Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о циркадной модели регуляции углеводного обмена в норме и у больных сахарным диабетом 2 типа 15
1.1. Понятие циркадной системы регуляции физиологических процессов 15
1.2. Особенности суточной динамики глюкозы крови и механизмов регуляции углеводного обмена в норме 22
1.2.1. Закономерности суточной вариабельности глюкозы 22
1.2.2. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена в период «биологической ночи» 27
1.2.3. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена в период «биологического дня» 42
1.3. Влияние нарушений регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа 54
Глава 2. Материал и методы исследования 64
2.1. Характеристика обследованных пациентов 64
2.2. Методы исследования
2.2.1. Оценка состояния углеводного обмена 70
2.2.2. Метод непрерывного мониторирования CGMS 70
2.2.3. Суточное мониторирование артериального давления 72
2.2.4. Суточное мониторирование сердечного ритма 74
2.2.5. Сцинтиграфия миокарда 76
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 78
Глава 3. Результаты собственных исследований 79
3.1. Суточный профиль гликемии по данным длительного непрерывного мониторирования глюкозы в обследуемых группах
3.2. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления в обследованных группах больных 86
3.3. Суточная динамика показателей вариабельности сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования у пациентов обследуемых групп
3.3.1. Особенности динамики статистических показателей вариабельности синусового ритма в обследуемых группах 90
3.3.2. Особенности динамики показателей частотно-волнового спектра вариабельности синусового ритма в обследуемых группах 100
Глава 4. Обсуждение результатов 117
Выводы 132
Практические рекомендации 133
Список сокращений 134
Список литературы 1
- Закономерности суточной вариабельности глюкозы
- Влияние нарушений регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа
- Суточное мониторирование артериального давления
- Суточная динамика показателей вариабельности сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования у пациентов обследуемых групп
Закономерности суточной вариабельности глюкозы
Согласно современным представлениям, «временная» регуляторная система имеет строгую иерархическую структуру с наличием центральных эндогенных часов, главного времязадателя, расположенного в высших отделах нервной системы, и периферических осцилляторов в органах и тканях, не только подчиняющихся основному регулятору и синхронизирующихся с ним, но и обладающих определенной степенью независимости (Ко С.Н. Molecular components of the mammalian circadian clock II Hum. Мої. Genet. 2006. N 2. P. 271-277; Morris C.J. Circadian system, sleep and endocrinology II Мої. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 349, N l.P. 91-104). Возможность автономного функционирования осцилляторов различного уровня обусловлена существованием в клетках органов и тканей идентичных механизмов внутриклеточной генно-молекулярной биомеханики, регулирующих цикличность биохимических процессов (Yoo S.H. PERIOD2: LUCIFERASE realtime reporting of circadian dynamics reveals persistent circadian oscillations in mouse peripheral tissues II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol.15 P.5339-5346; Ко С.Н. Molecular components of the mammalian circadian clock II Human Molecular Genetics. 2006. Vol. 15. P.271-277).
He менее важной характеристикой циркадианной регуляторной системы, оптимизирующей жизнедеятельность организма, является формирование устойчивых функциональных состояний в виде «биологического дня» и «биологической ночи», которые циклически чередуясь, обеспечивают внутренний гомеостаз на протяжении всей жизни, оптимально адаптируя человека к циклически изменяющимся условиям окружающей среды (Wehr Т. A. Evidence for a biological dawn and dusk in the human circadian timing system II J. Physiol. 2001. Vol. 535. N 3. P. 937-951).
Во временных рамках этих состояний многие физиологические регуляторные процессы находятся на разных, порой противоположных позициях, однако между ними существует устойчивая, физиологически обусловленная, синхронизация (Feng D. Clocks, metabolism, and the epigenome II Мої. Cell. 2012. Vol. 47 N 2. P. 158-67). Она не означает настройки всех циклических процессов на строго определенный ритм с единой акрофазой. В организме все процессы протекают циклично во времени, но периоды циклов колеблются от ничтожно малых долей миллисекунд до месяцев, а возможно, и лет (Ко С.Н. Molecular components of the mammalian circadian clock II Human Molecular Genetics. 2006. Vol. 15. P.271-277). Поддержание постоянства внутренней среды - энергозатратный процесс, поэтому ему необходимо время для восполнения энергии. Поэтому в определенные периоды времени одни процессы функционально активны в своей «зоне ответственности», другие -находятся в покое и накапливают энергетический потенциал. Такую функциональную, присущую норме, фазовую разобщенность определенных регуляторных механизмов с чередованием на протяжении суток периодов активности и покоя, можно считать фундаментальной чертой прочности и совершенства системы, отвечающей за адаптацию (Scheer F.A. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. N 11. P.4453-4458).
