ПЭТ/КТ с 11С-Холином в ранней диагностике прогрессирования рака предстательной железы Пурсанова Диана Манолисовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Введение 14

1.2. Методы диагностики рецидива рака предстательной железы (РПЖ)

1.2.1. Уровень ПСА и его кинетика у пациентов с биохимическим рецидивом

1.2.2. Трансректальное ультразвуковое исследование

1.2.3. Остеосцинтиграфия

1.2.4. Компьютерная томография

1.2.5. Магнитно-резонансная томография

1.3. ПЭТ/КТ с различными радиофармпрепаратами у больных РПЖ 25

1.3.1. ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ)

1.3.2. ПЭТ/КТ с 11C-Ацетатом

1.3.3. ПЭТ/КТ с 11C-Метионином

1.3.4. ПЭТ/КТ с 18F-фтордигидротестостероном (18F-ФДГТ)

1.3.5. ПЭТ/КТ с 18F-фтортимидином (18F-ФЛТ)

1.3.6. ПЭТ/КТ с 18F-фторметиларабинофуранозилурацилом (ФМАУ)

1.3.7. ПЭТ/КТ с 68Ga-простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА)

1.4. ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином 31

1.4.1. ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином в первичной диагностике РПЖ

1.4.2. ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином в стадировании РПЖ

1.4.3. ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином в диагностике рецидива РПЖ

1.4.4. ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином в диагностике метастазов в кости у больных РПЖ

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных 47

2.2. Методика ПЭТ/КТ с 11С-Холином 54

2.3. Методы анализа ПЭТ/КТ изображения 58

2.4. Статистический анализ 63

ГЛАВА III. Основные результаты исследования

3.1. Общие результаты ПЭТ/КТ 65

3.2. Результаты в группе после РПЭ 75

3.3. Результаты в группе после ЛТ 78

3.4. Общие результаты с учетом значений ПСА 81

3.5. Результаты в подгруппе с низкими значениями ПСА 87

3.6. Результаты в подгруппе с быстрой кинетикой ПСА 90

3.7. Анализ случаев с метастатическим поражением лимфатических узлов 92

3.8. Анализ случаев с метастатическим поражением костей 94

3.9. Анализ результатов пациентов, получавших ГТ при выполнении ПЭТ/КТ 97

ГЛАВА IV. Обсуждение результатов исследования 100

Выводы 110

Практические рекомендации 111

Список литературы .

• Методы диагностики рецидива рака предстательной железы (РПЖ)
• ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином в стадировании РПЖ
• Общие результаты с учетом значений ПСА
• Анализ случаев с метастатическим поражением костей

Введение к работе

Актуальность исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее

распространенных форм злокачественных новообразований у мужчин старше 50 лет и представляет серьезную проблему в развитых странах, где процент пожилых мужчин выше (GLOBOCAN, 2012).

В последние годы заболеваемость РПЖ неуклонно растет, что в большей степени связывают с внедрением в повседневную практику диагностики опухолевого маркера – простатического специфического антигена (ПСА) (Пушкарь Д.Ю., 2003). В структуре онкологических заболеваний США и Европы РПЖ занимает второе-третье место, опережая рак легких и колоректальный рак (GLOBOCAN, 2012). В России доля РПЖ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения также неуклонно растет: стандартизированный показатель заболеваемости в 2003 г. составлял 16,51 (на 100 тыс. населения), а в 2013 году – уже 34,62 (Каприн А.Д., 2015).

К основным методам радикального лечения местно-распространенного РПЖ в настоящее время относятся радикальная простатэктомия (РПЭ) и два варианта лучевой терапии (ЛТ): дистанционная ЛТ по радикальной программе и внутритканевая ЛТ (брахитерапия) (Алексеев Б.Я., 2006; Лоран О.Б., 2009). Уровень рецидивов в течение пяти лет после проведения радикального лечения достаточно высок: после РПЭ он составляет 20–30%, а после ЛТ достигает 50% (Freedland, 2003; Han, 2003; Chism, 2004). Поэтому ранняя диагностика рецидива заболевания является чрезвычайно важной задачей.

Мониторирование уровня ПСА и его кинетики является наиболее точным и ранним методом диагностики рецидива РПЖ, существенно опережающим по точности все методы диагностической визуализации (Огнерубова И.Н., 2012). Однако повышение уровня ПСА не позволяет определить степень распространенности рецидива: наличие локального и/или диссеминированного процесса (Apolo A., 2008), что чрезвычайно важно, т.к.

является определяющим для выбора лечебной тактики (Reske S., 2008; Сивков А.В., 2010; Mottet N., 2014). В случае локального рецидива ЛТ эффективна у 48–56 % пациентов (Laufer M., 2000; Liauw S., 2003; Гришина Ю.А., 2015). При наличии отдаленных метастазов лучшим выбором является системная терапия (Сегедин Р.Е., 2008; Mottet N., 2014).

