Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Заболевания щитовидной железы у женщин постменопаузального возраста: эпидемиология, патогенез 14
1.2 Репродуктивная система и метаболические изменения женщин в постменопаузе 19
1.3 Применение менопаузальной гормональной терапии 36
1.4 Влияние половых стероидных гормонов на щитовидную железу у женщин в постменопаузе 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 45
2.1 Характеристика групп обследованных женщин 45
2.2 Методы исследования
2.2.1 Лабораторные методы исследования 52
2.2.2 Ультразвуковые методы диагностики 58
2.2.3 Инструментальные методы диагностики 59
2.2.4 Тонкоигольная аспирационная биопсия 61
2.2.5 Методы статистического анализа данных 61
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 62
3.1 Течение климактерического синдрома у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в постменопаузе 62
3.2 Размеры и функциональное состояние щитовидной железы у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом, принимающих эстроген-гестагенные препараты 69
3.3 Гормональные показатели системы гипофиз - яичники у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в постменопаузе з
3.4 Показатели липидного обмена у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в постменопаузе 76
3.5 Показатели системы гемостаза у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в постменопаузе 77
3.6 Показатели антиоксидантной защиты у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в постменопаузе 82
3.7 Показатели эндотелиальных факторов крови у женщин в постменопаузе с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом 84
3.8 Биохимические показатели функции печени у женщин с заболеваниями щитовидной железы, принимающих эстроген-гестагенные препараты 86
3.9 Показатели минеральной плотности костной ткани у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом 87
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 92
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Перспективы дальнейшей разработки темы 107
Список литературы
- Применение менопаузальной гормональной терапии
- Лабораторные методы исследования
- Размеры и функциональное состояние щитовидной железы у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом, принимающих эстроген-гестагенные препараты
- Биохимические показатели функции печени у женщин с заболеваниями щитовидной железы, принимающих эстроген-гестагенные препараты
Применение менопаузальной гормональной терапии
В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваний щитовидной железы. Их распространенность достигает 20%, а в эндемичных по зобу регионах эта цифра превышает 50%. За последние пять лет в экономически развитых странах абсолютный прирост вновь выявленных заболеваний щитовидной железы составил 51% среди женщин и 16,7% среди мужчин. Ситуация в России не отличается от мировой тенденции. Р аспространенность эндемического зоба в центральных регионах страны составляет примерно 10–15%, а по отдельным регионам составляет 40% [26].
Довольно часто у женщин раннего постменопаузального периода, как при физиологическом, так и при патологическом течении климактерия, выявляется именно патология щитовидной железы [38, 55, 222] В ряде исследований в 30% случаев манифестация заболеваний щитовидной приходится на менопаузальный период [23, 222].
Структурные изменения щитовидной железы у женщин с климактерическим синдромом (КС) различны. По результатам исследований, проведенных у женщин, проживающих в йоддефицитных регионах, в 40,6% случаев выявляется патология щитовидной железы, причем на долю узлового зоба приходится 14,2%, диффузное увеличение щитовидной железы встречается у 6,4% пациентов, а аутоиммунный тиреоидит – у 6,9% [11, 36].
