Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. сахарный диабет 2-го типа как многофакторное заболевание 12
1.1 Полиморфные генетические маркеры, ассоциированные
ссахарным диабетом 2-го типа, в европейских популяциях 14
1.1.1 Исследование генов-кандидатов сахарного диабета 2-го типа 14
1.1.2 Анализ сцепления полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа 17
1.1.3 Полногеномный поиск ассоциаций полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа 18
1.2 Полиморфные генетические маркеры, ассоциированные ссахарным диабетом 2-го типа, в восточноазиатских и южноазиатских популяциях 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 30
2.1 Дизайн исследования 30
2.2 Общая характеристика обследованных групп 32
2.3 Методы исследования 35
2.4 Генотипирование и отбор генетических маркеров 38
2.5 Статистическая обработка данных 46
ГЛАВА 3. Характеристика клинических и гормонально-метаболических показателей в исследуемых группах 49
ГЛАВА 4. Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа в русской популяции тюменской области 61
4.1 Распределение частот аллелей и генотипов rs8050136 и rs11642841 гена FTO у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 63
4.2 Распределение частот аллелей и генотипов rs571312 гена MC4R у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 66
4.3 Распределение частот аллелей и генотипов rs2943634 и rs2943641 гена IRS1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 67
4.4 Распределение частот аллелей и генотипов rs4402960 и rs1470579 з гена IGF2BP2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 4.5 Распределение частот аллелей и генотипов rs163184 гена KCNQ1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 71
4.6 Распределение частот аллелей и генотипов rs11924032 гена SLC2A2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 72
4.7 Распределение частот аллелей и генотипов rs7172432 гена C2CD4A и rs11634397 гена ZFAND6 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля 74
4.8 Анализ ассоциаций сочетаний аллелей и генотипов полиморфных генетических маркеров генов FTO, MC4R, IRS1, C2CD4A, IGF2BP2, KCNQ1, SLC2A2 и ZFAND6 у больных с сахарным диабетом 2-го типа 76
ГЛАВА 5. Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с клиническими и метаболическими проявлениями сахарного диабета 2 го типа в русской популяции Тюменской области 78
5.1.Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с ожирением 79
5.2. Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с инсулинорезистентностью 86
Заключение 93
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы
- Исследование генов-кандидатов сахарного диабета 2-го типа
- Общая характеристика обследованных групп
- Распределение частот аллелей и генотипов rs571312 гена MC4R у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля
- Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с инсулинорезистентностью
Исследование генов-кандидатов сахарного диабета 2-го типа
Прорывом в понимании генетических основ СД2 стало появление в 2007 году технологии полногеномных поисков ассоциаций, позволяющей с помощью ДНК-микрочипов одномоментно тестировать до 500 000 ОНП. С помощью данного подхода удалось идентифицировать более 40 полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с СД2 в европейских популяциях (таблица 2). Первый полногеномный поиск ассоциаций у пациентов с СД2 был опубликован в феврале 2007 года группой ученых под руководством Sladec [71]. Исследование включало 661 пациента с СД2 и 614 здоровых индивидов. Выявлена взаимосвязь СД2 с двумя прежде не рассматриваемыми локусами генов SLC30A8 (rs13266634) и HHEX (rs1111875).
Ген HHEX кодирует транскрипционный фактор Wnt-сигнального пути, регулирует развитие поджелудочной железы в эмбриогенезе [161]. Полиморфный маркер rs13266634 – остатки аргинина или триптофана в позиции 325 гена SLC30A8, кодирующего транспортер ионов цинка-8 (ZnT-8). SLC30A8 экспрессируется почти исключительно в островках поджелудочной железы и в небольшом количестве в коре головного мозга и щитовидной железе [123]. Транспортер ионов цинка, встроенный в мембрану инсулиновых секреторных везикул, обеспечивает перенос внутрь везикул ионов цинка, необходимых для правильной упаковки и хранения молекул инсулина. Таким образом, продукт гена SLC30A8 играет ключевую роль в созревании, сохранении и секреции инсулина В-клетками. [162]. Данные, полученные при исследовании гена SLC30A8, демонстрируют, что полногеномные поиски ассоциаций, не учитывающие данных о патогенезе заболевания, возможно, помогут исследователям по-новому взглянуть на механизмы развития СД2.
