Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 21
1.1 Эпидемиология сахарного диабета2 типа 21
1.2 Роль сахарного диабета 2 типа в развитии атеросклероза сосудов и ИБС 21
1.3 Особенности нарушений липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа 23
1.4 Повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности как альтернативный метод воздействия на атеросклеротический процесс 24
1.4.1 Роль белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), в развитии атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа 25
1.4.2 Роль фермента параоксоназы 1 в развитии атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа 27
1.5 Роль генетических факторов в развитии атерогенных дислипидемий у больных
сахарным диабетом 2 типа 29
1.5.1 Полиморфизм TaglB гена белка, переносящего эфиры холестерина 29
1.5.2 Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 31
1.6 Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом 2 типа 35
1.7 Полиморфизм TaglB гена белка, переносящего эфиры холестерина, и
эффективность гиполипидемической терапии 39
1.8 Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 и эффективность гиполипидемической терапии 41
ГЛАВА 2. Характеристика обследованных больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц
2.1 Клиническая характеристика больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц 44
2.2 Показатели липидного спектра крови и углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц 46
ГЛАВА 3. TaqlB полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц 48
3.1 Распределение генотипов и встречаемость аллелей TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц 48
3.2 Сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа -носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина 50
3.3 Показатели липидного спектра крови у практически здоровых лиц и у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина 53
ГЛАВА 4. Q192R полиморфизм гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц 57
4.1 Распределение генотипов и встречаемость аллелей Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц 57
4.2 Сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа и различные генотипы Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 59
4.3 Показатели липидного спектра крови у практически здоровых лиц и у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 61
ГЛАВА 5. Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов taqlb полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестрина, и q192r полиморфизма гена параоксоназы 1 на фоне лечения аторвастатином 66
5.1 Анализ показателей липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, на фоне лечения аторвастатином 66
5.2 Анализ показателей липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 на фоне лечения аторвастатином 70
5.3 Анализ ген-генных взаимодействий полиморфных вариантов генов белка, переносящего эфиры холестерина, и параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии аторвастатином 74
Заключение 79
Перспективы дальнейшей разработки темы 89
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список сокращений 91
Список литературы
- Роль белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), в развитии атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа
- Показатели липидного спектра крови и углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц
- Сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа -носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина
- Показатели липидного спектра крови у практически здоровых лиц и у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы
Роль белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), в развитии атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа
Невозможно рассматривать сахарный диабет только как синдром гипергликемии. Вследствие тканевой инсулиновой недостаточности происходят системное нарушение обмена веществ, изменения нейрогуморальных факторов и ионного обмена, что обусловливает целый ряд метаболических нарушений. Известно, что у больных сахарным диабетом имеется выраженная взаимосвязь между показателями углеводного и липидного обмена, гликозилированием белков, перекисным окислением липидов, активностью антиоксидантной системы, системой гомеостаза [6, 28].
Особенности дислипидемии у больных СД 2 типа получили название диабетической дислипидемии. Это специфический вариант атерогенной дислипидемии, который способствует развитию атеросклероза независимо от уровня общего холестерина и фракций липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [14, 232]. Компонентами диабетической дислипидемии являются: гипертриглицеридемия, повышение содержания «мелких, плотных» частиц ЛПНП и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также изменения их качественного состава [27, 67, 71].