Наиболее распространенными заболеваниями щитовидной железы в настоящее время являются диффузно-узловой нетоксический зоб (ДУНЗ) и диффузный нетоксический зоб (ДНЗ). Гормональная перестройка организма у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе, связанная с изменением концентрации гормонов, вызывает функциональное перенапряжение в системе адаптации [12, 146]. В условиях дефицита микроэлементов (йод, селен и др.) щитовидная железа способна продуцировать субпороговые концентрации гормонов. Снижение уровня тиреоидных гормонов активизирует выработку тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом, что может приводить к стимулированию роста щитовидной железы [26, 29, 237] и развитию гиперпластических процессов в тироцитах. В связи с этим увеличивается риск развития узловых коллоидных зобов и функциональной автономии щитовидной железы. ТТГ не единственный стимулятор пролиферации тироцитов. Снижение содержания йода в щитовидной железе способствует продукции местных тканевых факторов: инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИПФР-1), эпидермального стового фактора (ЭФР), основного фактора ста фибробластов (ФРФ), трансформирующего ростового фактора (ТРФ). результате экспериментальных данных установлено, что йод, попадая в тироцит, может образовывать соединения не только с йодтиронинами, но и с липидами, которые являются ингибиторами продукции ИПФР-1 и подавляют в тироците цАМФ-зависимые процессы [27]. В условиях достаточного содержания интратиреоидного йода снижается стимулирующий эффект ТТГ за счет блокады ростовых факторов. Недостаток интратиреоидного йода запускает пролиферативные процессы приводит к прогрессированию патологии щитовидной железы [60-62, 149].
В патогенезе ДУНЗ особое значение уделяют изменению кровотока в щитовидной железе [162]. В некоторых исследованиях показано, что усиление кровотока связано с дефицитом йода и при адекватной коррекции йоддефицита происходит его уменьшение [120, 160]. В ряде работ [144, 225] выявлены ростостимулирующие иммуноглобулины в крови 60-70% больных с ДУНЗ и снижение активности Т-супрессоров. Изменение концентрации гормонов, возникающее во время климактерического периода, особенно снижение уровня эстрогенов, может вызывать острые проявления менопаузы, нередко способствующие манифестации диффузного-токсического зоба (ДТЗ). ДТЗ - аутоиммунное заболевание, сопровождающееся гиперфункцией щитовидной железы увеличением ё размеров. ДТЗ сопровождается тиреотоксикозом - реакцией тканей и органов на избыточную продукцию тиреоидных гормонов. ДТЗ у женщин пери- и постменопаузального периодов протекает под маской климактерических проявлений и диагностируется довольно поздно. Пациентки с тиреотоксикозом страдают более тяжелым проявлением климактерия со склонностью к депрессивным состояниям и артралгиям [10].
Другим часто встречающимся заболеванием щитовидной железы является аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - аутоиммунное заболевание, генетически обусловленное, реализующееся под воздействием факторов окружающей среды. Генетическая природа развития АИТ подтверждается определенными антигенами системы НLA (HLA DR3, HLA DR5). Аутоиммунный тиреоидит нередко сочетается с другими системными и органными заболеваниями (ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, склеродермия и др.). Развитию аутоиммунного тиреоидита могут способствовать, помимо возраста и пола, факторы внешней среды: инфекционные заболевания, инсоляция или избыточное поступление йода в организм. Так, по мнению одних авторов, потребление йода сопровождается увеличением распространенности АИТ, другие авторы сообщают о различной распространённости в зависимости от йодного обеспечения как тиреотоксикоза, так и гипотиреоза [118, 218, 252]. Есть работы, указывающие, что избыточное поглощение йода при наличии генетической предрасположенности способствует бразованию активных радикалов, разрушающих белки и липиды эпителиальных клеток щитовидной железы, и приводит к её лимфоидной инфильтрации и сенсибилизации аутореактивных Т и В клеток [253].
Лабораторные методы исследования
Для определения общих антиоксидантов применялся метод, основанный на образовании из реактива (АВТS) под действием пероксидазы и радикалов перекиси водорода зелёно-голубоватого цвета при Х=600нм. Метод позволяет определять общее количество антиоксидантов плазмы крови, таких как мочевая и аскорбиновая кислоты, а-токоферол, отдельные фракции белков, билирубин [58, 98, 217, 244]. Количество общих антиоксидантов в норме составляло 1,28 - 1,83 мкмоль/л.
Концентрацию восстановленного и окисленного глутатиона определяли по цветной реакции с хлорпромазином в присутствии ионов палладия [169] на спектрофотометре DU Beckman Coulter (США). Референсный интервал восстановленного глютатиона находились в диапазоне от 2,10 до 3,30 мкмоль/л; окисленного глютатиона - от 0,20 до 0,50 мкмоль/л.