Ведущим центром управления циркадианными физиологическими процессами в организме человека является гипоталамус и, в частности, супрахиазматическое ядро (СХЯ). Отсутствие центрального контроля со стороны СХЯ со временем приводит к патологическому рассогласованию периферических ритмов и даже к их затуханию (Marcheva В. Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes II Bass. J. Nature. 2010. Vol. 466. N 730. P 627-631).
Показано, что СХЯ гипоталамуса управляет эндогенными ритмами физиологических процессов организма человека через различные нейрогуморальные механизмы, а также посредством нейронных проводящих путей от гипоталамических центров через пре-синаптические и пре-парасимпатические тракты к ядрам ВНС и периферическим органам и тканям (Kalsbeek A. Circadian disruption and SCN control of energy metabolism II FEBS. Lett. 2011.Vol. 585. N 10. P. 1412-1426). Последний механизм регуляции стал активно изучаться в экспериментах после внедрения в научную практику методов радиоактивных меток нейронов при воздействии пенетрирующей клетку разновидностью вируса бешенства, способного при репликации внутри клетки осуществлять пассаж через синаптические пути передачи. Данный подход позволил проследить транснейронные афферентно-эфферентные пути не только на различных участках ЦНС, но и от центральных отделов к периферическим органам и тканям, а также их тесные взаимосвязи (Ohara S. Untangling neural networks with dual retrograde transsynaptic viral infectionr II Front Neurosci. 2009. Vol. 3. P. 344-349; Wojaczynski G. J. The neuroinvasive profiles of HI29 (herpes simplex virus type 1) recombinants with putative anterograde-only transneuronal spread properties [Epub. ahead of print] II Brain Struct Funct. 2014).
Наиболее изученными в настоящее время считаются нейрогуморальные звенья хронорегуляции: циркадная секреция мелатонина, суточные ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем, их роль в изменении функционального состояния различных органов и тканей организма, а также обмена веществ.
Однако, за последние десятилетия открыт ряд систем, играющих важную роль в гипоталамической регуляции циркадного ритма пищевого поведения, продукции ГК печенью и чувствительности клеток печени к инсулину. Они состоят из нейронов, синтезирующих нейропептиды, а также рецепторов к ним, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях: меланокортин-синтезирующие клетки, система орексин-продуцирующих нейронов, клетки синтезирующие активирующий аденилатциклазу гипофиза полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид (Yi С. A major role for perifornical orexin neurons in the control of glucose metabolism in rats II Diabetes. 2009. Vol. 58. P. 1998-1920; Yi С Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide stimulates glucose production through glycogenosis and via the hepatic sympathetic innervation in rats II Diabetes. 2010. Vol. 59. P. 1591-1600). Согласно данным современных исследований основную роль в формировании суточного ритма пищевого поведения играет дугообразное ядро гипоталамуса, в котором присутствуют две популяции нейронов, образующих центральную меланокортин-продуцирующую систему. Синтезируемый в этой зоне прогормон проопиомеланокортин в различных участках гипоталамуса расщепляется на ряд активных гормонов, являющихся антагонистами по своему влиянию на пищевое поведение. Так, в одной зоне синтезируются подавляющие аппетит а-меланоцитстимулирующий гормон и CART (cocaine-and amphetamine-regulated transcript proteins) белки, в другой зоне -нейропептид-у и AgRP (agouti-related peptide) пептид, напротив, стимулирующие пищевое поведение.
Данные открытия о наличии сложных и малоизученных структурно-функциональных взаимосвязей в области промежуточного и среднего мозга, разнонаправленное влияние симпатических и парасимпатических нервных волокон на активность различных органов и систем до сих пор не позволяют сформировать целостное представление о характере центральной нервной регуляции физиологических процессов.
Влияние нарушений регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа
Суточное мониторирование сердечного ритма проводилось с использованием холтеровского носимого компьютеризированного монитора ЭКГ "ВАЛЕНТА". Непрерывная запись на протяжении суток осуществлялась в 3-х отведениях ЭКГ в условиях обычной активности пациента одновременно с мониторированием АД на фоне CGMS. Анализ ЭКГ осуществлялся в двух режимах: автоматическом и диалоговом, с целью исправления врачом ошибок автоматического анализа ЭКГ, а также для уточнения и расширения информации, получаемой при анализе мониторной записи ЭКГ. Такое использование программы дает возможность без помех оценить характеристики вариабельности ритма сердца на любом выбранном временном промежутке.
