Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Отдаленные результаты лечения больных лимфомой ходжкина ,I II cтадий
1.1. Достижения в лечении больных лимфомой Ходжкина I,II стадий (обзор литературы)
1.2. Материал и методы
1.2.1. Определение распространенности лимфомы Ходжкина 37
1.2.2. Характеристика больных 39
1.2.3. Лечение больных лимфомой Ходжкина I,II стадий 42
1.2.4. Методы статистической обработки полученных данных 47 1.3. Отдаленные результаты лечения больных
лимфомой Ходжкина I,II стадий
1.3.1. Двадцатипятилетние результаты самостоятельной лучевой терапии больных лимфомой Ходжкина I,II стадий 47
1.3.2. Двадцатилетние результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина I,II стадий с наддиафрагмальной локализацией 51
1.3.3. Пятнадцатилетние результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина IE, IIE стадий 55
1.3.4. Десятилетние результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина I, II стадий с поддиафрагмальной локализацией 57
1.3.5. Пятнадцатилетние результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина I, II стадий в зависимости от факторов прогноза с применением субрадикальных суммарных очаговых доз облучения 57
1.3.6. Сравнительная оценка выживаемости больных лимфомой Ходжкина I, II стадий в зависимости от программ лечения 61
1.4. Обсуждение 63
2.2. Материал и методы
Глава 2. Легочные осложнения лечения у больных лимфомой ходжкина
2.3. Результаты
2.3.1. Легочная токсичность химиотерапии 94
2.3.2. Лучевые повреждения легких з
2.4. Обсуждение
Глава 3. Осложнения лечения лимфомы ходжкина со стороны щитовидной железы
3.1.1. Гипотиреоз 114
3.1.2. Гипертиреоз 122
3.1.3. Узловые образования щитовидной железы 124
3.1.4. Рак щитовидной железы 125
Материал и методы .
Результаты
Обсуждение .
Постметахронные злокачественные опухоли у больных лимфомой ходжкина
4.1.1. Лейкемия и неходжкинские лимфомы
4.1.2. Солидные опухоли
4.1.3. Стратегия уменьшения риска развития постметахронных злокачественных опухолей и связанной с ними смертностью .
Материал и методы
Результаты
Глава 5. Беременность и роды у женщин после лечения лимфомы ходжкина обсуждение
5.1. Обзор литературы
5.1.1. Биологические аспекты влияния противоопухолевой терапии на функцию яичников .
5.1.2. Фертильность после цитостатической терапии
5.1.3. Влияние на фертильность лучевой терапии .
5.1.4. Оценка резерва яичников по уровню антимюллерова гормона
5.1.5. Возможность уменьшения риска бесплодия и применение специальных репродуктивных технологий 207
5.2. Материал и методы
5.3. Результаты 216
5.3.1. Беременность у женщин после лечения лимфомы Ходжкина 216
5.3.2. Роды у женщин после лечения лимфомы Ходжкина 217
5.4. Обсуждение 219
Глава 6. Состояние здоровья детей, родившихся у женщин после лечения лимфомы ходжкина без применения репродуктивных технологий. «семейная» лимфома ходжкина
6.1. Обзор литературы
6.2. Материал и методы
Выводы 245
Практические рекомендации
- Определение распространенности лимфомы Ходжкина
- Лучевые повреждения легких
- Узловые образования щитовидной железы
- Возможность уменьшения риска бесплодия и применение специальных репродуктивных технологий
Определение распространенности лимфомы Ходжкина
ЛХ стала одной из первых опухолей, излечение которой оказалось возможным, при этом лучшие результаты получены у больных с локальным (I-II стадии) процессом. Вероятность смерти от ЛХ у пациентов этой категории через 10 лет после лечения крайне мала [56, 201].
Являясь опухолью лимфоидной ткани, ЛХ характеризуется многообразием морфологических и биологических особенностей, клинических проявлений, различным ответом на лечение.
