с ним высоком риске СД и сердечно-сосудистых катастроф [28, 34, 51].
В последние годы наметилась тенденция к расширению компонентов МС за счет выявления патогенетических взаимосвязей ожирения с другими заболеваниями.
Так, в настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), расценивается как печеночное проявление МС, ключевым моментом котоpoгo является инсулинорезистентность [67]. Это обусловлено тем, что на фоне висцерального ожирения и инсулинорезистентности за счет липолиза увеличивается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), оказывающих прямое липотоксическое действие на гепатоциты, а также повышается уровень ЛПНП, что приводит к формированию жировой дистрофии печени. Повышение уровня лептина и снижение концентрации адипонектина приводит к стеатозу, воспалению и фиброзу, а в дальнейшем к циррозу печени [67, 114].
Ожирение и инсулинорезитсентность является важными механизмом в формировании синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). При гиперинсулинемии повышается активность цитохрома P450c17, что увеличивает синтез андрогенов в тека-клетках и строме яичников, а также способствует лютеинизации мелких фолликулов, остановке роста антральных фолликулов и их атрезии [153, 161].
Характеристика пациентов с ожирением, нормальным уровнем тестостерона крови и нарушением углеводного обмена
У 78% пациентов 1б подгруппы при опросе отмечались периодически возникающая сухость во рту и жажда. Сниженная работоспособность и быстрая утомляемость были характерны для 40,6% пациентов, 37,5% испытывали частое ощущение усталости и упадка сил, а также периодически возникающие головные боли. 46,8% отмечали часто возникающие простудные заболевания (чаще трех раз в год), а также у 37,5% отмечалась склонность к гнойничковым заболеваниями кожи, у 18,7% имела место склонность к аллергическим реакциям. У 50% пациентов отмечалась АГ (средний уровень САД 140,19±18,70 мм.рт.ст., ДАД -85,59±8,89 мм. рт. ст).
Выраженность симптомов андрогенной недостаточности по шкале AMS составила в среднем 28,2±3,5 балла, что характеризует слабо выраженные симптомы андрогенного дефицита.
Для этой подгруппы пациентов был проведен сравнительный анализ метаболических и иммунологических показателей с контрольной группой и пациентами 1а подгруппы, не имеющих НУО.
Данные сравнения метаболических показателей представлены в таблице 6.
Анализируя показатели 16 подгруппы были отмечены схожие с пациентами 1а подгруппы клинические, антропометрические и метаболические изменения по сравнению с контрольной группой. Пациенты этой подгруппы были схожи по ИМТ, соотношению ОТ/ОБ с пациентами подгруппы ожирения без НУО. У них также отмечались статистически значимые изменения уровня ТГ (2,1±0,99 против 1,2+0,3 ммоль/л, р=0,0001), ОХС (5,7+1,31 против 4,2±0,9 ммоль/л, р 0,00001), АЛТ (51,31±25,14 против 24,6±4,2 Ед/л, р 0,00001), секреции инсулина (29,56+15,81 против 12,8±4,2 мкЕд/мл, р 0,00001), уровня 25-ОН витамина Д (20,99+7,79 против 29,7+3,7 нг/мл, р 0,00001), уровней маркеров инсулинорезистентности CARO (0,27±0,09 против 0,52+0,12, р 0,00001) и HOMA-IR (9,56±5,86 против 2,35+1,11, р 0,00001) по сравнению с пациентами контрольной группы.
Однако, следует отметить, что развитие НУО при нормальном уровне Т сопровождалось усугублением инсулинорезитсентности, проявляющиеся статистически достоверным ростом индекса HOMA-IR (9,56+5,86 против 5,29+2,47, р 0,0001) по сравнению с подгруппой без НУО.
Обращает на себя внимание достоверное увеличение в 16 подгруппе уровня СРБ по сравнению с 1а подгруппой (7,26+3,78 против 3,03+2,11 мг/л, р 0,0001), что свидетельствует о присоединении неспецифического воспалительного процесса, что, безусловно, отражалось в изменениях в иммунном статусе.