В данной системе использовалось расположение электродов, обеспечивающих регистрацию ЭКГ в модифицированных грудных отведениях СМ-5, CS-1, mAVF. Для максимально возможного исключения артефактов неотъемлемыми условиями исследования были: правильное выполнение методики наложения электродов, использование одноразовых специальных электродов, соответствующая подготовка кожи перед наложением электродов, дополнительная фиксация проводов на коже, контроль качества записи ЭКГ.
Изучались суточная динамика R-R интервалов с получением статистических и спектральных показателей вариабельности в течение суток, дневные (12.00-23.00) и ночные (23.00-4.00) часы, ранние утренние часы перед пробуждением (4.00-7.00) и в первой половине дня (7.00-12.00), а также анализировались частота и характер нарушений ритма и проводимости.
При проведении временного анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) статистическим методом вычислялись показатели: Mean - среднее значение R-R интервалов, мс; SDNN - стандартное отклонение от средневзвешенного среднего значения всех R-R интервалов в исследуемый период, мс; SDANN - стандартное отклонение средних R-R интервалов за каждые 5 минут, мс; iSDNN - среднее значение стандартных отклонений по всем 5-минутным участкам исследуемого периода, мс; RMSSD - квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных R-R интервалов, мс; SDSD - стандартное отклонение разностей последовательных R-R интервалов, мс; pNN50 - процент пар последовательных интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс, %. Также рассчитывался коэффициент вариации CV по формуле: CV = SDNN/MEAN 100 %, усл. ед.
Данный коэффициент является по сути нормированным к ЧСС значением SDNN. Использовался также триангулярный индекс (HRVi, усл. ед.) - интеграл плотности распределения общего количества R-R интервалов за определенный промежуток времени, отнесенный к максимуму плотности распределения.
Кроме того, определялись значения мощности спектральных (волновых) характеристик ВСР: ULF - ультранизкочастотный компонент в диапазоне 0,015 Гц ( 66 с), мс ; VLF - очень низкочастотный компонент с границами от 0,016 до 0,04 Гц, длительностью 25-66 с, мс ; LF - низкочастотный компонент с границами от 0,04 до 0,15 Гц, длительностью 6,6-25 с, мс2; HF -высокочастотный компонент с границами от 0,15 до 0,4 Гц длительностью 2,5-6,6 с, мс . Вычислялась также общая мощность спектра: TP=ULF+VLF+LF+HF, мс2. Рассчитывались нормированные значения HF и LF: HFnorm = HF/TP-(VLF+ULF); LFnorm = LF/ TP-(VLF+ULF).
Вычислялся ряд интегральных показателей, характеризующих вклад того или другого отдела ВНС в регуляцию сердечного ритма: индекс централизации HU,=(VLF+ULF)/(FIF+LF), как количественная характеристика соотношений между центральным и автономным контурами регуляции сердечного ритма; индекс активации подкорковых нервных центров HAIT=LF/(VLF+ULF) 100 %, характеризующий активность сердечно-сосудистого подкоркового нервного центра по отношению к более высоким уровням управления; симпато-вагальный индекс LF/HF 100 %.
Кроме того, анализировались циркадные индексы суточной динамики показателей волного спектра, отражающие степени изменения параметра в различные периоды суток, которые рассчитывались по формуле:
Перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) миокарда проводили на двухдетекторной гамма-камере Е. Cam SIEMENS. Применялся меченый 99тТс препарат «Myoview» (тетрофосмин), производства Великобритании. Удельная активность составляет 350-400 МБк. При выполнении ОФЭКТ миокарда соблюдались нормы радиационной безопасности.
Использовали двухдневный протокол исследования. Исследование проводилось натощак, пациент во время сканирования находился в положении лежа с закинутыми за голову обеими руками. В первый день (покой) внутривенно вводили только радио фармпрепарат (РФП). Во второй день выполнялась нагрузочная проба. При достижении субмаксимальной нагрузки или при развитии одного из объективных критериев ишемии миокарда, проба прекращалась и внутривенно вводился РФП, после чего в течение несколько минут выполнялась нагрузка на субпороговых уровнях. В ряде случаев вместо нагрузки использовали введение 1мл 1% раствора АТФ для ее моделирования. Считывание начинали через 60-80 минут после введения РФП. Данный промежуток времени обязателен из-за необходимости уменьшить содержание РФП в легких и печени для получения контрастного изображения миокарда. Для увеличения информативности методики выполнялась синхронизация ОФЭКТ с интервалами R-R на ЭКГ-мониторе.