Активность каталазы определяли по скорости разложения перекиси водорода [80]. Референтные значения супероксиддисмутазы эритроцитов составляли от 164,0 - 240,0 Ед./л, а каталазы эритроцитов от 5,2 до 10,5 Ед./л. Референсные значения глютатионпероксидазы находились в интервале от 4171 до 10881 Ед./л. Определение показателей эндотелиальных факторов крови Определение концентрации эндотелина-1 проводили методом трёхфазного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов Еndothelin (1 - 21) производства фирмы Biomedica Мedizinprodukte GmbH (Австрия). Оптическую плотность растворов в лунках измеряли на универсальном счётчике для планшета Wallas 1420 Victor. Референсные значения Э-1 находились в интервале от 0 - 10 fmol/ml.
Оксиды азота (NO2/NO3) определяли, используя набор реактивов Рarameter Total NO/ Nitrite/Nitrat от фирмы R&D Systems (США). Измерения проводили на универсальном счётчике для планшета Wallas 1420 Victor. Референсные значения для NO2 находились в интервале от 11,0 - 81 цтоі/l; для NO3 находились в пределах от 13 - 97 цто1/1. Для построения стандартной кривой и расчёта результатов использовали программу MultiCulc, входящую в пакет программ по представлению и обработке результатов к анализатору Wallas 1420 Victor. Исследование гормональных показателей гипофизарно-яичниковой системы и щитовидной железы. Определение уровня гормонов проводилось с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и радиоиммунологического анализа (РИА).
Количественное определение содержания лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Эг), прогестерона (Пг) в сыворотке крови проводили методом РИА с помощью стандартных ест-наборов фирмы IMMUNONECH (Чехия). Забор крови пациенткам проводился из локтевой вены.
Метод РИА характеризуется способностью специфических белков связывать меченые гормоны и включать образование специфического комплекса между белком меченым соединением. Концентрацию определяемых показателей гормонов определяли по калибровочной кривой, построенной по радиоактивности стандартных разведений гормона. Референсные ровни гормонов в менопаузе находились в интервале: для ФСГ от 27 - 109 МЕ/л; для ЛГ от 13,5 - 66 МЕ/л; для Эг от 15-71 пг/мл; для Пг от 0,41 - 4,0 нмоль/л; для общего Т от 0,3 - 3,0 нмоль/л. Иммуноферментный анализ осуществлялся с помощью стандартных тест-наборов фирмы DRG Instruments (Германия). Оптическую плотность определяли на анализаторе STAT FAX - 200 (США). Иммуноферментным методом проводилось исследование следующих показателей: свободного трийодтиронина (св.Т3), свободного тироксина (св.Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, а также антитиреоидных аутоантител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину сыворотке крови. Аутоантитела к тиреоглобулину определяли с использованием наборов «Алкор-Био» (Россия). Референсные значения уровня пролактина находились в интервале от 138,0 - 430,0 мМЕ/л, уровня ТТГ находились в пределах от 0,35 до 5,0 мМЕ/л. Референсный интервал для свТ3 составил от 3,5 - 6,5 пмоль/л, для свТ4 от 11,5 - 22,7 пмоль/л, для титра антител к тиреоглобулину до 65 МЕ/л, для титра антител к тиреопероксидазе до 34 МЕ/мл.
Ультразвуковое исследование щитовидной железы Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось на ультразвуковом аппарате Aloka SSD - 1700 (Япония) с использованием линейного датчика частотой 7,5-10 мГц. Исследование проводилось положении пациентки лежа спиной на кушетке. Под плечевой пояс подкладывался валик толщиной 10-15 см. Измерение долей щитовидной железы проводили при продольном и поперечном сканировании.