Параллельно с работой Sladek [71] исследователи 3 научных групп: Welcome Trutst Case Control Consortium (WTCCC) [200], Finland-United States Investigation of NIDDM Genetics (FUSION) [75] и Diabetes Genetics Initiative (DGI) [200] опубликовали данные, подтверждающие ассоциацию у европейских испытуемых СД2 с полиморфными маркерами rs13266634 гена SLC30A8 и rs1111875 гена HHEX, а также с вновь выявленными rs10946398 гена CDKAL1 (ген регуляторной субъеденицы цинклин-зависимой киназы-5), rs10811661 гена CDKN2A/В (гены ингибиторов цинклин-зависимой киназы-4, которая участвует в сигнальных путях, контролирующих пролиферацию и число B-клеток) и rs4402960 гена IGF2BP2 (ген белка 2, связывающего ИФР-2, стимулирует рост, дифференцировку тканей, потенцирует действие инсулина) [200, 142, 75].
В 2009 году Rung c соавторами впервые показали связь аллеля С (rs2943641) гена IRS1 с ИР, гиперинсулинемией и СД2 у 14 358 французских, датских и финских испытуемых [135]. Ген IRS1 – ген субстрата инсулинового рецептора-1. Активация IRS1 считается ключевым звеном внутриклеточного проведения инсулинового сигнала. В норме связывание инсулина с рецептором ведет к фосфорилированию остатков тирозина в молекуле субстрата рецептора инсулина-1. Далее определяющим является активация фосфатидилинозитол-3-киназы, что ведет к транслокации транспортера глюкозы 4 типа из внутриклеточного пула на плазменную мембрану клетки, обеспечивая транспорт глюкозы внутрь клетки. Возможное влияние дефекта IRS1 гена на развитие СД2 связано с нарушением активации клеточного каскада реакций, инициирующееся при связывании инсулина с рецептором на мембране. В последующем ассоциация rs2943641 гена IRS1 с СД2 была подтверждена в крупном мета-анализе DIAGRAM+ [227].
В результате проведения целого ряда полногеномных поисков ассоциаций были накоплены многочисленные данные о генах, ассоциированных с СД2. С целью обобщения результатов нескольких исследований, контроля разнообразия между исследованиями, расширения выборки и увеличения статистической мощности были проведены мета-анализы результатов полногеномных поисков ассоциаций. Результаты первого мета-анализа данных полногеномных поисков ассоциаций, получившего название DIAGRAM (Diabetes Genetics Replication And Meta-analysis), были представлены Zeggini с соавторами в 2008 году. Авторы проанализировали в три этапа результаты группы исследований, объединив данные генотипирования 10 128 индивидов европейского происхождения. В результате мета-анализа было выявлено шесть до этого момента неизвестных локусов, ассоциированных с развитием СД2: rs864745 гена JAZF1 (ген кодирует белок-репрессор транскрипции ряда генов, в частности NR2C2), rs7961581 гена TSPAN8-LGR5 (ген белка тетраспанина-8), rs12779790 гена CDC123-CAMA1D (ген, возможно, контролирующий число B-клеток, усиливая апоптоз), rs7578597 гена THADA (ген аденомы щитовидной железы), rs4607103 гена ADAMTS9 (ген кодирует металлопротеиназу, экспрессируется в клетках мышечной ткани и поджелудочной железы), rs10923931 гена NOTCH2 (ген кодирует трансмембранный рецептор, который необходим для формирования поджелудочной железы в пренатальном периоде) [182].
Общая характеристика обследованных групп
Всем участникам исследования проведено общеклиническое обследование с оценкой жалоб, изучением анамнеза заболевания, наследственности и объективных данных клинического осмотра. Результаты общеклинического осмотра, а также паспортные данные, полный клинический диагноз, длительность заболевания, вес испытуемого при рождении, наличие ожирения в детстве, вес детей при рождении (у женщин), данные антропометрии, клинико-лабораторных, инструментальных тестов и сведения о лечении СД2 фиксировались в индивидуальной клинической карте.