Основной причиной гипертриглицеридемии при СД 2 типа является низкая чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, что ведет к повышенному липолизу, поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальный кровоток и в сочетании с гиперинсулинемией, повышению синтеза триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. Кроме того, у больных с СД 2 типа, особенно в состоянии гипергликемии, т.е. декомпенсации углеводного обмена, снижена активность эндотелиальнои липопротеинлипазы, ответственной за катаболизм ТГ и ЛПОНП, что усугубляет данное нарушение. Снижение уровня ХС ЛПВП при СД 2 типа обусловлено повышением активности печеночной липопротеинлипазы и ускоренным катаболизмом ХС ЛПВП. Помимо количественных изменений, при СД 2 типа имеют место также качественные изменения липидного спектра. При СД 2 типа частицы холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) имеют меньший размер и большую плотность подфракции ЛПНП-Ш независимо от уровня общего холестерина (ОХС) [47]. Причинами изменения структуры ХС ЛПНП (модификации) при СД 2 типа являются перекисное окисление липопротеинов и неферментативное гликозилирование аполипопротеинов, входящих в их состав. В многочисленных исследованиях показано, что при гипергликемии возрастает доля ЛПНП, в том числе мелких плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью в связи с повышенной способностью к окислению и накоплению в артериальной стенке, а также замедленному клиренсу и длительному нахождению в плазме. Также необходимо отметить, что гликирование и окисление ЛПВП, по данным ряда исследований, приводят к снижению их антиатерогенных свойств. Вследствие вышеперечисленных изменений в липидном обмене ускоряется развитие атеросклероза сосудов. У больных СД 2 типа поражение сосудов практически не отличается от атеросклеротического процесса, который имеет место у лиц без диабета. Однако, поражение сосудов атеросклерозом, у больных СД встречается на 8-10 лет раньше [4, 30, 41]. Клиническими особенностями коронарной патологии у больных СД 2 типа являются раннее развитие и агрессивное течение клинически манифестированной ИБС, отсутствие тендерных различий, высокая частота безболевых (немых) форм с высоким риском внезапной смерти [56]. Борьба с факторами сердечно-сосудистого риска (хроническая гипергликемия, атерогенная дислипидемия и артериальная гипертензия) у больных СД приобретает первостепенное значение в предотвращении атеросклероза артерий [84,156, 173].
Повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности как альтернативный метод воздействия на атеросклеротический процесс В предупреждении и лечении атеросклеротических изменений сосудов основное внимание на протяжении многих лет уделялось воздействиям на уровни ХС ЛПНП в крови. Повышение ХС ЛПНП в крови способствуют избыточному проникновению липидов в сосудистую стенку и возникновению в ней атеросклеротических бляшек. В ходе множества рандомизированных клинических исследований было показано, что статины снижают уровень ХС ЛПНП, уменьшают объем атеромы и снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний (4S, IDEAL, LIPID, CARE). Однако, число неблагоприятных событий в этих исследованиях остается высоким. В какой-то степени этот феномен можно объяснить низким уровнем антиатерогенных ЛПВП. Последний факт явился дополнительным стимулом к усилению всегда существовавшего и ранее интереса к методам воздействия на атеросклеротический процесс, непосредственно не направленным на модификацию уровней ХС ЛПНП. Предполагается, что одним из методов, потенциально способных привести к дальнейшему снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, является воздействие на другие фракции липопротеинов, в частности, на ЛПВП [69, 97, 104,152]. Известно, что уровень липопротеинов высокой плотности у больных ИБС и с другими клиническими проявлениями атеросклероза ниже, чем в популяции. Низкие значения ХС ЛПВП у больных СД 2 типа имеют большое прогностическое значение риска развития ИБС. Значения ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л и ТГ более 2,3 ммоль/л у больных СД 2 типа среднего возраста увеличивают заболеваемость и смертность от ИБС в 2 раза независимо от наличия других факторов риска. По результатам UKPDS, увеличение уровня ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л снижает риск возникновения ИБС на 15%. С другой стороны, атеросклероз нередко развивается у лиц с нормальными липидными показателями крови и может быть обусловлен как нарушениями в системе обратного транспорта холестерина, так и повышенным перекисным окислением липопротеинов [34, 51, 149, 208]. Ключевую роль в данных нарушениях играют белок, переносящий эфиры холестерина, а также фермент параоксоназа 1, действие которых ассоциировано с липопротеинами высокой плотности.