При эхографическом исследовании структуры щитовидной железы оценивали ее расположение, размеры, объём, границы, контуры, форму, эхогенность, эхоструктуру и наличие объёмных образований с чётким контуром, кровеносные сосуды паренхимы щитовидной железы, зоны регионального кровотока. Особое внимание уделяли нарушению архитектоники, локальным изменениям структуры щитовидной железы и их местоположению. Проводилась оценка диаметра узлов, х эхогенности, формы, определялось наличие кальцинатов, перифокальных изменений нарушение кровотока. Наличие аутоиммунного тиреоидита подтверждалось ультразвуковыми признаками: наличием участков пониженной повышенной эхогенности. При диффузно-узловом нетоксическом зобе объём щитовидной железы превышал 18 мл, лоцировались узловые образования с чёткими контурами различного диаметра. При выявлении объёма узлов диаметром 1 см и более проводилось исследование клеточного состава узла - тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ). Объём щитовидной железы рассчитывали по формуле J. Вгапп [261]: V п.д.= ап.д. х Ьп.д. х сп.д. х 0,479 V п.л.= ап.д. х Ьп.д. х сп.д. х 0,479 V общ.= Уп.д. + Уп.д., где V - объём (см), а - ширина, b - длина, с - высота долей, п.д. - правая доля, л.д. - левая доля щитовидной железы. Ультразвуковое исследование малого таза Ультразвуковое исследование органов малого таза роводили с использованием аппарата Aloka SSD - 1700 (Япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5 мГц. При исследовании определяли размеры матки, размеры и структуру яичников, толщину и структуру эндометрия. Толщину эндометрия оценивали измерением передне-заднего размера срединного маточного эха (М-эхо). В основную группу были включены пациентки с однородной структурой эндометрия при М-эхо 4-5 мм.
Размеры и функциональное состояние щитовидной железы у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом, принимающих эстроген-гестагенные препараты
Всем женщинам до начала приема МГТ и через 1 год после ее применения было проведено гормональное исследование тиреоидного статуса, включающее определение содержание свТ3, свТ4, ТТГ, аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину в сыворотке крови и УЗИ щитовидной железы.
При ультразвуковом сканировании щитовидной железы у женщин с ДУНЗ и АИТ к концу первого года лечения МГТ не было выявлено роста узловых образований, формирования новых узлов, увеличения объёма железы. Такие же результаты получены в ряде исследований, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов на объём щитовидной железы, количество и рост узловых образований [9, 36, 47, 117]. Существует предположение, что повышение риска развития рака щитовидной железы связано со снижением уровня эстрогенов [97].
У обследованных женщин выявлено увеличение уровней свТз и свТ4 в крови через 12 месяцев лечения низкодозированными эстроген-гестагенными препаратами. В группе пациенток с ДУНЗ отмечалось увеличение уровня свТ3 с 5,62±0,23 до 6,08±0,24 нмоль/л и свТ4 с 15,16±0,16 до 16,35±0,18 нмоль/л (р 0,01), а в группе больных с АИТ - увеличение уровня свТ4 с 15,25±16,43 нмоль/л и свТ3 с 5,21±2,1 до 5,93±0,23 нмоль/л (р 0,01). Достоверного изменения уровня ТТГ в сыворотке крови в двух подгруппах не наблюдалось. Показаний к изменению доз тиреоидных препаратов ни у одной пациентки с гипотиреозом на фоне лечения МГТ выявлено не было. По данным многих авторов, повышение уровней свТ3 и свТ4 при сохраненном уровне ТТГ характерно для женщин с гипотиреозом на фоне лечения МГТ [36, 65, 115, 254]. Небольшое повышение уровней свТ3 и свТ4, не приводящее к изменению уровня ТТГ, вероятно, является адаптацией к МГТ и, по мнению Зайдиевой ЯЗ. Ушкаловой С.Г. (2004г.), может носить приспособительный характер [36, 65]. Однако есть работы, указывающие, что применение эстрогенов сочетании с прогестагенами женщин с компенсированным гипотиреозом требует повышения доз тиреоидных препаратов для сохранения эутиреоза [77, 82, 222]. Данные утверждения касаются препаратов с высоким содержанием гормонов, включающих в основном эквинные эстрогены. Это происходит, вероятно, за счет дозазависимого эффекта эстрогенов, при котором увеличивается синтез ТСГ в печени и повышается уровень общего Т4 и общего Т3 в крови [41]. Полученные в нашей работе результаты свидетельствуют о том, то приём низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов, содержащих в своем составе натуральные эстрогены и прогестины, существенно не влияет на функциональную активность щитовидной железы. В ходе лечения у женщин с АИТ выявлено снижение титра антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину (р 0,05). Ранее отдельных работах отмечено стимулирующее влияние эстрогенов на родукцию антител тиреопероксидазе [228]. Результаты, свидетельствующие о снижении титра антитиреоидных аутоантител к щитовидной железе у пациенток с АИТ на фоне лечения препаратами половых стероидов, получены и в ряде других исследований [42, 47].