Клинический диагноз СД2 определялся согласно диагностическим критериям Всемирной организации здравоохранения (1999 г.): концентрация глюкозы натощак в плазме крови более 7,0 моль/л, либо концентрация глюкозы в плазме более 11,1 ммоль/л спустя 2 часа после проведения ПГТТ, либо прием лекарств, снижающих уровень глюкозы в крови.
Форма диабетической нейропатии устанавливалась при наличии характерных жалоб (боли в конечностях, чувство жжения в конечностях, парестезии и др.), а также при осмотре ног с исследованием вибрационной чувствительности камертоном 128 Hz, тактильной – монофиламентом; измерялись болевая и температурная чувствительность.
Для верификации диабетической ретинопатии пациенты осматривались офтальмологом. Состояние глазного дна оценивалось с использованием классификации Американской диабетической ассоциации 2002 г.
Верификацию диабетической нефропатии проводили с использованием классификации Национального почечного фонда США 2002 г. Функциональное состояние почек оценивалось с использованием теста на микроальбуминурию, суточную протеинурию. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле MDRD.
Антропометрическое обследование включало в себя измерение роста в положении стоя с помощью стандартного медицинского ростомера с точностью до 0,5 см, определение массы тела с помощью стационарных напольных электронных медицинских весов «МАССА-К» (Россия), с точностью измерения до 50 граммов, измерение ОТ проводилось сантиметровой лентой в положении стоя на уровне I поясничного позвонка и пупка, измерение ОБ с помощью сантиметровой ленты в положении стоя на уровне больших вертелов тазобедренных костей.
Массу тела оценивали с использованием индекса массы тела (ИМТ, или индекс Кетле), рассчитывающимся по формуле: масса (кг/рост2 (м2). По классификации ВОЗ (1997 г.) ИМТ интерпретировался следующим образом: выраженный недостаток веса (ИМТ менее 16,5 кг/м2), дефицит массы тела (ИМТ от 16,5 до 18,4 кг/м2), нормальный вес тела (ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2), избыточная масса тела (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2), ожирение I степени (ИМТ от 30,1 до 34,9 кг/м2), ожирение II степени (ИМТ от 35,0 до 40,0 кг/м2), ожирение III степени (ИМТ более 40,0 кг/м2). Определение типа распределения жировой клетчатки осуществлялось по индексу отношения объема талии к бедрам (ОТ/ОБ). Согласно рекомендациям ВОЗ (1997 г.) значение ОТ/ОБ более 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин соответствует абдоминальному типу ожирения.
Артериальное давление измерялось с помощью тонометра в положении сидя на левой руке дважды с расчетом среднего арифметического обоих измерений после 30-минутного отдыха. Артериальная гипертензия была верифицирована при уровне АД 130 мм рт.ст. для систолического и 80 мм рт.ст. для диастолического артериального давления в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.).
Лабораторная диагностика проводилась в клинико-биохимической лаборатории Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (зав. лабораторией – к.м.н. Н. Ю. Южакова). Биохимические и гормональные показатели плазмы крови определялись на автоматическом анализаторе «Chem Well +» производства Awareness Technology (США). Для оценки состояния углеводного обмена выполнялся пероральный глюкозо-толерантный тест, включающий в себя определение концентрации глюкозы натощак в плазме крови (фотометрический метод, набор «Глюкоза», Biosystems, Испания) и спустя 2 ч после перорального приема внутрь 75 г глюкозы. В ходе проведения ПГТТ исследовались базальные и стимулированные концентрации иммунореактивного инсулина (иммуноферментный анализ, «DRG Insulin ELISA EIA-2935», Германия) и С-пептида (радиоиммунологический метод, Bering werke-AG, Германия). Дополнительно определялись уровни АСТ и АЛТ (кинетический метод, набор «АСТ», Biocon, Германия), липидограмма (фотометрический метод, наборы «Холестерол», Biosystems, Испания; «Триглицериды», Biocon, Германия, «HDL холестерин», «Human», Германия), мочевая кислота (ферментативный колориметрический метод, набор «Мочевая кислота» Biocon, Германия), фибриноген (количественное определение по Клауссу, набор «Тех-Фибриноген-тест», Технология стандарт). Уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) исследовали на анализаторе DCA2000+ фирмы «Bayer» (Германия).