За прошедшие 50 лет достигнуты значительные успехи в изучении и лечении ЛХ. Разработана морфологическая классификация этой опухоли [246].Определены основные пути ее распространения [222]. С целью более эффективного выявления распространения опухолевого процесса ниже диафрагмы в 1960-х годах в Стэнфордском университете была внедрена диагностическая лапаротомия со спленэктомией [169], рутинное применение которой было прекращено только в связи с появлением в 1980-х годах компьютерной томографии. Данные о зависимости результатов лечения от распространенности процесса легли в основу классификации ЛХ. В 1971 г. в Ann-Arbor (США) на международной конференции по стадированию ЛХ определено прогностическое значение стадий заболевания, морфологических вариантов, контактного или диссеминированного распространения ЛХ на органы, утвержден комплекс необходимых для стадирования процесса диагностических мероприятий [107]. В 1989 г. на конференции в Cotswold введено понятие о массивном опухолевом очаге, имеющее существенное прогностическое значение, III стадия процесса подразделена на два варианта в зависимости от того, какой отдел брюшной полости охватывает опухоль [240]. Комплекс диагностических методов был дополнен сцинтиграфией с изотопами галлия, а впоследствии и позитрон-эмиссионной томографией, позволявшими более точно определять первичную локализацию опухоли и контролировать эффективность лечения.
В последнее время активно применяется комбинация позитрон-эмиссионной томографии и компьютерной томографии [261].
В морфологической классификации ЛХ введено понятие «классическая лимфома Ходжкина», объединяющая четыре гистологических варианта, и выделено «нодулярное лимфоидное преобладание». Определен иммунофенотип опухолевых клеток ЛХ.
Были идентифицированы дополнительные факторы, имеющие
прогностическое значение, которые стали учитываться при выборе той или иной программы лечения. Это позволило уже в 1990-е годы разделять больных ЛХ I-II стадий на прогностические группы и выбирать программы лечения в зависимости от факторов прогноза. Разделение больных на прогностические группы было предложено впервые одновременно Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHLG) и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC), при этом выбор программ лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.
Первым методом, способным эффективно воздействовать на ЛХ, явилась ЛТ, техническое совершенствование которой позволило достигнуть к началу 1960-х годов значительных результатов. ЛТ больных ЛХ того времени основывалась на представлении о необходимости интенсивного облучения как зон клинического поражения лимфатических узлов, так и смежных зон вероятной субклинической опухоли. При этом исследователи не имели единого взгляда на объем — тотальный или субтотальный — облучения лимфатических зон.
Существовал консенсус относительно величины СОД облучения, которая должна была составлять 40-44 Гр. Такой выбор был обусловлен обеспечением минимального уровня (4,4%) истинных рецидивов при такой дозе, а повышение СОД сверх 40-44 Гр не способствовало дальнейшему снижению частоты истинных рецидивов [320].
Первые существенные результаты лучевой терапии больных ЛХ были получены в Стэнфордском университете (США). Вследствие субтотальной ЛТ больных ЛХ I-II стадий, без массивного поражения средостения, общая выживаемость, претерпев снижение в течение первых 4 лет после лечения до 82%, оставалась на этом же уровне до окончания 9-летнего наблюдения [321].
Вместе с тем, первые сведения об отдаленных последствиях лучевого лечения побуждали исследователей к поиску возможности уменьшения терапевтической нагрузки. Единственное исследование (HD4), касавшееся существенной модификации доз самостоятельной ЛТ, провела Германская группа по изучению ЛХ (GHLG). Основной задачей этой работы было изучение возможности уменьшения СОД облучения лимфатических областей, смежных пораженным (с отсутствием клинического поражения), без снижения эффективности лечения. Пациенты с ранними стадиями ЛХ без факторов риска (массивное медиастинальное поражение, экстранодальное поражение, вовлечение в процесс более трех лимфатических областей, СОЭ более 50 мм/час) были рандомизированы в течение 1988-1994 гг. на две ветви субтотальной ЛТ: у пациентов одной из них СОД во всех лимфатических областях субтотального облучения составляла 40 Гр, в другой - СОД 40 Гр подведена только к зонам поражения, а к смежным областям – 30 Гр. Результат показал отсутствие статистически значимого различия безрецидивной и общей выживаемости между этими ветвями, и после проведения эффективной спасательной терапии 7-летняя общая выживаемость в обеих ветвях составила 93% [142]. Вторым методом, существенно повлиявшим на эффективность лечения больных ЛХ, стала многокомпонентная ХТ по схеме МОРР (мустарген, винкристин, натулан, преднизолон), разработанная в 1961 г. в Стэнфордском университете (в СССР применялась схема ХТ «СОРР», в которой мустарген заменен циклофосфаном). В 1975 г. было показано ее преимущество перед монохимиотерапией мустаргеном [208], а в 2013 г. De Vita, один из создателей этой схемы, сделал устное сообщение о результатах долговременного наблюдения за 188 пациентами, достигшими ремиссии в результате лечения ХТ по схеме МОРР: 40-летняя безрецидивная выживаемость в этой группе пациентов составила 60% [106].