Известно, что эстрогены оказывают положительное влияние на липидный спектр крови. Они способны увеличивать уровень антиатерогенных и снижать содержание атерогенных фракций липопротеидов [123, 183, 191, 221]. В некоторых работах отмечено влияние длительности приема МГТ на спектр липопротеидов [35, 50, 65]. Исходные показатели липидного обмена сыворотки крови обследованных женщин не отличались от значений в контрольной группе. Анализ результатов липидного спектра крови показал улучшение изучаемых показателей на фоне применения менопаузальной гормональной терапии течение 12 месяцев. У больных с ДУНЗ и АИТ на фоне приема МГТ происходило достоверное снижение уровня холестерина, ЛПНП и КА (р 0,01), также отмечалось повышение ЛПВН (р 0,05). Полученные данные согласуются с мнением авторов, свидетельствующих о протективном действии эстрогенов на сосудистую стенку за счет предотвращения фиксации ЛПНП [54, 104, 248]. Большинство исследователей отмечают у женщин, принимающих эстроген-гестагенные препараты, повышение уровня ТГ крови, также отсутствие значительных изменений ХС и ЛПНП [125, 211]. При лечении 1 мг 17 эстрадиола в сочетании с 2 мг дроспиренона не выявлено достоверных изменений уровня ТГ в сыворотке крови пациенток. Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии низкодозированной МГТ на параметры липидного обмена у женщин с патологией щитовидной железы в постменопаузе [36, 65].
Сведения о воздействии препаратов эстрогенов в сочетании с прогестагенами на свертывающую систему крови, эндогенные ингибиторы тромбинообразования и систему фибринолиза женщин постменопаузе достаточно противоречивы [85, 87, 101, 123]. Известно, что применение МГТ может повышать риск развития тромбозов [153, 189, 251]. Частота тромбозов глубоких вен при проведении эстроген-гестагенной терапии зависит от дозы эстрогенного компонента и типа гестагена, входящего в их состав [191, 221]. В связи с этим перед назначением эстроген-гестагенных препаратов все пациентки были тщательно обследованы для исключения у них факторов риска развития тромбоэмболии. У данной категории пациенток ыли проанализированы показатели коагулограммы, системы фибринолиза и тромбоцитарного гемостаза.
Биохимические показатели функции печени у женщин с заболеваниями щитовидной железы, принимающих эстроген-гестагенные препараты
Известно, что ТТГ обладает прямым воздействием на клетки эндотелия аорты человека и вызывает увеличение продукции N0 и уменьшение выработки Э-1 [ПО]. По нашим данным, исходно у женщин с патологией щитовидной железы не наблюдалось статистически значимых изменений уровня N0 в сыворотке крови по сравнению контрольной группой. В единичных исследованиях отмечено снижение эндотелий-зависимой дилатации при аутоиммунном тиреоидите, более выраженном в состоянии гипотиреоза [3]. В противоположность этим данным - в других работах не выявлено взаимосвязи между величиной эндотелий-зависимой дилатации и выраженностью аутоиммунного компонента заболевания [56].