Распределение частот аллелей и генотипов rs571312 гена MC4R у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля
В исследовании проведен анализ ассоциаций 96 исследуемых полиморфных маркеров с ожирением и ИР.
Для выявления ассоциаций полиморфных маркеров с ожирением пациенты с СД2 основной группы (n=96) сравнивались с подгруппой испытуемых с нормальной массой тела без СД2 (n=71). В случае исследования ассоциаций с ИР группы также были детализированы и разделены на подгруппу пациентов с СД2 и ИР (n=65) и подгруппу пациентов без СД2 и без ИР (n=81).
В указанных подгруппах проведено исследование соответствия распределения частот аллелей и генотипов равновесию Харди-Вайнберга. В результате из анализа ассоциаций полиморфных маркеров с ожирением исключены rs10010131 и rs1801214 гена WFS1, rs16926246 гена HK1, rs5945326 гена DUSP9, rs855791 гена TMRRSS6, rs7903164 гена TCF7L2; а из исследования ассоциаций с ИР – rs10010131 и rs1801214 гена WFS1, rs16926246 гена HK1, rs5945326 гена DUSP9, rs855791 гена TMRRSS6 и rs13292136 гена CHCHD9. При этом rs5219 гена KCNJ11, rs10770141 гена TH/INS, rs3794991 гена GATAD2A, rs37982220 гена LPA, rs76124633 гена URE2E2, rs7961581 гена TSPAN9 выведены из исследования по причине недостаточного для статистической обработки объема данных, полученных при генотипировании.
В результате проведенного анализа в русской популяции Тюменской области установлены ассоциации полиморфных маркеров rs8050136, rs11642841 и rs1558902 гена FTO, rs2241766 гена ADIPOQ, rs243021 гена BCL11A – с ожирением, а rs8050136 и rs11642841 гена FTO, rs7172932 гена C2CD4A2 и rs571312 гена MC4R, rs16928751 гена ADIPOR2, rs7593730 в области PBMS1-ITGB6 – с ИР. Далее для каждого из установленных полиморфных маркеров определены аллели и генотипы, ассоциированные с повышенным и пониженным риском развития ожирения и ИР.
Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs8050136, rs11642841 и rs1558902 гена FTO в основной группе и в подгруппе испытуемых с нормальной массой тела в русской популяции Тюменской области. Согласно материалам исследований европейских и азиатских популяций, исследуемые полиморфные генетические маркеры имеют ассоциации с СД2, ожирением и метаболическим синдромом: в мета-анализе Peng аллель А маркера rs8050136 ассоциирован с ожирением (OR=1,25 [1,13-1,38]), в работе Wang с соавторами аллель А ассоциирован с метаболическим синдромом (OR=1,19 [1,05-1,35]), а Zeggini с соавторами в 2008 г. установили связь аллеля А с СД2 (OR=1,15[1,09-1,22]) [132, 137, 182]. В 2010 году Zhang c соисследователями отметили ассоциацию аллеля А полиморфного маркера rs11642841 гена FTO с ИМТ (р=0,00478) в островной хорватской популяции, в исследовании Voight обозначена связь аллеля А с СД2 (OR=1,13 [1,08 1,18]) [227, 109]. Связь полиморфного маркера rs1558902 гена FTO с ожирением и метаболическим синдромом зафиксирована в исследованиях детей и взрослых европейских и азиатских популяций [131, 98, 133, 93]. В русской популяции Тюменской области полиморфные генетические маркеры rs8050136 и rs11642841 гена FTO в данном исследовании продемонстрировали статистически значимые ассоциации с СД2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs8050136 гена FTO в основной группе и в подгруппе испытуемых с нормальным весом представлены в таблице 27. В основной группе пациентов доля аллеля А (50,0%) и аллеля С (50,0%) одинакова, однако в подгруппе пациентов с нормальным весом частота аллеля С (65,7%) выше, чем аллеля А (34,3%)- 2=7,96; р=0,005. Генотипы АА, АС и СС встречаются с частотой 22,0%, 56,0% и 22,0% в основной группе, а в подгруппе клинически здоровых лиц – с частотой 12,9%, 42,9% и 44,3% соответственно.