Проводили компьютерную реконструкцию серии томосрезов по трём стандартным осям (продольная вертикальная, продольная горизонтальная, короткая) левого желудочка. Для обработки результатов использовалась полярная карта (polarmap), которая является плоскостным представлением счета импульсов каждого из отделов миокарда и отражающая распространённость дефектов перфузии левого желудочка в условных проекциях коронарных артерий (LAD - передней ветви левой коронарной артерии, LCX - огибающей ветви левой коронарной артерии, RCA - правой коронарной артерии; оценку производили по трём шкалам: Nml (normal) - зона нормальной перфузии, Fix (fixed) - распространённость устойчивых дефектов перфузии, Rev (rever sible) - зона транзиторной ишемии миокарда.
Прогностически значимым нарушением перфузии миокарда считали снижение суммарного кровотока от 5 %. Снижение до 9% рассматривали как умеренную ишемию, 10% и более - как ишемию тяжелой степени. Размер стабильного дефекта перфузии характеризовался следующими параметрами: менее 10% как небольшой, 15-20% - как средний, 20% и более - как дефект перфузии крупного размера (Лишманов Ю. Б., Чернов В. И. Перфузионная сцинтиграфия миокарда // Радионуклидная диагностика для практических врачей. Томск: STT, 2004. Гл. 2.3.1. С. 56-94; ShawL. J. Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the clinical outcomes utilizing revascularization and aggressive drug evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy II Circulation. 2008. N 117. P. 1283-1291). 2.3. Статистическая обработка полученных результатов.
Для статистической обработки результатов, полученных при обследовании пациентов, была создана электронная база данных с использованием пакета программ Microsoft Office Excel 2010, с последующей обработкой на ПК с применением пакетов программ статистической обработки Statistica 10.0 (Statsoft, США).
При проведении статистического анализа после предварительного определения тестом Шапиро-Уилка соответствия исследуемых выборок закону нормального распределения использовались либо параметрические, либо непараметрические методы обработки данных. Количественные параметры (при нормальном распределении признака) представлялись в виде M+SD, где М - выборочное среднее, SD - стандартное отклонение. При отличавшемся от нормального распределении параметра данные представлялись как Me [10; 90%], где Me - медиана, [10; 90%] - интерквартильный размах в виде 10% и 90% процентилей.
Сравнение количественных признаков при нормальном распределении осуществляли с помощью теста Стьюдента, при ненормальном использовали U-тест Манна-Уитни для двух независимых групп. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия %-квадрат.
В связи с наличием большого количества переменных отличных от нормального распределения и имеющих порядковую шкалу для изучения зависимостей использовался корреляционный анализ с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Для выявления возможных закономерностей в формировании изучаемых нами моделей использовался линейный дискриминантный анализ Фишера с определением «веса» дискриминативных функций в решающих правилах по распределению пациентов к той или иной номнативной переменной.
Суточное мониторирование артериального давления
По мнению некоторых авторов, повышение вариабельности ГК, по своей сути, является не первопричиной происходящего патологического процесса, а скорее его следствием (Johnson Е. L. Glycemic variability in type 2 diabetes mellitus: oxidative stress and macrovascular complications II Adv. Exp. Med. Biol. 2012. Vol. 771. P. 139-154). Что же лежит в основе развития и какие патофизиологические механизмы способствуют формированию повышенной вариабельности ГК, до настоящего времени не известно. Так же, как и не установлены причины развития ИР, гиперглюкагонемии, считающихся в настоящее время ключевыми факторами в формировании СД 2 типа.
Анализ современной литературы на момент подготовки к исследованию позволил предположить, что роль ЦНС в метаболизме глюкозы также важна, как и гуморальные факторы. Динамические процессы в гипоталамусе и других отделах ЦНС, их пластичность, обеспечивают интегральное руководство гомеостазом, и «сбои» регуляции на этом уровне способны существенно изменить состояние метаболизма в целом.
Созданная в данном исследовании частная модель обследования пациентов СД 2 типа с различной степенью выраженности ангиопатии коронарного русла ставила перед собой целью проанализировать не только различия в значениях традиционных математических характеристик вариабельности ГК, но и особенности ее циркадной динамики. При большом разнообразии возможных причин развития суточной дисрегуляции динамики углеводного обмена, освещенных в обзоре литературы, была сделана попытка уточнить роль ЦНС и ВНС в формировании полученных паттернов. Для этого нами проанализированы особенности циркадного ритма гемодинамических показателей, регистрируемых синхронно с глюкозой у обследованных пациентов. Выбор анализа параметров ССС был обусловлен наличием достаточных знаний о роли ВНС и ЦНС в формировании их устойчивого суточного ритма. При определенных различиях в вегетативном обеспечении метаболизма глюкозы и гемодинамики предполагалось, что поскольку деятельность ССС и метаболических процессов тесно взаимосвязаны между собой, правомерно ожидать существование единых нейро-гуморальных интегрирующих механизмов их регуляции.