Лучевые повреждения легких
В настоящее время первая линия терапии большинства больных ЛХ представляет собой комбинированное химиолучевое лечение. Ионизирующая радиация способна оказывать неблагоприятное воздействие на любые органы, в том числе легкие.
Так как основной функцией легких является обмен газов, этот орган восприимчив как к внешним, так и внутренним воздействиям . Эволюционные изменения привели к определенному структурному и физиологическому балансу между пассажем воздуха, дыхательной паренхимой и сосудистой системой. Одним из следствий этого является высокая чувствительность респираторной системы к множеству физических, химических и биологических агентов, способных сравнительно легко нарушить тонкий функциональный баланс [376].
Следствием обычного течения раневого процесса является полное восстановление ткани. Однако чрезмерное воздействие патологического агента может запустить каскад преобразований, ведущих к хроническому воспалительному процессу, кульминацией которого является патологическая перестройка ткани [280].
Образующиеся в результате воздействия ионизирующего излучения свободные радикалы лишь в небольшой степени оказывают прямой повреждающий эффект на клетку. Основное повреждение клетка получает вследствие реализации каскада молекулярных событий, запущенного свободными радикалами [266]. Хронический оксидативный стресс, являющийся следствием дисбаланса между количеством молекул реактивного кислорода, азота и антиоксидантной емкостью клетки, приводит, в конечном итоге, к переокислению жировых молекул, нарушению проницаемости сосудов, отеку, миграции моноцитов, нарушению функции эндотелия, воспалению и формированию фиброза [152]. Воспалительный процесс, сопровождаемый на фоне тканевой гипоксии пролиферацией фибробластов, стимулирует накопление и активацию макрофагов, накопление профиброгенного трансформирующего фактора роста-бэта, обусловленного гипоксией проангиогенного фактора альфа-1, и фактора роста эндотелия сосудов. Эти молекулярные и клеточные события приводят к гибели клетки, отложению коллагена и образованию фиброза в облученной ткани [152].
Легкие являются комплексным органом, включающем в себя крупные центральные (трахея, бронхи) и мелкие (бронхиолы) воздухоносные пути, сосудистую сеть и альвеолы, в которых происходит газообмен.
Трахея и крупные бронхи выстланы клетками ворсинчатого эпителия и бокаловидными клетками, вырабатывающими слизь. Клетки слизистой оболочки этих структур могут быть повреждены непосредственно в процессе облучения, что выражается в появлении сухого кашля, болезненности горла. Как правило, слизистая оболочка восстанавливается сразу же после прекращения лучевого воздействия [165].
Наиболее восприимчивым к воздействию облучения является альвеолярно-капиллярный комплекс, являющийся функциональной субъединицей легких. Альвеолы выстланы пневмоцитами типа I, представляющими собой плоские эпителиальные клетки с небольшим количеством цитоплазмы и органелл, вследствие чего толщина альвеолярной выстилки этими клетками минимальна. Кроме этих клеток, в выстилке присутствуют пневмоциты типа II, вырабатывающие сурфактант. Повреждение альвеол является основным гистопатологическим изменением легочной ткани вследствие облучения. В острой фазе повреждения повышение проницаемости стенки капилляров приводит к отеку межальвеолярной перегородки и экстравазации сывороточных белков в полости альвеолы. Пневмоциты типа I гибнут, в то время как активность пролиферации пневмоцитов типа II повышается, что поддерживает целостность альвеолярного эпителия. Тем не менее, пневмоциты типа II также могут повреждаться, что сопровождается дополнительным поступлением сурфактанта в просвет альвеолы. Повышение уровня сурфактанта в альвеоле регистрируется через несколько часов после подведения дозы облучения, и может продолжаться в течение 2 — 6 недель [304].