Роль белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), в развитии атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа Обратный транспорт холестерина (ХС) — это процесс, который осуществляется преимущественно с помощью ХС ЛПВП и заключается в извлечении холестерина из периферических тканей и его поступлении в плазму крови с последующей транспортировкой в печень. Система обратного транспорта ХС включает целый ряд белков — переносчиков, ферментов, апобелков и рецепторов, связанных с мембраной [37, 65, 154, 208]. Гены, кодирующие эти белки, так же как и гены, регулирующие их транскрипцию, отвечают за изменения плазменного уровня апоАІ, апоВ, ХС Л11Н11, ТГ и ХС Л11Н11. Ключевым белком, обеспечивающим обратный транспорт ХС, является белок, переносящий эфиры ХС — СЕТР (cholesterol ester transfer protein). Понимание механизмов катаболизма ЛПВП важно для развития новых терапевтических стратегий [160, 167]. Главную роль в захвате ЛПВП выполняет печень. Механизм захвата опосредован скавенджер-рецепторами класса BI (SR-BI) гепатоцитов. Этот путь обеспечивает захват частиц ЛПВП с последующим удалением ХС и ресекрецией маленьких частиц ЛПВП с низким содержанием ХС [128]. Экспрессия SR-BI на поверхности гепатоцитов определяет интенсивность захвата ЛПВП и их уровень в плазме. У экспериментальных животных сверхэкспрессия SR-BI интенсифицирует обратный транспорт ХС, снижает фенотипическое проявление атеросклероза вопреки снижению уровня ЛПВП. Эти данные подтверждают концепцию о том, что приток ХС ЛПНП является более значимым в развитии атеросклероза, чем его сывороточная концентрация. Таким образом, повышение экспрессии SR-BI гепатоцитами фенотипически проявляется снижением признаков атеросклероза, несмотря на снижение ХС ЛПВП. Вместе с тем, антиатерогенность, обусловленная сверхэкспрессией SR-BI и снижением ЛПВП у человека, остается малоисследованной
Показатели липидного спектра крови и углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц
Анализ результатов многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения гиполипидемической терапии в качестве как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа. В трех исследованиях — Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) и Longerm Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID) — изучалось применение статинов у пациентов с СД 2 типа и ИБС. Использование данных препаратов позволило снизить уровень ЛПНП на 28, 36 и 25% соответственно и уровень сердечно-сосудистых событий на 25%, 55% и 19%, соответственно [8]. Heart Protection Study (HPS) — исследование по первичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) показало снижение частоты коронарных событий при лечении симвастатином. В исследовании HPS 67% больных СД 2 типа не имели в анамнезе ИБС, и именно у этих пациентов преимущества терапии были более выраженными, чем у больных СД 2 типа с ИБС в анамнезе [108]. Данные факты свидетельствуют о необходимости коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2 типа. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) указывает на возможное увеличение риска развития сахарного диабета и некоторое ухудшение гликемического контроля у пациентов с СД на фоне терапии статинами. В исследовании JUPITER (The Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) было показано, что использование розувастатина для первичной профилактики ИБС выявило увеличение частоты СД 2 типа на 27% пациентов по сравнению с плацебо. Исследование было досрочно прекращено из-за различий частоты исходов в группах сравнения, однако FDA одобрено применение розувастатина для первичной профилактики ССЗ, лишь у пациентов с высоким уровнем высокочувствительного С-реактивного белка [181, 190, 218].
Вместе с тем, не вызывает сомнений тот факт, что польза от применения статинов у больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска по предупреждению сердечно-сосудистых событий превышает возможное незначительное негативное влияние этих препаратов на углеводный обмен. В настоящее время, несмотря на широкое применение препаратов 3 гидрокси-3 метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статинов) с достижением у части больных целевых уровней холестерина ЛПНП, частота возникновения различных неблагоприятных сосудистых событий атеросклеротического генеза у больных СД 2 типа остается высокой, что требует дальнейшего более углубленного изучения причин этого явления [76, 77, 122, 204, 217]. Исходя из этого, продолжаются попытки определения предикторов, в том числе генетических, эффективности терапии статинами.
Полиморфизм TaglB гена белка, переносящего эфиры холестерина, и эффективность гиполипидемической терапии
Установлено, что TaqlB рестрикционный полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), не только определяет риск ИБС, но и является предиктором ответа на терапию статинами и прогрессирования коронарного атеросклероза [123, 139]. В1 вариант гена СЕТР связан с высоким значением СЕТР, низким показателем ЛПВП и прогрессированием атеросклероза, В2 вариант ассоциирован с низким значением СЕТР, высоким показателем ХС ЛПВП и медленным прогрессированием атеросклероза [203]. Regieli J. с соавторами в 2008 году установили, что высокие дозы статинов являются потенциальными ингибиторами СЕТР у больных с исходно низким уровнем этого белка, то есть у носителей В2В2 генотипа. Частота летальных исходов от ИБС и других осложнений атеросклероза выше у носителей В2В2 генотипа, чем у носителей В1В1/В1В2 генотипов гена СЕТР. Риск смертности у носителей В2В2 генотипа составил 15 % и был выше, чем у гетерозигот В1В2 (8%) и гомозигот В1В1 (5%). Был сделан вывод, что носительтво В2 аллеля гена СЕТР является предиктором неблагоприятных событий (даже на фоне терапии статинами).