Данные сравнения иммунологических показателей представлены в таблице 7.
Анализ показателей иммунного статуса у пациентов с ожирением и НУО не выявил существенных изменений в количественном отношении Т-лимфоцитов по сравнению с пациентами без НУО. Данный факт свидетельствует о том, что процессы как созревания, так и дифференцировки практически не меняются при развитии НУО.
Это справедливо в отношении как количества CD3+ клеток, так и основного субпопуляционного состава CD4+, CD8+ лимфоцитов, обладающих как хелперными, так и цитотоксическими эффектами. В связи с этим индекс ИРИ (CD4+/CD8+), характеризующий соотношение лимфоцитов, обладающих иммунносупрессивной и цитотоксической активностью, остается на прежнем уровне.
Однако, следует отметить редукцию процессов ранней активации Т лимфоцитов, документирующейся снижением количества клеток, экспрессирующих CD 25+ рецептора по сравнению как с контрольной группой (1,78±0,41 против 2,48±0,57%, р 0,00001), так и с 1а подгруппой (1,78±0,41 против 2,22±0,57%, р=0,005).
Продолжает оставаться повышенным по сравнению с контролем содержание натуральных киллеров - СD16+ лимфоцитов (13,9±3,5 против 9,4±1,1%, р 0,00001), обладающих цитотоксическими эффектами. При этом имеет место четкая тенденция к увеличению этого показателя по сравнению с пациентами 1а подгруппы (13,87±3,52 против 11,0±3,35%, р 0,047).
Содержание В-лимфоцитов увеличено у пациентов 1б подгруппы по сравнению с контролем (8,40±1,92 против 6,6±0,6%, р=0,0002), в то время как синтез иммунноглобулинов трех основных классов (Ig A, Ig M, Ig G) по прежнему остается на неизмененном по сравнению с контролем уровне, что свидетельствует о том, что способность к антителопродуцированию в этой группе пациентов также является редуцированной.
При оценке цитокинового статуса отмечается статистически достоверное повышение уровня ФНО- в 1б подгруппе по сравнению с контрольной группой как в спонтанном (32,24±8,88 против 19,9±6,6, р 0,001), так и в стимулированном состоянии (394,5±94,13 против 242,4±54,1, р 0,001). При этом имеет место статистически значимое преобладание этого показателя по сравнению с пациентами 1а подгруппы (2,96±0,59 против 1,52±0,49, р 0,001).
Сравнение метаболических и иммунологических показателей пациентов с предиабетом и СД 2 типа в 1б подгруппе
Учитывая неоднородность пациентов 1б подгруппы по характеру НУО (предиабет и СД 2 типа) было проведено сравнение метаболических и иммунологических показателей среди пациентов этой подгруппы. Были выделены пациенты с предиабетом и манифестным СД 2 типа.
Результаты сравнения метаболических показателей приведены в таблице 8.
При сравнении показателей необходимо отметить, что у пациентов с СД 2 типа отмечалось статистически значимое увеличение показателя соотношения ОТ/ОБ (1,06±0,09 см против 0,98±0,10 см, р 0,05), повышение уровня секреции инсулина (35,13±18,96 мкЕд/мл против 25,75±12,37 мкЕд/мл, р 0,05) и повышение индекса HOMA-IR (12,82±7,18 против 7,33±3,44, р 0,0026), снижение содержания общего Т (14,45±2,12 ммоль/л против 17,58±4,28 ммоль/л, р 0,0013). Уровень СРБ в обеих группах был высоким, однако существенно статистически значимо не отличался, как и показатели 25-ОН витамина Д, ТГ, АЛТ, АСТ, мочевой кислоты.
Сравнение иммунологических показателей пациентов представлены в таблице 9.
Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета принципиально не отличались у мужчин обеих подгрупп, однако отмечалось достоверное увеличение уровня сывороточного ФНО- (3,45+0,45 против 2,69+0,47, р 0,05) и сывороточного уровня IL-6 (3,59±0,29 против 2,73±0,66, р= р 0,05) у пациентов с СД 2 типа, что свидетельствует об активации цитокинового звена иммунной системы на фоне развивающего СД 2 типа. При этом уровни спонтанной и стимулированной секреции этих цитокинов значимо не различались.
Для наглядности на рисунке 9 и рисунке 10 представлено графическое изображение сравнения показателей пациентов с предиабетом и СД 2. Все показатели приведены в процентах от значений таковых для контрольной группы.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что НУО у пациентов с нормальным уровнем Т крови, по сравнению с пациентами с ожирением сопровождается лишь тенденцией к усугублению уже имеющихся метаболических и иммунологических нарушений. Вероятно, первопричиной формирования НУО, является генетически детерминированная инсулинорезистентность, которая существенно усиливается при прогрессировании висцерального ожирения. Развитие системного воспаления, активация цитотоксического звена иммунной системы, редукция процессов ранней активации Т-лимфоцитов, сформировавшийся цитокиновый дисбаланс, вероятно, способствует усугублению инсулинорезистентности и трансформации предиабета в СД 2 типа.
Для выявления наиболее значимых факторов, реализующих переход предиабета в манифестную форму заболевания, на основе сравнения характерных различий между выделенными подгруппами был применен один из методов статистического анализа данных - дискриминантный анализ. Этот метод позволяет выделить совокупность не противоречащих друг другу показателей наиболее дискриминирующих сравниваемые группы между собой, оценить вклад каждого признака в разделение групп, построить прогностическую модель, позволяющую определить принадлежность пациента к той или иной группе. В статистическую дискриминантную модель изначально были включены все имеющиеся факторы, и затем методом последовательного исключения, с оценкой статистической значимости показателей на каждом этапе анализа из модели выводились показатели, в наименьшей степени ответственные за различие в подгруппах пациентов с предиабетом и СД 2 типа. Для анализа маркеров различий между выделенными подгруппами пациентов здесь и далее не были использованы показатели, непосредственно использующиеся для распределения больных к подгруппам предиабета и СД 2 типа (уровни глюкозы крови и HbA1с).
Анализ взаимосвязей показателей
Ожирение и ассоциированная с ним патология являются общепризнанной проблемой практического здравоохранения во всем мире. Исследования, направленные на поиск возможных механизмов взаимосвязи НУО и дефицита андрогенов активно проводятся в течение последних 5-10 лет [6, 13, 32]. Однако, поиск простых, доступных, но в тоже время точных методов прогнозирования развития осложнений заболевания остается одной из актуальных задач современной эндокринологии [31].
Проведенная оценка клинического и лабораторного статуса пациентов с избыточная массой тела и ожирением, не имевших, на их взгляд явных проблем со здоровьем, показало, что у 66,7% (80 человек) было выявлено НУО, среди них у 43,3% (52 человека) был установлен манифестный СД 2 типа, а у 23,3% (28 человек) выявлено состояние предиабета. Для 75,0% (90 человек) была характерна инсулинорезистентность. У 60,8% пациентов (73 человека) отмечалась АГ, для 87,5% (105 человек) была характерна дислипидемия. Нарушение пуринового обмена отмечалось у 40,0% больных (48 человек). Жировой гепатоз с проявлениями синдрома цитолиза дианостировался у 63,3% пациентов (76 человек). Оценка уровня Т показала наличие андрогенного дефицита различной степени выраженности у 53,3% пациентов (64 человека). Оценка профиля коморбидности встречающейся патологии, позволила предположить ориентировочную последовательность развития различных метаболических нарушений у пациентов с ожирением. Полученные данные представлены на рисунке 18.