Для диагностики локализации и степени распространенности процесса у пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ в настоящее время доступны следующие методы диагностической визуализации: трансректальное УЗИ с проведением последующей биопсии или без нее, остеосцинтиграфия, КТ, мультипараметрическая МРТ (Пушкарь Д.Ю., 2001; NICE clinical guidelines, 2008; Рыбалов М.А., 2015). На определенных стадиях заболевания каждый из вышеперечисленных методов имеет свои преимущества и недостатки. Однако, в целом, у пациентов с низкими значениями ПСА указанные методы имеют ограниченные возможности (Богушевич Е.В., 2009).

В последнее десятилетие в диагностический алгоритм обследования больных с подозрением на рецидив РПЖ включена позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) (Mottet N., 2014, Рыбалов М.А., 2015). Метод позволяет одновременно оценивать структурные (по данным КТ) и метаболические (по данным ПЭТ) изменения в органах и тканях. Важным преимуществом ПЭТ/КТ является одномоментное обследование всего тела, что позволяет диагностировать как локорегионарные рецидивы, так и отдаленные метастазы, а также их сочетания. Благодаря этому ПЭТ/КТ стала одним из ведущих методов диагностической визуализации, используемых в клинической онкологии (Лишманов Ю.Б., 2010).

В ПЭТ-диагностике у больных РПЖ используется целый ряд радиофармпрепаратов, отражающих различные стороны метаболизма опухоли. В настоящее время наибольшее распространение в клинической практике получили радиофармпрепараты на основе холина, меченного углеродом-11 (¹¹С-Холин) либо фтором-18 (¹⁸F-Холин). Впервые ПЭТ-исследование с использованием ¹¹С-Холина у больных РПЖ выполнено в 1998г. (Hara Т.).

Однако большая часть работ появилась в литературе относительно недавно (после 2006 г.), и интерес к этому радиофармпрепарату продолжает расти.

В Российской Федерации в последнее десятилетие ПЭТ/КТ широко внедряется в клиническую практику, но исследования с ¹¹С-Холином до недавнего времени не проводились. Впервые в нашей стране данный радиофармпрепарат начали применять в отделе ядерной диагностики НЦССХ им. А.Н. Бакулева в 2012г. при обследовании больных РПЖ. Накоплен первый опыт по выполнению исследования, отработана методика, определены показания к выполнению исследования. Проведенный анализ имеющихся литературных данных, достаточный объем клинического материала, значительный период наблюдения за больными позволили изучить возможности метода у пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ.

Целью исследования являлось совершенствование ранней диагностики прогрессирования РПЖ при использовании ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином у больных после различных видов радикального лечения.

Задачи исследования

1. Оценить возможности ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином в диагностике
рецидива РПЖ.

2. Определить основные диагностические показатели ПЭТ/КТ
с ¹¹С-Холином у больных с биохимическим рецидивом РПЖ.

3. Определить наличие корреляции между исходными
характеристиками опухоли у больных РПЖ и частотой выявления его
рецидива по данным ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином.

1. Определить наличие корреляции между частотой выявления рецидива РПЖ по данным ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином и уровнем ПСА, а также коротким временем удвоения ПСА.

2. Определить возможности ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином в выявлении рецидива РПЖ у больных с низкими значениями ПСА.

3. Изучить возможности ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином в диагностике костных метастазов РПЖ.

Научная новизна

В настоящей работе впервые в России оценены диагностические

возможности ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином у больных с биохимическим рецидивом РПЖ. Впервые на достаточно большом клиническом материале (в анализ включены результаты 85 исследований) подтверждены высокие показатели чувствительности, специфичности и точности данного метода у больных после различных видов радикального лечения: после РПЭ и после ЛТ.

Доказано, что ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином позволяет при одном исследовании определить распространенность опухолевого процесса – идентифицировать локорегионарное, отдаленное и/или сочетанное поражение.

Впервые выработаны рекомендации к выполнению ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином – определен уровень ПСА, при котором показано выполнение исследования больным с подозрением на рецидив РПЖ.

Доказаны возможности ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином в выявлении метастазов в неувеличенных лимфатических узлах, а также в костях без наличия структурных изменений.

Впервые проанализирована взаимосвязь между частотой выявления рецидива РПЖ по данным ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином и исходными характеристиками опухоли, а также уровнем ПСА и его кинетикой.

Впервые показано, что у больных с низкими значениями ПСА метод позволил выявить наличие не только локорегионарных, но и отдаленных метастазов РПЖ, что имело определяющее значение для выбора лечения. Полученные результаты подтвердили целесообразность выполнения ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином больным данной категории.

Определены диагностическая информативность метода у больных с рецидивом РПЖ, находящихся в процессе гормональной терапии, и возможность его применения для выявления гормонорефрактерных пациентов.

На примере полученного материала впервые изложены основы метаболической ПЭТ-визуализации с ¹¹С-Холином у больных РПЖ и выработаны методологические рекомендации по выполнению исследований.

Практическая ценность

Использование ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином в клинической практике существенно увеличивает возможности неинвазивной диагностики рецидива РПЖ. Метод позволяет в одном исследовании идентифицировать больных с локальным и диссеминированным процессами, что является определяющим фактором в выборе правильной лечебной тактики. Кроме того, выполнение ПЭТ/КТ в объеме обследования всего тела дает возможность выявить метастазы атипичной локализации, а также диагностировать или исключить наличие синхронных злокачественных новообразований, что может существенно влиять на лечение.