Расчет отношения шансов для аллелей и генотипов полиморфного маркера rs8050136 гена FTO позволяет отнести аллель А к маркерам повышенного риска в отношении развития ожирения (OR=1,92 [1,22-3,02]; р=0,005). Аллель С и гомозиготный генотип СС – напротив, ассоциированы с пониженным риском формирования ожирения (OR=0,52 [0,33-0,82]; p=0,005 и OR=0,35 [0,18-0,70]; р=0,009). В случае полиморфного маркера rs11642841 гена FTO (таблица 28) аллель А встречается существенно чаще в основной группе пациентов (50,0%), чем у пациентов с нормальной массой тела (34,8%). В тоже время частота аллеля С статистически значимо выше у лиц с нормальным весом (65,2%), чем у пациентов с СД2 и ожирением (50,0%,) – 2=7,40; р=0,007. Генотипы АА, АС и СС встречаются у 20,9%, 58,2% и 20,9% пациентов основной группы, 13,0%, 43,5% и 43,5% участников с нормальной массой тела.
Значение отношения шансов для аллеля А составляет 1,88 [1,19-2,96]; p=0,007, для аллеля С – 0,53 [0,34-0,84]; p=0,008. Из чего следует, что аллель А ассоциирован с повышенным риском развития ожирения, а аллель С, соответственно, – с пониженным. При этом генотип СС маркера rs11642841 гена FTO статистически значимо ассоциирован со снижением риска развития ожирения (OR=0,34 [0,17-0,69]; p=0,008).
Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с инсулинорезистентностью
Следует особо отметить, что часть исследуемых полиморфных генетических маркеров продемонстрировали связи не только с СД2, но и с развитием ИР и ожирением. Так, получены данные о перекрестных ассоциациях полиморфных маркеров rs7172932 гена C2CD4A2 и rs571312 гена MC4R с ИР и СД2, а rs8050136 и rs11642841 гена FTO c ожирением, ИР и CД2, что, вероятно, свидетельствует о патогенетической взаимосвязи и сходной генетической природе этих состояний.
В отношении полиморфного маркера rs571312 гена рецептора меланокортина-4 MC4R установлено, что со снижением риска развития ИР и СД2 связаны аллель С (OR=0,37 [0,20-0,69]; p=0,002 и OR=0,51 [0,30-0,87]; p=0,01) и) и генотип СС (OR=0,42 [0,20-0,87]; p=0,01 и OR=0,56 [0,30-1,05]; p=0,03), а аллель А (OR=2,71 [1,44-5,09]; p=0,002 и OR=1,96 [1,15-3,34]; p=0,01) и генотип АА (OR=10,76 [1,31-88,60]; p=0,01 и OR=8,86 [1,08-72,31]; p=0,03) ассоциированы с повышенным риском развития ИР и СД2. Точная роль полиморфных маркеров генов FTO и MC4R в формировании ожирения и СД2 требует дальнейшего изучения. Однако уже сегодня появляются данные о том, что возможен кумулятивный эффект сочетания различных полиморфных маркеров данных генов. Так Cauchi с соавторами в 2009 году подтвердил сочетанный эффект rs1421085 гена FTO и rs17782313 гена MC4R на формирование ожирения у европейцев [107].