После лечения эстроген-гестагенными препаратами у женщин с АИТ и ДУНЗ отмечалось увеличение уровней итритов (NO2/NO3) и снижение вазоконстрикторного пептида - эндотелина-1. Результаты, свидетельствующие о положительном влиянии низкодозированной МГТ на сосудистую стенку, были продемонстрированы и в других научных работах у женщин в постменопаузе без патологии щитовидной железы [111, 186, 238].
Лечение 1 мг 173 эстрадиола в сочетании с 2 мг дроспиренона в течение года не отразилось на биохимических показателях функции печени (АЛТ, АСТ, биллирубин) у женщин с ДУНЗ и АИТ.
Немаловажное значение у пациенток с заболеваниями щитовидной железы в пери- и постменопаузе имеют и показатели костного метаболизма. В связи со сниженной выработкой эстрогенов скорость снижения массы кости в этот период составляет от 2% до 5% в год, что при отсутствии необходимых профилактических мероприятий может приводить к развитию постменопаузального остеопороза [43, 49, 51]. В связи с этим женщинам основной и контрольной группы проводилось исследование МПКТ с помощью рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии (ДХА). Показатели МПКТ у женщин с ДУНЗ и АИТ по сравнению с контрольной группой были значительно ниже, чем у женщин без патологии щитовидной железы, причем средние значения находились в пределах остеопении. Более низкие значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости наблюдались в группе женщин с АИТ по сравнению с пациентками с ДУНЗ. По результатам работы Schneider А. (1994) и соавт., потеря костной ткани и развитие постменопаузального остеопороза чаще регистрируются ри длительной заместительной тиреоидной терапии. Установлена прямая корреляционная связь между длительностью приема тиреоидной терапии и степенью снижения МПКТ [223]. Есть исследования, свидетельствующие об отсутствии влияния на МПКТ длительного приема тиреоидных препаратов у женщин в постменопаузе [242]. У больных с АИТ, получавших препарат более пяти лет, снижение МПКТ (р 0,01) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости было более выражено, чем у женщин, принимающих препарат в течение года. Таким образом, результаты подтверждают мнение том, то ри длительной заместительной тиреоидной терапии поражаются кости как в трабекулярных, так и в кортикальных костных структурах [18, 175, 243].
В нашем исследовании после проведенного лечения низкодозированной МГТ в сочетании с препаратами кальция и витамином Д3 к концу первого года лечения у женщин основной группы получен достоверный прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника от 8% до 9% и проксимальном отделе бедренной кости от 2,6% до 4,6%. Аналогичные результаты были получены при использовании эстрогенов в сочетании с прогестагенами и в работах Гайдаровой В.Н. (2011г.) и Эседовой А.Э. (2006г.), посвященных исследованию заболеваний щитовидной железы у пациенток в йоддефицитном регионе [18, 72]. Положительное влияние на прирост костной ткани при использовании эстроген-гестагенных препаратов у женщин в постменопаузе без патологии щитовидной железы продемонстрировано и в ряде других работ [122, 124, 194].
Таким образом, применение препарата, содержащего 1 мг 173 эстрадиола в сочетании с 2 мг дроспиренона у женщин с патологией щитовидной железы не оказывает влияние на объём, рост узловых образований и функцию щитовидной железы. женщин с компенсированным ипотиреозом прием данной низкодозированной МГТ не приводит к повышению потребности в тиреоидных препаратах и способствует снижению выработки антитиреоидных аутоантител. Полученные результаты обосновывают безопасность применения низкодозированной эстроген-гестагенной терапии у женщин в постменопаузе с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.