Показано, что наиболее информативно использование метода у больных с уровнем ПСА выше 1,89 нг/мл. Однако полученные результаты свидетельствуют о целесообразности выполнения исследования и у больных с низкими значениями ПСА – в данной подгруппе больных результаты ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином позволили диагностировать не только локорегионарные, но и отдаленные метастазы РПЖ.

Отработана методика выполнения ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином у больных РПЖ, которая может использоваться в практической медицине.

Показано, что больным с подозрением на рецидив РПЖ с отрицательными или сомнительными результатами традиционных методов диагностики рекомендуется выполнение ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином, т.к. метод позволяет выявить поражение лимфатических узлов нормальных размеров, а также костные метастазы на ранних этапах (до появления структурных изменений).

Разработаны показания к выполнению исследования пациентам, получающим гормонотерапию: ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином следует проводить непосредственно перед очередным введением гормональных препаратов – выполнение исследования в короткие сроки после их введения снижает точность диагностики рецидива РПЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином является высокоинформативным методом диагностики рецидива рака предстательной железы, который позволяет при одном исследовании определить распространенность опухолевого процесса – идентифицировать локорегионарное, отдаленное и/или сочетанное поражение.

2. Исходно неблагоприятные характеристики опухоли, а также уровень ПСА, коррелируют с частотой диагностики рецидива РПЖ по данным ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином.

3. ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином позволяет диагностировать рецидив рака предстательной железы у больных с низкими значениями ПСА (< 2,0 нг/мл).

4. Оценка метаболических изменений при выполнении ПЭТ/КТ с ¹¹С-Холином дает возможность ранней диагностики метастазов в неувеличенных лимфатических узлах, а также в костях без наличия структурных изменений.

Реализация результатов работы

Полученные результаты используются в практической работе ПЭТ-центра отдела ядерной диагностики ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, онкоурологов МРНЦ им. А.Ф.Цыба – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России и Московской Городской онкологической больницы № 62.

Выполнение исследования входит в рамки комплексной темы научно-исследовательской работы «Усовершенствование методов диагностики и лечения локализованного, местнораспространенного и метастатического рака предстательной железы», выполненной в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, номер государственной регистрации 01201051162.

Публикации результатов исследования

Основное содержание диссертационного исследования полностью

отражено в 8 опубликованных печатных работах, в том числе в 5 статьях в

ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для опубликования ВАК.

Апробация работы

Основные разделы работы доложены и обсуждены на следующих

конференциях: «IX национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов. Радиология–2015» (Москва, 2015г.), «X Юбилейный конгресс Российского общества онкоурологов» (Москва, 2015г.), Ежегодный конгресс Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM) (Гамбург, 2015г.), Конгресс Российской Ассоциации Радиологов (Москва, 2015г.).

Апробация диссертационной работы состоялась 09 декабря 2015 года на объединенной научной конференции отделений ФГБУ «НЦССХ им. А.Н.Бакулева» Минздрава России и МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно определены цель и задачи работы, дизайн

исследования, проведен поиск и анализ литературы, выполнены ПЭТ/КТ исследования. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в

диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.13 – «лучевая диагностика, лучевая терапия», согласно п.1.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена по традиционному плану на 134

страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 212 источников, из них 33 отечественных и 179 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 34 рисунками и 13 таблицами.

Методы диагностики рецидива рака предстательной железы (РПЖ)

Магнитно-резонансная томография (МРТ) находит все большее применение в оценке рецидива РПЖ, позволяя выявить не только местный рецидив, но и отдаленные метастазы в лимфатические узлы и кости.

В диагностике костных метастазов МРТ является более чувствительным и специфичным, по сравнению с ОС, методом, т.к. имеет лучшее пространственное и контрастное разрешение, что позволяет диагностировать не визуализируемые при ОС метастазы в костный мозг без вовлечения кортикальных отделов кости [71]. Кроме того, МРТ также может применяться для оценки эффективности лечения костных метастазов, что является несомненным преимуществом метода [72].

Местный рецидив чаще всего возникает в области анастомоза или в ретровезикальном пространстве, однако в 30% может встречаться другая локализация рецидивного процесса в полости малого таза, в оценке которой МРТ в режиме Т2 взвешенных изображений (Т2 ВИ) превосходит ТРУЗИ [49]. Также при МРТ более точно определяется инвазия капсулы простаты и семенных пузырьков, метастатическое поражение лимфатических узлов [49, 73, 74]. Точность МРТ в отношении оценки тазовых лимфатических узлов на основе их размера схожа с таковой при КТ [51].

При изучении возможностей МРТ с эндоректальной катушкой в выявлении местного рецидива после РПЭ чувствительность составила от 95% до 100%, а специфичность — 100% по результатам двух ранних исследований Sella et al. и Silverman et al. [74, 76]. В исследовании Глыбочко и соавт. также были получены высокие диагностические показатели метода в выявлении местного рецидива РПЖ: чувствительность 96% и специфичность 64% [77]. Позднее Casciani et al. и Cirillo et al. получили более низкие показатели чувствительности (48% и 61%) и специфичности (52% и 82%) при проведении МРТ с внутривенным контрастированием [78, 79].