Расчет отношения шансов для аллелей и генотипов rs11642841 и rs8050136 гена FTO показал, что в русской популяции с пониженным риском развития СД2 ассоциированы генотип СС полиморфного маркера rs8050136 (OR=0,45 [0,24-0,87]; p=0,05) и генотип СС маркера rs11642841 (OR=0,44 [0,23-0,84]; p=0,04). При исследовании распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs8050136 гена FTO у пациентов с избытком массы тела и ожирением, страдающих СД2, и в группе испытуемых с нормальной массой тела без СД2 выявлено, что с повышенным риском развития ожирения связан аллель А (OR=1,92 [1,22-3,02]; p=0,005), снижают риск развития заболевания аллель С (OR=0,52 [0,33-0,82]; p=0,005) и генотип СС (OR=0,35 [0,18-0,70]; р=0,009). При анализе распределения частот аллелей и генотипов в группе пациентов с ИР и СД2 и у испытуемых без СД2 и ИР также были получены статистически значимые ассоциации с маркером rs8050136 гена FTO. В соответствии с общей тенденцией рисковым, ассоциированным с ИР, является генотип АС (OR=2,10 [1,06-4,17]; p=0,03), а со снижением риска развития ИР связан генотип СС (OR=0,36 [0,16-0,79]; p=0,03). Для полиморфного маркера rs11642841 гена FTO в русской популяции Тюменской области повышающим риск развития ожирения является аллель А (OR=1,64 [1,02-2,65]; р=0,007), а понижающими риск – аллель С и генотип СС (OR=0,61 [0,38-0,98]; p=0,004 и OR=0,37 [0,17-0,82]; р=0,004). Повышающими риск формирования ИР являются аллель А (OR=1,88 [1,19-2,96]; p=0,007) полиморфного маркера rs11642841 гена FTO, снижет риск ИР аллель С (OR=0,61 [0,38-0,98]; p=0,04) и генотип СС (OR=0,37 [0,17-0,82]; p=0,04).
Ассоциации с СД2 и ИР полиморфного маркера rs7172432 гена C2CD4A впервые исследованы в русской популяции. Точная роль продукта гена C2CD4A в формировании нарушений углеводного обмена не установлена, однако при расчете отношения шансов в русской популяции Тюменской области аллель А показал ассоциации с повышенным риском развития СД2 (OR=1,60 [1,01-2,52]; p=0,04). Ассоциированным с ИР также является аллель А (OR=1,65 [1,05-2,58]; р=0,03). Аллель G полиморфного маркера rs7172432 гена C2CD4A связан с пониженным риском развития СД2 (OR=0,63 [0,40-0,99]; p=0,04) и ИР (OR=0,61 [0,39-0,95]; р=0,03).
Отдельного внимания заслуживает тот факт, что c помощью программного обеспечения на основе алгоритма APSampler, основанного на динамическом методе Монте-Карло, впервые в русской популяции установлено, что совместное носительство комбинации аллеля А полиморфного маркера rs8050136 гена FTO и аллеля А полиморфного маркера rs7172432 гена C2CD4A ассоциировано с повышенными рисками формирования СД2 (OR=1,97 [1,18-3,29]; p=0,006). При этом выявленное сочетание аллелей соответствуют критерию минимального множества аллелей и является дополнительным значимым маркером генетического риска СД2.
Подводя итоги, стоит отметить, что проведенное исследование является попыткой комплексного анализа ассоциаций клинических, метаболических и молекулярно-генетических маркеров у пациентов с СД2 в русской популяции. В процессе работы для выявления возможных взаимосвязей клинических проявлений, метаболических показателей и генетических факторов применялись различные методы поиска ассоциаций. Это расчет относительных рисков развития СД2 в группах пациентов с СД2 и условно здоровых испытуемых, а также при разделении выборок пациентов с СД2 и контрольной группы на подгруппы с учетом ИМТ и значения индекса HOMA-IR, это полигенный анализ ассоциаций с СД2 сочетаний аллелей и генотипов исследуемых полиморфных генетических маркеров. В результате выявлены ассоциации 10 полиморфных генетических маркеров с СД2 в русской популяции, причем 4 из которых перекрестно ассоциированы с развитием ИР и ожирения, что подтверждает общность механизмов наследования и развития ожирения, ИР и СД2. Установлено биаллельное сочетание исследуемых полиморфных маркеров, которое является дополнительным значимым фактором риска развития СД2.