Обусловленное воздействием ионизирующей радиации повреждение легочной ткани приводит к нарушению многих физиологических аспектов, включая газообмен, регулирование перфузии и вентиляции. В норме альвеолярная вентиляция и капиллярная перфузия находятся в оптимальном динамическом соотношении. Облучение приводит к понижению уровня обоих параметров, причем перфузия страдает в большей степени. В результате количество функционирующих альвеол сокращается, что выражается в уменьшении жизненной емкости легких [57].
Ранним проявлением лучевого поражения легких является лучевой пульмонит, который может проявиться как в процессе ЛТ, так и в течение 6 месяцев после ее окончания.
Основным методом диагностики лучевого пульмонита является рентгенография легких, обычная или компьютерная, позволяющая оценить структуру и плотность ткани. Рентгенологическая семиотика лучевого пульмонита изучена исчерпывающе. Чувствительность компьютерной томографии превосходит чувствительность обычной рентгенографии [36].
Частота выявления острого лучевого пульмонита в процессе лечения больных ЛХ, представленная многочисленными авторами, колеблется от 1 до 37% в зависимости от чувствительности примененного метода исследования, популяционной выборки, разовой и суммарной очаговой дозы облучения, объема облученной легочной ткани, и других факторов [10, 20, 146]. Более точными представляются результаты исследований, учитывающих данные нескольких методов оценки состояния легких [170, 252].
Исходя из того, что сопоставление у больных карциномой легких жизненной емкости легких до операции и объема резецируемой легочной ткани позволяет прогнозировать вероятность ухудшения функции легких после резекции [100], J. Rubenstein et al. адаптировали этот метод для определения вероятности развития после облучения средостения лучевого пульмонита [303]. Однако N. Choi et al., исследовав его эффективность, обнаружили наличие существенной переоценки вероятности развития лучевого поражения легких у больных раком легкого, получивших пострезекционную ЛТ [111]. Большое несоответствие ожидаемого и действительного состояния функции легких после лучевой терапии 210 больных карциномой легкого оказалось и в работе W. Currant et al. [123].
Узловые образования щитовидной железы
Гипотиреоз у больных ЛХ может быть обусловлен не только снижением функции щитовидной железы вследствие противоопухолевого лечения, но и наличием не зависимого от терапии тиреоидита, встречающегося у больных ЛХ чаще, чем в обычной популяции. Кроме того, у больных ЛХ имеются те или иные нарушения иммунной системы, цитокинового регулирования, они в большей степени подвержены инфекционным процессам, которые, в свою очередь, могут вносить вклад в развитие гипотиреоза [210, 292, 372].
Первичный гипотиреоз является наиболее часто встречающейся патологией щитовидной железы, связанной с лечением больных ЛХ [321]. Гипотиреоз преобладает также среди патологических состояний щитовидной железы, возникающих после ее облучения по поводу других опухолей [112, 121, 321].