Согласно более поздним исследованиям, новые МР методы, в том числе магнитно-резонансная спектроскопия, динамическая контрастная МРТ и диффузно-взвешенная МРТ могут повысить диагностическую точность метода в выявлении рецидива заболевания после РПЭ [78, 79–81]. Однако литературные данные по практическому применению данных методов единичны, количество пациентов в группах исследований ограничено, а полученные первоначальные результаты противоречивы.

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) позволяет исследовать метаболизм предстательной железы, предоставляя информацию об относительной концентрации в ней основных метаболитов (цитрата, креатина, холина) [82, 83]. Более эффективным является сочетанное использование МРС и МРТ с эндоректальной катушкой. Данные о метаболической активности тканей в совокупности с выявленными морфологическими изменениями позволяют более точно диагностировать рецидив заболевания как у больных после РПЭ [80], так и после ЛТ, т.к. позволяют дифференцировать фрагменты опухоли от остальной ткани железы и участков некроза [81, 84, 85].

Одним из наиболее перспективных направлений МРТ является метод динамической контрастной МРТ (ДК-МРТ), позволяющий оценить параметры тканевой перфузии. ДК-МРТ обладает несомненными преимуществами перед обычной контрастной МРТ, т.к. при использовании этого метода изучается не только факт накопления контрастного вещества в опухолевом узле, но и динамика этого процесса с определением количественных временных параметров накопления, что дает представление о гистологической структуре образования.

Sciarra и соавт. сообщили об использовании ДК-МРТ и МРС для обнаружения местного рецидива у 47 пациентов после РПЭ с подозрением на рецидив по ТРУЗИ [80]. Авторы пришли к выводу, что при сочетанном использовании методов диагностические показатели (чувствительность 87 %, специфичность 94%) выше, чем при применении каждого метода в отдельности (84% и 88% при МРС, 71% и 94% при ДК-МРТ соответственно). Исследование Casciani и соавт. на группе из 46 пациентов показало, что МРТ в сочетании с ДК-МРТ имеет более высокую чувствительность и специфичность (88% и 100%), чем только МРТ (48% и 52%), в выявлении местного рецидива после РПЭ [78]. Согласно результатам аналогичного исследования Cirillo и соавт., ДК-МРТ обладает также значительно более высокой чувствительностью и точностью (84% и 86%) по сравнению с МРТ в режиме Т2 ВИ (61% и 69% соответственно) [79].

Было проведено несколько сравнительных исследований для определения диагностических возможностей ДК-МРТ и МРТ в режиме Т2 ВИ в выявлении местного рецидива у пациентов после ЛТ с повышением ПСА. В исследовании Heider и соавт. в группе из 33 пациентов получены следующие показатели чувствительности, положительной прогностической ценности (ППЦ) и отрицательной прогностической ценности (ОПЦ) при проведении ДК-МРТ: 72%, 46% и 95% соответственно, тогда как при выполнении рутинной МРТ эти показатели оказались значительно ниже: 38%, 24% и 88% соответственно [86]. Данные исследований Rouviere и соавт. и Kim и соавт. на небольших группах пациентов (n = 22 и 24 соответственно) также подтверждают более высокие показатели чувствительности, специфичности и диагностической точности ДК-МРТ, по сравнению с МРТ в режиме Т2 ВИ [87, 88].

ПЭТ/КТ с 11С-/18F-Холином в стадировании РПЖ

Scattoni и соавт. проспективно оценили диагностическую точность ПЭТ/КТ c 11C-Холином у пациентов после РПЭ со средним значением ПСА 1,98 нг/мл [161]. В исследование включено 25 пациентов с выявленным поражением лимфоузлов по данным ПЭТ/КТ c 11C-Холином (n = 21), которым в дальнейшем выполнена тазовая (n = 12) или расширенная ретроперитонеальная тазовая лимфодиссекция (n = 13). У 90 % (19/21) ПЭТ-позитивных пациентов были гистологически верифицированы метастазы РПЖ в лимфатические узлы. По результатам исследования на основе выявленных очагов чувствительность, специфичность, ППЦ, ОПЦ и диагностическая точность составили 64%, 90%, 86%, 72% и 77% соответственно. Авторы обращают внимание, что средний максимальный диаметр истинно положительных очагов был больше, чем ложноотрицательных (15,0 против 6,3 мм). Сходные результаты были получены в исследованиях Husarik и соавт., Schilling и соавт., Rinnab и соавт. [162, 163, 164].