Данные о взаимосвязи генотипов Tag 1В полиморфизма гена СЕТР с эффективностью гиполипидемической терапии у больных ИБС и СД 2 типа противоречивы [139, 150]. В 2014 году J. Li с соавторами провели исследование, в котором изучали эффективность терапии аторвастатином у больных ИБС -носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена СЕТР. Обследовано 288 человек, которые были разделены на 3 группы: пациенты со стабильной ИБС, острым коронарным синдромом (ОКС) и практически здоровые. Терапия аторвастатином была начата пациентам со стабильной ИБС и ОКС. Через 3 месяца лечения статинами уровни общего холестерина, ХС ЛПНП, ТГ снизились у носителей В2В2 генотипа (р=0,05), плазменный уровень ТГ у носителей В2В2 генотипа был ниже по сравнению с этим показателем у носителей В1В2 и В1В1 генотипов (р=0,01). Таким образом, сделан вывод о взаимосвязи TaglB полиморфизма гена СЕТР с эффективностью гиполипидемической терапии у больных с ИБС.
Сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа -носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина
Примечание: р-достоверность, М-медиана Большинству пациентов с СД 2 типа, дислипидемией, ИБС препараты ингибиторов гидроксиметилглутарил-коэнзимА-редуктазы были рекомендованы ранее для постоянного применения. Однако многие пациенты отменяют эту терапию. Именно такие больные были включены в наше исследование для оценки исходного состояния липидного обмена. После исследования липидного спектра всем пациентам высокого риска сердечно-сосудистых осложнений терапия статинами была назначена вновь и проведена беседа о необходимости постоянного приема данных препаратов и отмены их только при появлении противопоказаний к применению (контроль трансаминаз, уровня креатинфосфокиназы). При оценке антигипертензивной терапии было установлено, что 9,6 % пациентов получали терапию одним препаратом, из них 7,8 % больных принимали препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, 1,8 % - блокаторов рецепторов к ангиотензину П. Подавляющее большинство обследованных больных (81,4%) регулярно использовали комбинированную терапию, включающую два и более препарата. 9,1% пациентов не получали антигипертензивной терапии.
Показатели липидного спектра крови и углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц При анализе показателей липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц выявлены значимые различия. Уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, коэффициента атерогенности были достоверно выше в группе пациентов с СД 2 типа по сравнению с этими показателями липидного спектра крови у лиц в группе контроля. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности был выше у практически здоровых, чем у больных сахарным диабетом 2 типа (таблица 3). Обследованные пациенты с сахарным диабетом 2 типа имели средний уровень гликированного гемоглобина 7,45±0,08 %. У всех больных СД 2 типа был исключен гипотиреоз как возможная причина вторичной дислипидемии. Исключены и другие причины вторичной дислипидемии (нефротический синдром, беременность, синдром Иценко-Кушинга, анорексия, иммуносупрессивная терапия, лечение кортикостероидами). Таблица 3 - Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых
Таким образом, в исследование были включены пациенты с сахарным диабетом 2 типа на стабильной сахароснижающей и гипотензивной терапии, не получающие гиполипидемическую терапию, без других причин дислипидемий, а также практически здоровые лица, которые были моложе пациентов с СД 2 типа и имели нормальные показатели липидограммы. Показатели липидного спектра крови у больных СД 2 типа были достоверно хуже, чем у лиц в группе сравнения.
Распределение генотипов и встречаемость аллелей TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа и у практически здоровых лиц Молекулярно-генетическое исследование выполнено у 382 больных сахарным диабетом 2 типа и у 197 практически здоровых лиц. Ген белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), локализованный на хромосоме 16q21, кодирует 493 аминокислоты. Полиморфизм TaqlB характеризуется заменой гуанина на аргинин \ в 277 позиции 1 интрона. В общей популяции встречаемость А аллеля (условно обозначаемого как В2) ниже, чем G аллеля (условно обознаемого как В1) и составляет 47,35% и 52,65%, соответственно [121, 165]. Распределение генотипов в общей популяции следующее: преобладает В1В2 генотип (29,6 %), В1В1 генотип встречается в 29,6 % случаев, В2В2 генотип является самым редким и составляет 16,7% [37, 138].
В нашем исследовании проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц (рисунки 3 и 4).