Данные о частоте гипотиреоза, развивающегося после лечения больных ЛХ, сильно отличаются в зависимости от величины исследованного контингента больных, длительности периода наблюдения, соотношения больных, получивших только ХТ, лучевое или комбинированное химиолучевое лечение, диапазона доз облучения щитовидной железы. Наименьшая частота постлучевого гипотиреоза (3,4%) сообщена K. Ziora et al. Максимальный срок наблюдения после лечения ЛХ составил в этом исследовании 16 лет. Дозы облучения щитовидной железы варьировали от 18 до 40 Гр, однако оценке каких-либо корреляций препятствовал малый размер когорты (29 чел.) [387]. В исследовании А.Т. Балашова и А.А. Мясникова гипотиреоз, субклинический и клинический, был выявлен у 35 (16%) из 212 больных [9]. Однако малые сроки наблюдения (12 — 108 мес.) не позволяют считать эту частоту окончательной. Сообщаемая другими авторами частота гипотиреоза возрастает по мере увеличения количества наблюдаемых пациентов и продолжительности наблюдения. По данным M. Zsofia et al. субклинический и клинический гипотиреоз были выявлены у 32 из 90 больных ЛХ (24%) при медиане наблюдения 18 (10 - 30) лет [388]. В двух других работах гипотиреоз (субклинический и клинический) в когортах больных ЛХ в количестве 160 и 177 человек, наблюдавшихся более 10 лет после их лечения, обнаружен в 26% и 27% случаев, соответственно [81, 211]. В исследовании M. Metzger et al. кумулятивная частота гипотиреоза к 20 годам после лечения ЛХ составила 43% в когорте из 461 наблюдавшегося пациента [264.]. S.L. Nancock et al. оценили влияние лечения ЛХ на состояние щитовидной железы у 1677 пациентов, половина из которых получила только ЛТ, другая половина — комбинированную химиолучевую терапию. При среднем сроке наблюдения 9,9 лет гипотиреоз был выявлен у 30,5% наблюдавшихся, а актуриальный риск его развития к 25 годам после лечения составил 44% [180]. В другом крупном исследовании, проведенном группой Childhood Cancer Survival Study (CCSS) c участием 1791 пациента, актуриальный риск регистрации гипотиреоза достиг к 20 годам после лечения 30% для тех, у кого подведенная к щитовидной железе СОД облучения не превышала 45 Гр. Влияние противоопухолевой терапии на снижение функциональной активности щитовидной железы определено сравнением данных, полученных у больных ЛХ, с результатами обследования их сиблингов. Риск развития гипотиреоза в группе получивших лечение ЛХ пациентов в 17,1 раз превышал таковой среди их сиблингов. Авторы обращают внимание на то, что функция щитовидной железы у сиблингов исследовалась гораздо реже, чем в основной группе [321]. В этой связи следует отметить, что во всех исследованиях, в которых частота развития гипотиреоза у пациентов после лечения ЛХ сравнивались с таковой у их сиблингов, сообщаемые относительные риски всегда завышены, так как пациенты основной группы обследовались гораздо чаще и тщательнее, чем их сиблинги. Между тем, такая погрешность исследований не противоречит полученным результатам.
Наибольшая частота гипотиреоза у больных, получивших лечение ЛХ, представлена S. Bhatia et al. Актуариальный риск развития гипотиреоза, по данным этих авторов, составил к 11 годам наблюдения 60% [82]. Величина этого риска оказалась выше, чем у других авторов, несмотря на относительно небольшой срок наблюдения. Возможную роль в этой особенности сыграла ограниченность когорты 89 больными.
По данным различных авторов вероятность развития гипотиреоза после лечения ЛХ у женщин выше, чем у мужчин. В работе A. Illes et al., 2001, гипотиреоз после лечения 117 больных ЛХ выявлялся среди женской части когорты в полтора раза чаще, чем среди мужской [210]. M. Metzger et al. показали такое же (1,4-кратное) превышение частоты гипотиреоза среди женщин в смешанном контингенте из 461 человека [264]. В проведенном C. Sklar et al. исследовании установлено 1,7-кратное (р 0,0001) преобладание гипотиреоза среди женщин в общей когорте из 1791 пациента [321]. Тем не менее, такое соотношение частоты развития гипотиреоза среди мужчин и женщин, получивших лечение по поводу ЛХ, не соответствует уровню заболеваемости в обычной популяции, в которой женщины страдают гипотиреозом в 4 - 6 раз чаще мужчин [270]. Эта особенность связана, вероятнее всего, с тем, что первичный гипотиреоз в обычной популяции возникает чаще всего в результате поражения паренхимы щитовидной железы вследствие хронического аутоиммунного тиреоидита, которому более подвержены женщины [270]. Гипотиреоз же, связанный с облучением щитовидной железы, является следствием преимущественно прямого повреждающего эффекта ионизирующего излучения паренхимы щитовидной железы и/или ее сосудов. Иммунное повреждение при этом играет гораздо меньшую роль [182 ].