Несколько исследований были посвящены изучению зависимости между частотой выявления рецидива РПЖ при ПЭТ/КТ c 11C-Холином и уровнем ПСА у больных после первичного лечения. В одном из ранних исследований Krause и соавт. 2008г. общая частота выявления рецидива РПЖ составила 59% у 63 пациентов со средним уровнем ПСА 5,9 нг/мл. Была продемонстрирована статистически значимая и строгая корреляция между частотой выявления РПЖ на ПЭТ/КТ с 11C-Холином и уровнями ПСА: 36% при ПСА 1 нг/мл , 43% при ПСА 1–2нг/мл , 62% при ПСА 2–3 нг/мл и 73% при ПСА 3 нг/мл [165]. Аналогичные результаты были получены позднее Giovacchini и соавт., которые проанализировали большую группу больных РПЖ (n = 358) после РПЭ или ЛТ со средним уровнем ПСА 3,7 нг/мл и получили следующие результаты: при ПСА 0,2–1 нг/мл — позитивный ПЭТ/КТ-скан определялся в 19% случаев, при ПСА 1–3 нг/мл — в 46% и при ПСА 3 нг/мл — в 82% [150]. Кроме того, было установлено, что помимо уровня и кинетики ПСА факторами, увеличивающими вероятность получения позитивного ПЭТ/КТ-скана с 11C-Xолином, также являются локально распространенный первичный процесс (pT3b или pT4), наличие региональных метастазов при первичном стадировании (pN1) с инвазией семенных пузырьков, предшествующие биохимические рецидивы и пожилой возраст ( 65 лет). Авторы также отметили, что у пациентов с выявленными при ПЭТ/КТ с 11C-Холином метастазами в кости уровень ПСА значительно выше, чем у пациентов с метастазами другой локализации. Кинетика ПСА (ВУПСА и скорость нарастания ПСА) имеет большое прогностическое значение у пациентов РПЖ после первичного лечения. В 2009 году Castellucci и соавт. выявили наличие корреляции между частотой выявления рецидива РПЖ при ПЭТ/КТ с 11C-Холином и кинетическими параметрами ПСА [149]. В исследование включено 190 пациентов после РПЭ с повышенным ПСА (средний уровень 4,2 нг/мл). Авторы выявили, что значения ВУПСА и скорости нарастания ПСА существенно различались у пациентов с ПЭТ-позитивными и ПЭТ-негативными результатами. Частота выявления прогрессирования заболевания при ПЭТ/КТ с 11C-Холином составила 20% у пациентов с ВУПСА 6 месяцев, 40% — с ВУПСА от 4 до 6 месяцев, 48% — с ВУПСА от 2 до 4 месяцев и 60% у пациентов с ВУПСА 2 мес. Аналогичные результаты были получены и в отношении скорости нарастания ПСА. Авторы пришли к выводу, что перед выполнением ПЭТ/КТ с 11C-Холином у пациентов с биохимическим рецидивом всегда следует принимать во внимание кинетические показатели ПСА, т.к. они являются важным фактором, определяющим вероятность получения ПЭТ-позитивного результата. Эти данные были подтверждены в исследовании Giovacchini и соавт. [166], по результатам которого вероятность получения ПЭТ-позитивного скана с 11C-Холином была выше у пациентов с быстрой скоростью нарастания ПСА ( 1 нг/мл/год). Результаты исследования Рыболов и соавт. также показали, что ВУПСА является наиболее значимым показателем при отборе пациентов для диагностики рецидива РПЖ у больных после радикального лечения [167].

В 2010 году Giovacchini и соавт. [168] изучали взаимосвязь между ВУПСА и частотой выявления рецидива РПЖ при ПЭТ/КТ с 11C-Холином. Проанализировано 170 пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ со средним значением ПСА 3,2 нг/мл и средним ВУПСА 7,0 месяцев. Общий показатель частоты выявления рецидива РПЖ при ПЭТ/КТ с 11C-Холином составил 44%. При мультивариантной логистической регрессии обнаружено, что высокий уровень ПСА и короткое ВУПСА являются единственными значимыми прогностическими факторами положительного результата при ПЭТ/КТ с 11C-Холином. Более того, результаты данного исследования показали, что значения ВУПСА различаются в зависимости от локализации рецидива: у лиц с более коротким ВУПСА вероятнее наличие отдаленных метастазов, в то время как у пациентов с более длинным ВУПСА — наличие местного рецидива.

В 2011 году Castellucci и соавт. оценивали эффективность применения метода у пациентов с низким уровнем ПСА, но быстрой его кинетикой, т.е. при наличии раннего биохимического рецидива, при котором клиническая значимость исследования максимальна [169]. ПЭТ/КТ с 11C-Холином выполнена 102 пациентам с незначительным повышением уровня ПСА (менее 1,5 нг/мл, среднее значение 0,86+0,40 нг/мл). ПЭТ-позитивный результат получен у 28% пациентов. При мультивариантном анализе ВУПСА и исходное состояние лимфоузлов были признаны значимыми и независимыми прогностическими факторами. Среднее ВУПСА у ПЭТ-позитивных пациентов составляло 4,34+2,82 мес, в то время как у ПЭТ-негативных пациентов оно составило 13,30 ± 9,75 мес. Было определено пороговое значение ВУПСА: при ВУПСА менее 7,2 месяцев увеличивалась вероятность получения ПЭТ-позитивных результатов. Определены следующие диагностические показатели чувствительности, специфичности, ППЦ и ОПЦ: 93%, 74%, 60% и 96% соответственно. Положительные результаты ПЭТ/КТ с 11C-Холином получены только у 3% пациентов (2/56) с ВУПСА более 7,2 мес и у 58% пациентов (27/46) с ВУПСА менее 7,2 мес.