В результате исследования было установлено, что частота аллелей В1 и В2 у обследованных пациентов существенно не отличалась от распространенности данных аллелей у практически здоровых лиц в группе контроля (Bl 0,55, В2 0,45 и В1 0,50, В2 0,50, соответственно). При оценке распределения генотипов у больных сахарным диабетом 2 типа было установлено, что большинство больных имели генотип В1В2 (50,8%), 29,6 % пациентов являлись носителями генотипа В1В1. Генотип В2В2 встречался у 19,6 % больных. Распределение генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа находилось в соответствии с законом Харди-Вайнберга и не отличалось от распределения у практически здоровых лиц. 50,80%
Сравнительный анализ клинических данных у пациентов - носителей различных генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и у практически здоровых лиц выявил значимые различия между группами. Носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, встречалось чаще, чем у больных сахарным диабетом 2 типа без цереброваскулярных осложнений и чаще, чем у здоровых лиц. Таким образом, носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциируется с повышением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения в 1,85 раза (OR=l,85 (95%CI 1,05-3,25)).
Существенных различий в распределении В1В1, В1В2, В2В2 генотипов TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, наличием отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза и у больных с СД 2 типа без этих сердечнососудистых заболеваний, не установлено (таблицы 4 и 6).
Показатели липидного спектра крови у практически здоровых лиц и у больных сахарным диабетом 2 типа - носителей различных генотипов Q192R полиморфизма гена параоксоназы
В результате исследования было установлено, что частота аллелей В1 и В2 TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, у обследованных пациентов существенно не отличалась от распространенности данных аллелей у практически здоровых лиц в группе контроля (Bl 0,55, В2 0,45 и В1 0,50, В2 0,50, соответственно). При оценке распределения генотипов у больных сахарным диабетом 2 типа показано, что большинство больных имели генотип В1В2 (50,8%), 29,6 % пациентов являлись носителями генотипа В1В1, генотип В2В2 встречался у 19,6 % больных. При анализе распределения генотипов и встречаемости аллелей Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 было установлено, что большинство больных являлись гомозиготами по Q аллелю (59,6%), частота аллелей у пациентов с СД 2 типа и практически здоровых лиц составила Q 0,76, R 0,24 и Q 0,82, R 0,18, соответственно. Более 40,4 % обследуемых являлись носителями аллеля 192R, из них большую часть составили больные с генотипом QR (33,4%), RR генотип встречался у 7% больных СД 2 типа. Таким образом, в результате проведения молекулярно-генетического исследования было установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа распределение генотипов и встречаемость аллелей TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 (PON1) существенно не отличались от распространенности исследуемых генотипов и аллелей у практически здоровых лиц в группе контроля. Данные ранее проведенных исследований согласуются с полученными нами результатами. По данным литературы встречаемость В2 аллеля ниже, чем В1 аллеля TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, в общей популяции и составляет 47,35% и 52,65 % соответственно [121, 165, 206]. Распределение генотипов в общей популяции следующее: преобладает В1В2 генотип (53,7 %), В1В1 генотип встречается в 29,6 % случаев, В2В2 генотип явлется самым редким и составляет 16,7% [37, 103, 138, 208]. Горшунская М.Ю. с соавторами в 2011 году изучали распределение генотипов и встречаемость аллелей Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа. Встречаемость Q аллеля выше, чем R аллеля и составляет 0,7 и 0,3, соотвественно, частота генотипа QQ - 49 %, RR - 9 %, QR - 42 %.
Сравнительный анализ распространенности сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа с различными генотипами TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 выявил, что носительство В1В1 генотипа TaqlB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, ассоциировано с повышением риска развития острого нарушения мозгового кровообращения в 1,85 раза и данный генотип встречался чаще, чем у здоровых лиц. Полученные результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований, в которых продемонстрировано влияние TaqlB полиморфизма гена СЕТР на риск развития макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа [43, 121, 157, 186, 177]. По данным работы I. Kawasaki у 443 пациентов с СД 2 типа носительство В2 аллеля было ассоциировано с более высокими значениями ХС-ЛПВП и аполипопротеина А1, а также с более низкой концентрацией белка, переносящего эфиры холестерина, при этом частота макрососудистых осложнений (ИБС, поражение церебральных артерий и сосудов нижних конечностей) была достоверно выше у пациентов с генотипом В1В1. В исследовании DIABHYCAR были проанализированы данные более 3 тысяч пациентов с СД 2 типа. Показано, что среди пациентов - носителей В1В1 генотипа частота возникновения ИБС достоверно выше, чем в группе пациентов с генотипами В1В2/В2В2. Кроме того, носительство В1В1 генотипа ассоциировалось с увеличением риска развития внезапной смерти у больных СД 2 типа [177]. Вышепредставленные результаты находят свое подтверждение и в работах, включающих пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В 2014 году М. Сао и соавторы провели метаанализ с оценкой данных 13 исследований, включающих 8733 пациента с инфарктом миокарда. Установлено, что носители В2В2 генотипа TagIB полиморфизма гена СЕТР имеют низкий риск развития инфаркта миокарда по сравнению с носителями В1В1/В1В2 генотипов. В 2015 году W.C. Chu и соавторы провели исследование, в которое были включены 237 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Показано, что носительство В1 аллеля ассоциировано с увеличением риска ИБС у малазийцев и индийцев. Во Фремингемском исследовании установлено, что В2 аллель ассоциирован со снижением риска ИБС у мужчин.