Возможность уменьшения риска бесплодия и применение специальных репродуктивных технологий
Получение данных о возрастании риска возникновения постметахронных злокачественных опухолей у больных ЛХ после лечения привело к иcследованиям возможности изменения схем ХТ, уменьшения объема ЛТ и СОД облучения. Необходимо отметить, что до начала 1960-х гг. больные получали ЛТ, характеризовавшуюся большими объемами облучения и подведением максимально эффективной СОД. Большинство больных в настоящее время подвергается ЛТ с меньшим объемом облучения и меньшей величиной СОД. ХТ также претерпела изменения от применения режимов с интенсивным включением алкилирующих агентов до комбинаций, в меньшей степени вызывающих повреждение костного мозга и влияющих на фертильность. Предполагается, что эти последние схемы обладают меньшим потенциалом нежелательных эффектов [132, 139.].
Из-за наличия значительного риска возникновения рака молочной железы у женщин, получивших лечение по поводу ЛХ, появились и уточняются рекомендации по наблюдению женщин данной категории, включая ранний скрининг с помощью маммографии [130].
Ранняя диагностика опухолей путем проведения скрининга пациентов, получивших лечение по поводу ЛХ, может привести к обнаружению рака на более ранних стадиях и, соответственно, снижению смертности при некоторых неоплазиях [35]. Для изучения эффективности маммографического скрининга рака молочной железы L. Diller et al. провели проспективное когортное исследование, в которое было включено 90 женщин, получивших терапию по поводу ЛХ. В течение периода наблюдения в этой группе было выявлено 12 случаев рака молочной железы, причем размер опухоли во всех случаях был менее 2 см. Учитывая высокий риск развития рака молочной железы у женщин, получивших лечение по поводу ЛХ, и высокую эффективность скрининга, авторами было рекомендовано проведение ежегодной маммографии, начиная спустя 8 лет после первичной терапии ЛХ [135].
В качестве метода скрининга рака молочной железы исследована также магнито-резонансная томография в популяции больных ЛХ с высоким риском развития рака молочной железы. Определенных результатов получить не удалось [92].
В Национальном Институте Рака (США) проведено рандомизированное исследование, в котором оценена эффективность скрининга рака легких с помощью ежегодной компьютерной томографии органов грудной полости у пациентов, получивших в возрасте 25 лет лечение ЛХ IA-IIB стадий. Скрининг обеспечил 0,16 чел/лет преимущества выживаемости у не курящих и 0,64 чел/лет – у курящих пациентов. [125].
В качестве методов раннего выявления постметахронных опухолей у больных ЛХ после лечения рассматриваются и более дорогие методы исследования, такие, как сканирование всего тела с помощью цитрата 67Ga или позитрон-эмиссионная томография [383], хотя эффективность их в отношении скрининга сомнительна как в фактическом отношении, так и с точки зрения материальных затрат. Превентивные стратегии могут оказывать большое влияние на некоторые из постметахронных злокачественных опухолей у пролеченных больных ЛХ. Очевидным мероприятиям для значительного уменьшения вероятности развития рака легкого является прекращение курения. Роль возможности медикаментозного предупреждения рака молочной железы как постметахронной опухоли не столь ясна. В частности, B. Fisher et al. проводится исследование целесообразности превентивного применения антиэстрогена «тамоксифен» в когорте больных ЛХ женщин с менструальной функцией, сохранившейся ко времени начала облучения области грудной клетки [151].
M. Allen et al. сконструировали аналитическую модель 5-летнего превентивного приема тамоксифена женщинами, получившими терапию по поводу ЛХ. В соответствии с этой моделью оптимальное время начала приема тамоксифена - спустя 10 лет после лучевой терапии ЛХ [58].
Так как излечиваемость от ЛХ достигла к настоящему времени высокого уровня, дальнейшего повышения общей выживаемости больных ЛХ можно добиться и за счет уменьшения смертности от поздних осложнений терапии, прежде всего, постметахронных злокачественных опухолей. Однако, как свидетельствуют представленные данные, в настоящее время однозначные ответы на многие вопросы, связанные с проблемой возникновения таких опухолей у больных ЛХ после лечения, все еще отсутствуют, что требует дальнейших исследований.