Общие результаты с учетом значений ПСА

Таким образом,в группе после РПЭ результаты ПЭТ/КТ с 11С-Холином подтвердили рецидив РПЖ и позволили определить его локализацию и распространенность в 57% случаев, а также исключили наличие рецидива в 19% случаев. Таким образом, в группе после ЛТ диагностическая точность, чувствительность, специфичность, ППЦ и ОПЦ метода составили 76%, 80%, 67%, 86% и 57% соответственно. В данной группе, как и в группе после РПЭ, преобладали локорегионарный и сочетанный рецидивные процессы с одинаковой частотой – по 42%; изолированное отдаленное метастазирование выявлено в 16% случаев. 3.4. Общие результаты с учетом значений ПСА

В анализируемой группе в целом (п = 85) средний уровень ПСА сравнительно невысок: 3,51±3,87 (0,22-17,80) нг/мл. У больных с корректными (ИП и ИО) результатами ПЭТ/КТ (п = 63) средний уровень ПСА составил 3,78±4,15 (0,22-17,80) нг/мг. Среднее значение уровня ПСА в группе случаев с ИП результатами ПЭТ/КТ было значимо выше, чем в группе с ИО результатами ПЭТ/КТ: 5,78±4,95 нг/мл против 1,43±1,08 нг/мл соответственно (р 0,001). Аналогичная тенденция прослеживалась в группах после РПЭ (р 0,001) и после ЛТ (р = 0,020) (таб. 8, рис. 22). 10

Проанализированы результаты ПЭТ/КТ в зависимости от значений ПСА. Распределение ИП результатов ПЭТ/КТ в зависимости от уровня ПСА в группах после различных видов первичного лечения представлено на рисунке 23. При низких значениях ПСА (менее 2,0 нг/мл) ИП результаты ПЭТ/КТ получены в 9 случаях после РПЭ; при средних значениях ПСА (от 2,0 нг/мл до 9,0 нг/мл) – в 9 случаях после РПЭ и в 8 после ЛТ; при высоких значениях ПСА (более 9,0 нг/мл) – в 3 и 4 случаях соответственно (рис. 23).

Проанализирована взаимосвязь между частотой выявления рецидива РПЖ при ПЭТ/КТ и уровнем ПСА (таб. 9). При ПСА менее 2,0 нг/мл рецидив диагностирован в 23% (9/40) случаев, при ПСА от 2,0 нг/мл до 9,0 нг/мл – в 45%, при ПСА более 9,0 нг/мл – в 100% случаев. Корреляционный анализ показал, что вероятность получения ПЭТ-позитивных результатов увеличивался при более высоких значениях ПСА (р 0,001; r = 0,865). У всех пациентов с уровнем ПСА более 8,89 нг/мл получены ПЭТ-позитивные результаты.

Также подсчитаны средние значения ПСА в зависимости от локализации рецидивного процесса (таб. 10). В случаях с сочетанным рецидивом заболевания определялись достоверно более высокие средние значения ПСА, чем у пациентов с отдаленными метастазами: 8,02±5,36 нг/мл и 3,70±2,32 нг/мл соответственно (р = 0,025). Данная тенденция не зависела от первичного лечения и определялась как в группе случаев после РПЭ, так и после ЛТ, однако в связи с недостаточным объемом выборки в этих случаях показать статистическую достоверность различий не удалось (р=0,137 и p=0,098 соответственно).

В группе после РПЭ средние значения ПСА у пациентов с локальным рецидивом и изолированным отдаленным метастазированием достоверно не отличались: 2,31±1,71 нг/мл и 3,56±2,53 нг/мл соответственно (р = 0,415). Тогда как в группе после ЛТ более высокие уровни ПСА определялись у пациентов с локальными рецидивами: 8,71±5,15 нг/мл и 3,98±1,78 нг/мл соответственно (р = 0,132). Обращает на себя внимание невысокий уровень ПСА у пациентов с отдаленными метастазами как в группе больных после РПЭ, так и после ЛТ: 3,56±2,53 нг/мл и 3,98±1,78 нг/мл соответственно (таб. 10).

Патологические очаги гиперметаболической активности в конгломерате правых запирательных лимфоузлов размером 20х11 мм (SUVmax = 5,3). Таким образом, проведенный анализ свидетельствует, что вероятность получения ИП результатов ПЭТ/КТ зависит от уровня ПСА. Выявлена сильная прямая корреляция между уровнем ПСА и вероятностью получения ПЭТ-позитивных результатов (p 0,001; r = 0,865). Анализ результатов исследования в зависимости от локализации рецидивного процесса показал, что у пациентов после РПЭ значения ПСА при локорегионарных рецидивах и изолированном отдаленном метастазировании достоверно не отличались (р = 0,415). По результатам проведенного ROC-анализа получено пороговое значение ПСА для диагностики рецидива РПЖ по данным ПЭТ/КТ с 11С-Холином, которое в анализируемой группе больных в составило 1,89 нг/мл. Минимальный уровень ПСА, при котором диагностирован рецидив РПЖ по данным ПЭТ/КТ составил 0,22 нг/мл. 3.5. Результаты в подгруппе с низкими значениями ПСА

Отдельно проанализирована подгруппа больных c низкими значениями ПСА от 0,22 нг/мл до 2,0 нг/мл. В данную подгруппу вошла большая часть случаев группы после РПЭ – 40 из 64 (63%), и около половины случаев анализируемой группы в целом – 40 из 85 (47%).