Кроме того, в нашем исследовании установлено, что носительство RR генотипа Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, встречается чаще, чем у здоровых лиц. По данным литературы, носительство R192R генотипа гена параоксоназы 1 ассоциировано с повышенным риском развития сердечно сосудистых заболеваний. Известно, что повышенное содержание в плазме липопротеинов низкой плотности отчетливо связано с развитием коронарного атеросклероза как у мужчин, так и у женщин. Однако для того, чтобы ЛПНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации, чаще всего перекисному окислению. Фермент параоксоназа 1 определяет способность липопротеинов высокой плотности препятствовать окислению липопротеинов низкой плотности, предотвращая развитие атеросклероза. М.М. Magesh и соавторы в 2012 году провели исследование, по результатам которого показано, что носительство R аллеля гена параоксоназы 1 является независимым фактором риска развития инсульта. Этот факт объясняется тем, что у носителей R аллеля активность фермента параоксоназы 1 более низкая, чем у носителей Q аллеля, вследствие чего усиливается перекисное окисление липидов с формированием атерогенных липопротеинов низкой плотности, что способствует развитию атеросклероза артерий. Однако в исследовании, проведенном Z. J. Xiao и соавторами в 2009 году не установлено связи между носительством различных генотипов Q192R гена параоксоназы 1 и развитием острого нарушения мозгового кровообращения. Аналогичные данные получены в результате мета-анализа нескольких исследований, включащего 350 человек с инсультом [202]. Различия в полученных данных могут быть обусловлены географической принадлежностью пациентов. М.М. Magesh и соавторы исследовали группу пациентов, проживающих в Индии, a Z. J. Xiao и соавторы - пациентов, проживающих в Китае.
L. Christiansen и соавторы в 2004 году, исследовав европейскую популяцию (около 2000 человек), выявили, что женщины - носители генотипа R192R во второй половине своей жизни имели более высокий риск развития ишемической болезни сердца по сравнению с носителями генотипа Q192Q. В Саудовской Аравии М. Хасан с соавторами в 2013 году установили, что носительство RR генотипа было связано с риском развития ишемической болезни сердца, независимо от наличия других факторов риска, таких как возраст, пол, курение, ожирение и диабет. При оценке параметров липидного метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц наблюдались значимые различия. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа выявлена дислипидемия, которая характеризовалась более высокими уровнями общего холестерина, триглицеридов, холестерина низкой плотности, холестерина очень низкой плотности, коэффициента атерогенности по сравнению с этими показателями липидного спектра крови у лиц в группе контроля. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности был выше у практически здоровых лиц, чем у больных сахарным диабетом 2 типа. Полученные данные подтверждают представление о развитии атерогенной дислипидемии при сахарном диабете 2 типа [10, 67, 71]. Обусловлено это тем, что тканевая инсулиновая недостаточность при сахарном диабете приводит к системному нарушению обмена веществ, изменению нейрогуморальных факторов и ионного обмена, что обусловливает целый ряд метаболических нарушений. Основной причиной гипертриглицеридемии при сахарном диабете 2 типа является низкая чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, что ведет к повышенному липолизу, поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальный кровоток и в сочетании с гиперинсулинемией, повышению синтеза триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности печенью. Кроме того, снижается активность эндотелиальной липопротеинлипазы, ответственной за катаболизм триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности при сахарном диабете 2 типа обусловлено повышением активности печеночной липопротеинлипазы и их ускоренным катаболизмом.