На рисунке отображена доля каждого компонента метаболических нарушений в зависимости от общего числа, имеющихся у пациента. Так одиночные нарушения у больных были представлены АГ или дислипидемией. По мере роста числа метаболических проблем к указанным патологиям присоединялась инсулинорезистентность, возникали НУО. Практически одновременно с развитием инсулинорезистентности и формированием НУО в спектре сопутствующих состояний, как правило, диагностировался андрогенный дефицит и нарушение пуринового обмена.
Таким образом, проведенная оценка состояния здоровья мужчин позволяет показать, что безобидное, на первый взгляд, ожирение является фактором, способствующим формированию совокупности разнообразных метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин. Данный вывод согласуется с результатами многих современных исследований [96, 165, 184].
Оценка состояния гемодинамических показателей и характера метаболических процессов в группе мужчин с андрогенным дефицитом показало, что у них статистически значимо чаще встречаются АГ (70,3% у пациентов с анд-рогенным дефицитом и 50,0% у больных без андрогенного дефицита, р=0,025), дислипидемия (93,8 и 83,8,5% соответственно, р=0,049), НУО в виде СД 2 типа (75,0 и 57,1% соответственно, р=0,038), инсулинорезитсентность (75,0 и 57,1% соответственно, р=0,038), а также нарушение пуринового обмена (59,4 и 17,9% соответственно, р 0,00001), жировой гепатоз (73,4 и 51,8% соответственно, р 0,022) и дефицит 25-ОН витамина Д – среднее значение которого у пациентов без андрогенного дефицита составило 22,6 нг/мл, в сравнении 14,2 нг/мл у больных с андрогенным дефицитом (р 0,001).
Таким образом, представленные данные наглядно демонстрируют усугубляющую роль андрогенного дефицита в формировании различных метаболических нарушений у мужчин с ожирением, в том числе и НУО. Эти результаты согласуются с рядом литературных данных [165] и подчеркивают необходимость поиска дополнительных патогенетических аспектов этой взаимосвязи.
Учитывая, что все обследованные пациенты имели ожирение, но при этом группы различались по характеру метаболических, гормональных и иммунологических параметров, был проведен анализ взаимосвязей антропометрических, биохимических и гормональных показателей с целью уточнения дополнительных патогенетических факторов формирования НУО у мужчин с ожирением.
Проведенный сравнительный корреляционный анализ ИМТ и ОТ/ОБ с маркерами метаболических и гормональных нарушений позволил наглядно продемонстрировать гораздо более высокую зависимость всех изучаемых показателей от отношения ОТ/ОБ в сравнению с таковой от ИМТ. Результаты проведенного анализа представлены в таблице 24.
Как видно из представленной таблицы, для большинства исследуемых показателей не было выявлено статистически достоверной корреляционной связи с ИМТ. Отмечалась лишь слабая положительная корреляционная связь с высоким уровнем значимости (р=0,01) ИМТ с показателями АЛТ и мочевой кислоты. Прослеживалась лишь статистически значимая слабая отрицательная зависимость уровня общего T с ИМТ (р 0,001).
При этом выявлены статистически значимые положительные корреляционные связи соотношения ОТ/ОБ с уровнем HBA1с (r=0,38, p=0,000015), ОХС (r=0,2, p=0,032), ТГ (r=0,29, p=0,0016), АЛТ (r=0,22, p=0,018), мочевой кислоты (r=0,31, p=0,00057), а также отрицательные корреляционные связи с уровнем общего T (r=-0,46 , p 0,00001) и 25-ОН витамина Д (r=-0,49, p=0,000051).
Полученные данные свидетельствуют о значительном влиянии именно абдоминального ожирения на формирование дислипидемии, нарушений углеводного и пуринового обменов. Это перекликается с рядом литературных источников [92].
Вероятно, именно абдоминальное ожирение способствует развитию андро-генного дефицита и дефицита 25-ОН витамина Д. Схожие выводы были получены в исследованиях, встречающихся в литературе [186, 187].