Именно в этой подгруппе выявлена высокая частота отрицательных (ИО и ЛО) результатов ПЭТ – 31 из 40, что составило 77% (рис. 26). Среди ПЭТ-отрицательных (ИО и ЛО) результатов ПЭТ/КТ случаи с низкими значениями ПСА составили 66% (31/47).

Все ПЭТ-позитивные результаты (n = 9) данной подгруппы были ИП. Среди ПЭТ-негативных результатов получено 8 ЛО результатов: в ложе предстательной железы (n = 1) и у больных, находящиеся в процессе ГТ (n = 7). Таким образом, диагностическая точность метода в данной подгруппе больных с низкими значениями ПСА составила 80%.

Отмечено преобладание локорегионарных рецидивов – в 6 из 9 случаев (67%). У 2 больных выявлено отдаленное метастазирование в кости (n = 1) и в легкие (n = 1), у одного больного – сочетанное поражение регионарных лимфатических узлов и скелета.

В группе после РПЭ среди случаев с коротким ВУПСА ( 6 мес) ИП результаты ПЭТ/КТ получены в 14 из 33 (42%) случаев (рис. 30): локальный рецидив (n = 7), сочетанное поражение (n = 5), изолированное поражение позвонка (n = 1), а также одиночный очаг в кости в сочетании с метастазами в легких (n = 1). На рисунке 30 представлен пациент с невысоким значением ПСА (3,03 нг/мл), но быстрой его кинетикой (ВУПСА = 4 месяца), находящийся в процессе ГТ по поводу диагностированного ранее одиночного метастаза в скелет. Результаты ПЭТ/КТ с 11С-Холином позволили подтвердить наличие активного процесса в остеосклеротическом очаге в крестце, исключить наличие костных метастазов другой локализации, кроме того, были диагностированы метастазы в двух тазовых лифоузлах нормальных размеров: 5х5 мм и 6х6 мм (рис. 30).

Анализ случаев с метастатическим поражением костей

Mamede и соавт. выполнили ПЭТ/КТ с 11С-Холином 71 пациенту после РПЭ с очень низкими значениями ПСА (менее 0,5 нг/мл) и диагностировали рецидив РПЖ в 21% случаев [197]. У пациентов после РПЭ с уровнем ПСА менее 0,2 нг/мл рецидив РПЖ диагностирован в 1 из 16 случаев: у пациента с уровнем ПСА 0,008 нг/мл диагностированы метастазы в двух мелких паховых лимфоузлах – впоследствии верифицированные гистологически. У пациентов после ЛТ с уровнем ПСА менее 2,0 нг/мл ПЭТ-позитивные результаты получены в 31% (6/19) случаев: локорегионарные рецидивы в 2 случаях и сочетанное поражение в 4: местный рецидив с поражением забрюшинных лимфоузлов (n = 1), забрюшинного лимфоузла и подвздошной кости (n = 1), легких (n = 1) и в кости (n = 1 ) . У больного с минимальным значением ПСА (0,04 нг/мл) выявлен местный рецидив в сочетании с КТ-позитивным костным очагом.

Проанализированы средние значения ПСА в зависимости от локализации рецидивного процесса. В случаях с сочетанным рецидивом заболевания определялись достоверно более высокие средние значения ПСА, чем у пациентов с отдаленными метастазами: 8,02±5,36 нг/мл и 3,70±2,32 нг/мл соответственно (р = 0,025). Средние значения ПСА у пациентов с локальным рецидивом и изолированным отдаленным метастазированием достоверно не отличались: 4,60±4,56 нг/мл и 3,70±2,32 нг/мл соответственно (р = 0,415). Кроме того, обращает на себя внимание низкий уровень ПСА у пациентов с отдаленными метастазами: медиана ПСА составила 3,67 нг/мл. Результаты Giovacchini и соавт. свидетельствовали, что у пациентов с выявленными при ПЭТ/КТ с 11C-Холином отдаленными метастазами (в частности, в кости) отмечались достоверно более высокие уровни ПСА, чем у пациентов с метастазами другой локализации [150]. Таким образом, результаты нашего исследования не подтверждают наличие взаимосвязи между уровнем ПСА и степенью распространенности процесса, которую отмечают другие исследователи [33, 42, 150].

Кроме того, ряд авторов показали, что при быстрой кинетике ПСА (ВУПСА 6 месяцев) более вероятно наличие отдаленных метастазов, тогда как медленный рост ПСА предполагает локорегионарный процесс [42, 198, 199]. По результатам нашего исследования в случаях с быстрой кинетикой ПСА выявлено преобладание местных рецидивов, что не позволило подтвердить указанное предположение. Рецидив РПЖ в подгруппе с ВУПСА менее 6 месяцев нами выявлен в 43% случаев, по данным других исследований – в 48%, 61% и 84% [148, 168, 172]. Кроме того, большинство авторов указывают на наличие сильной прямой корреляции между частотой диагностики рецидива РПЖ и быстрой кинетикой ПСА [149, 166, 168]. В нашем исследовании указанной взаимосвязи не выявлено (р = 0,977).

Учитывая важность диагностики поражения скелета у больных РПЖ, отдельно проанализированы случаи с выявленными метастазами в кости, количество которых составило 36% (12/33) выявленных рецидивов РПЖ. В исследовании Fuccio и соавт. поражение костей выявлено в 15% случаев [184]. В нашем исследовании среднее значение ПСА в данной подгруппе составило 6,37±4,80 (1,13–16,34) нг/мл. Полученные данные не соответствуют общепринятому мнению о диагностике диссеминированных рецидивных процессов у пациентов с высокими значениями ПСА [33, 150]. Общеизвестно, что метастазы в кости на ранних этапах не визуализируются при КТ. По данным ряда авторов КТ-негативные костные метастазы определялись при ПЭТ в 24%, 24% и 39% случаев [181, 184, 186]. В нашем исследовании КТ-негативные метастазы выявлены в 62% случаев, сочетанное экстраоссальное поражение диагностировано в 67% случаев, по данным Garcia и соавт. – в 51% [186].

В нашем исследовании 26% случаев группы ПЭТ-негативных результатов составили пациенты в процессе ГТ при выполнении ПЭТ/КТ и были расценены как ложноотрицательные. Получение ПЭТ-негативных результатов свидетельствовало об эффективности проводимой ГТ, однако не позволяло определить локализацию рецидива. Авторы других исследований также отмечают, что у гормоночувствительных пациентов с низкими значениями ПСА значительно снижается частота выявления рецидива, что обусловлено уменьшением метаболической активности имеющихся метастазов и невозможностью их визуализации по результатам ПЭТ/КТ с 11С-Холином [150, 169, 182]. Тем не менее, высокая метаболическая активность патологических очагов, выявленных при ПЭТ/КТ на фоне проводимой ГТ, позволяет косвенно судить о появлении гормонорезистентности.

Также проанализированы возможности ПЭТ/КТ с 11С-Холином в диагностике метастазов иной, в том числе редкой, локализации. В анализируемой группе больных метастазы в легкие по результатам ПЭТ/КТ выявлены у двух пациентов после РПЭ. Патологические очаги гиперметаболической активности определялись в наиболее крупных из множественных полисегментарно расположенных очаговых образований легких. Накопление 11С-Холина низкой интенсивности (SUVmax до 1,7) отмечалось в очагах размерами от 6 мм d до 10х8 мм. КТ-опция ПЭТ/КТ исследования позволяет определить точное соответствие мелких патологических очагов гиперметаболической активности в легких очаговым уплотнениям. Кроме того, КТ позволяет выявить очаговые уплотнения мелких размеров, в оценке которых возможности ПЭТ ограничены из-за разрешающей способности сканнера (5-8 мм). В доступной литературе анализа результатов ПЭТ/КТ с 11С-Холином в диагностике метастазов РПЖ в легкие не найдено.

В анализируемой группе также был выявлен случай метастазирования РПЖ в надпочечник у пациента с уровнем ПСА 17,8 нг/мл (рис. 15). В литературе описан случай выявления по результатам ПЭТ/КТ атипичного метастаза РПЖ в надпочечник у пациента после ЛТ и ГТ, однако со значительно более высоким уровнем ПСА (100,0 нг/мл) [200]. Алексеев и соавт. сообщили о нетипичной локализации метастаза в мочеточнике у больного кастрационно-рефрактерным РПЖ [201].

Следует помнить, что 11С-Холин не является специфичным для РПЖ и также накапливается в клетках других злокачественных опухолей: глиом, менингиом, лимфом, рака легкого и почки. Число больных первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗН) повсеместно увеличивается [202, 203]. За последние годы показатель роста первично-множественных злокачественных новообразований увеличился почти в 10 раз [204], а их частота достигает 13–15 % всех случаев онкологических заболеваний [5]. Стандартный протокол ПЭТ/КТ выполняется в режиме исследования всего тела, подразумевающем сканирование от уровня глазниц до верхней трети бедра. Такой объем обследования является несомненным преимуществом метода, т.к. позволяет не только точно оценить распространенность рецидивного процесса, но и диагностировать ПМЗН (синхронные или метахронные), частота которых, как указывалось выше, растет [5, 202, 204, 205].

В анализируемой группе в двух случаях результаты ПЭТ/КТ с 11С-Холином позволили не только диагностировать рецидив и определить степень его распространенности, но и заподозрить наличие синхронных ПМЗН, которые впоследствии были верифицированы. В одном случае диагностирована фолликулярная лимфома (рис. 16), в другом – рак почки (рис. 17). В литературе также описаны случаи выявления по данным ПЭТ/КТ с 11С-Холином у больных после первичного лечения РПЖ различных лимфом, а также опухолей других локализаций: рак прямой кишки, пищевода, периферической шванномы [206, 207–212]. То есть диагностические возможности ПЭТ/КТ с 11С-Холином не ограничиваются диагностикой рецидива РПЖ. Таким образом, проведенный анализ свидетельствует, что полученные результаты в целом согласуются с данными других исследователей, выявленные различия, вероятнее всего, обусловлены спецификой анализируемых групп и новизной изучаемой проблемы.