Однако, следует учесть, что существует определенная корреляционная связь (r=0,43, p 0,00001) между отношением ОТ/ОБ и величиной ИМТ (рисунок 19), что может свидетельствовать о косвенном влиянии показателя ИМТ на метаболические параметры опосредовано через ОТ/ОБ
Влияние заместительной гормонотерапии на метаболические и иммуннологические показатели пациентов с ожирением, нарушением углеводного обмена и андрогенным дефицитом
Полученные данные о влиянии ожирения, дефицита T на формирование НУО у мужчин с ожирением послужили основанием для проведения терапевтических мероприятий. С этой целью на последующем этапе работы пациенты с ожирением, НУО и андрогенным дефициторм были рандомизированы в 2 группы.
Первая группа была представлена 24 мужчинами (средний возраст 48,37±7,6), которым были даны рекомендации по модификации образа жизни, включающие диету, физические нагрузки и назначена терапия препаратом Мет-формин в дозе 2000 мг в сутки. Во вторую группу вошли 24 мужчины, которые дополнительно к той же проводимой терапии получали заместительную терапию тестостероном в виде препарата Андрогель в дозе 50 мг в сутки, который ежедневно наносился накожно в утренние часы.
Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, уровню общего T, глюкозы, HbA1c. Средние значения представлены в таблице 32.
Период активного наблюдения составил 3 месяца. За период наблюдения нежелательных побочных явлений ни в одной группе констатировано не было.
В ходе динамического наблюдения за пациентами первой группы отмечалась положительная динамика со стороны антропометрических и метаболических показателей. Данные пациентов первой группы на фоне лечения представлены в таблице 33.
Как видно из представленной таблицы у пациентов первой группы в ходе лечения отмечалось снижение ИМТ с 36,14±2,51 до 35,56±4,27 кг/м2 р=0,009, отмечалось статистически значимое уменьшение ОТ/ОБ с 1,10±0,13 до 1,01±0,09 (р=0,0008).
Несмотря на статистически значимое повышение уровня общего T с 8,20±2,01 до 8,98±2,19 ммоль/л р=0,000916, у пациентов первой группы он оставался ниже рекомендуемого EAU уровня для мужчин. Положительная динамика изменения антропометрических показателей сопровождалось достоверным сни 96 жением уровня глюкозы крови натощак (с 5,98±0,59 до 6,38±0,84 ммоль/л, р=0,00071), HbAlC (с 7,14±1,02 до 6,65±0,81%, р= 0,000018), ОХС (с 6,09±1,03 до 5,83±0,84 ммоль/л, р= 0,001077), ТГ (с 3,10±1,28 до 2,63±0,83 ммоль/л, р=0,000081), уровней АЛТ (с 65,96±26,52 до 54,38±16,83 Ед/л, р= 0,000027), мочевой кислоты (с 0,46±0,10 до 0,42±0,11 мкмоль/л, р=0,01 9224). На фоне лечения уровень СРБ несколько снизился, однако не достигалось статистической значимости результата (с 9,69±4,17 до 8,50±3,29 мг/л, р=0,123).
В иммунной статусе несмотря на отсутствие значимой динамики со стороны CD8+ лимфоцитов, отмечалось повышение содержания CD4+ лимфоцитов (с 32,18±6,49 до 34,71±6,62%, р= 0,001609), и изменение ИРИ (CD4+/CD8+) (с 1,17±0,32 до 1,33±0,34, р=0,005234), а также снижение цитотоксических CD16+ лимфоцитов (с 19,22±4,71 до 17,06±4,63, р= 0,005772) и уровня провоспалитель-ного цитокина IL-6 (с 4,33±1,65 до 3,99±1,52 пг/мл, р=0,041328). В отношении ФНО-а, имела место лишь тенденция к снижению его сывороточного уровня.
Показатели пациентов второй группы, получающих в дополнение к стандартной проводимой терапии препарат Андрогель 50 мг, представлены в таблице 34.
У пациентов этой группы в ходе лечения на фоне статистически значимого увеличения уровня общего T с 8,29±2,26 до 15,00±3,00 ммоль/л., р=0,000018 наблюдалось снижение ИМТ (с 36,56±5,04 до 33,18±3,94 кг/м2, р=0,000027), снижение ОТ/ОБ (с 1,14±0,12 до 0,95±0,07 , р=0,000018). У них также отмечалась статистически высоко значимое снижение глюкозы крови натощак (с 6,87±1,25 до 5,86±0,74 ммоль/л, р= 0,000041), HbA1C (с 7,40±1,10 до 6,35±0,70%,р= 0,0000026), ОХС (с 6,27±1,63 до 5,72±0,71 ммоль/л, р= 0,002457), ТГ (с 3,48±1,55 до 2,28±0,64, р= 0,000018), уровня АЛТ (с 57,33±22,16 до 43,63±14,86 Ед/л, р=0,000039), мочевой кислоты (с 0,41±0,07 до 0,40±0,11 мкмоль/л, 0,767097). При этом следует отметить, что средний уровень HbA1C достиг 6,3±0,2%.
Уровень СРБ у пациентов этой группы на фоне лечения статистически значимо снизился (с 8,52±4,43 до 6,85±3,87 мг/л, р=0,005062), также как показатели CD8+ (с 26,79±4,40 до 23,47±3,99%, р=0,000197) и CD16+ лимфоцитов (с 21,00±5,78 до 15,63±3,93%, р= 0,000132). Также было выявлено снижение содержания провоспалительных цитокинов ФНО- (с 5,64±1,29 до 3,88±1,16 пг/мл, р=0,000293) и IL-6 (с 4,91±1,66 до 3,55±1,59 пг/мл, р= 0,000293) после 3х месяцев терапии.
Таким образом, у пациентов с ожирением, НУО и андрогенным дефицитом было отмечено улучшение антропометрических, метаболических и иммунологических показателей как на фоне традиционной терапии, включающей модификацию образа жизни и препарата Метформин, так и при комплексной терапии с включением ТЗТ.
Однако, при оценке степени динамических изменений показателей на фоне различных вариантов лечения, было выявлено, что у пациентов второй группы отмечалось более быстрое и выраженное снижение снижение ОТ/ОБ, снижение HbA1C, улучшение липидного спектра в виде снижения ТГ, изменение функциональной активного гепатоцитов в виде нормализации АЛТ и АСТ, а также сниже 98 ние цитотоксических CD8+ лимфоцитов и секреции провоспалительных цитоки-нов ФНО-.
На рисунке приведен процент изменения показателей в группах через три месяца лечения относительно исходного уровня.
Метод дискриминантного анализа, примененный к показателям первой и второй группы после лечения позволил показать, что наибольшие различия в сравниваемых группах касаются соотношения ОТ/ОБ, уровня ТГ и ФНО-. Все использованные в модели показатели имеют статистическую значимость (p 0,01).
При этом полученные стандартизированные коэффициенты позволили показать (таблица 35), что наибольшее влияние комбинированная терапия с использованием ТЗТ препаратом Андрогель имеет на динамику ФНО- (стандартизированный коэффициент - -0,785), немного ниже на TГ (коэффициент – 0,655) и на показатель ОТ/ОБ (коэффициент -0,543).
Таким образом, на основании вышеизложенного можно сделать вывод, что назначение ТЗТ наряду с мероприятиями по модификации образа жизни пациентов с ожирением, андрогенный дефицитом и НУО способствует более быстрой и эффективной коррекции метаболических нарушений, маркеров неспецифического воспаления и иммунного статуса. Применений ТЗТ позволяет быстрее нормализовать показатели НУО.
При этом более избирательное влияние ТЗТ на ФНО-, соотношение ОТ/ОБ и ТГ можно рассматривать как фактор профилактики развития НУО у пациентов с ожирением.