Анализ полученных результатов обследования пациентов СД 2 типа указывает на существование различий в суточном ритме интерстициальной ГК в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей ИБС. У лиц с манифестной коронарной патологией на фоне одинаковых условий повседневной деятельности, пищевого поведения и стандартной сахароснижающей терапии отмечен более выраженный «с1а\П»-феномен и повышенная вариабельность ГК как в ночные, так и в дневные часы. Формирование симптома «утренней зари» в этой группе привело к достоверному снижению циркадного индекса ГК. Следует подчеркнуть, что средний уровень НЬАІс в обследуемых группах достоверно не различался. Поэтому, полученные нами данные являются определенным подтверждением мнения ряда авторов о том, что не только гликированный гемоглобин, но и проявления суточной вариабельности ГК могут являться прогностическим фактором развития сосудистых осложнений (Monnier L. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? II J. Diabetes Sci. Technol. 2008. Vol. 2. N 6. P. 1094-1095).
Считается, что основными механизмами развития АГ при СД 2 типа являются относительное повышение активности СНС, гиперадреналинемия, изменения водно-электролитного обмена, что повышает чувствительность сосудов к воздействию вазоконстрикторных факторов. Немаловажная роль принадлежит развивающейся при данном заболевании ДКВН (Чазова И. Е. Основные положения второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваск. терап. и профил. 2004. № 4. С.90-99).
Общеизвестно, что в норме отмечается достоверное снижение ЧСС и АД в ночные часы. Как у здоровых лиц, так и у большинства пациентов с повышенным давлением, регистрируется ночное понижение значений гемодинамических параметров на 10-20% по сравнению с дневным уровнем (Scheer F. A. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. N 47. P. 20541-20546; Shea S. A. Existence of an endogenous circadian blood pressure rhythm in humans that peaks in the evening II Circ. Res. 2011. Vol. 108. N 8. P. 980-984). Характерными особенностями суточной динамики АД у пациентов с СД 2 типа, по результатам многочисленных исследований, являются повышение вариабельности САД и ДАД на протяжении суток, а также недостаточное снижение значений в ночной период. Причем данные закономерности прослеживаются уже у лиц с избыточной массой тела без диабета, а также с нарушенной толерантностью к глюкозе (Gupta А. К. Abnormalities in circadian blood pressure variability and endothelial function: pragmatic markers for adverse cardiometabolic profiles in asymptomatic obese adults II Cardiovasc. Diabetol. 2010. Vol. 9. P. 58; Eguchi Kazuo. Ambulatory blood pressure monitoring in diabetes and obesity - a review II Int. J. Hypertens. 2011. Vol. 2011. P. 954757).
Полученные данные указывают на наличие достоверных различий в суточной динамике гемодинамических параметров у обследованных больных при схожей, за исключением Р-блокаторов, гипотензивной терапии. При более высоких значениях САД в ночное время у лиц с ИБС выявлено недостаточное, по сравнению с контрольной группой, снижение САД и ДАД в эти часы, а также пониженная ночная вариабельность ДАД. Суточная динамика ЧСС в этой группе, по сравнению с контрольной, характеризовалась, при отсутствии достоверных различий между среднесуточными уровнями, повышением ЧСС ночью и снижением максимальной ЧСС днем, а также достоверным снижением циркадного индекса ЧСС.
Таким образом, у пациентов с выраженной ангиопатией коронарных сосудов отмечено снижение циркадной реактивности ССС. Сопоставляя особенности суточной динамики интерстициальной ГК и параметров ССС у больных СД 2 типа и ИБС по сравнению с контрольной группой можно выделить общую закономерность в виде снижения циркадных индексов суточных колебаний показателей углеводного обмена и гемодинамики.
Поскольку в формировании 24-часовых ритмов ведущая роль принадлежит нервной системе, правомерно предположить существование патологических особенностей ее функционирования у обследованных больных СД 2 типа и выраженной коронароангиапатией, ведущих к образованию нарушенной циркадной модели (Ни К. Endogenous circadian rhythm in vasovagal response to head-up tilt II Circulation. 2011. Vol. 123. P. 961-970; Fabbian F. Dipper and non-dipper blood pressure 24-hour patterns: circadian rhythm-dependent physiologic and pathophysiologic mechanisms II Chronobiol. Int. 2013. Vol. 30. P. 17-30). Кроме того, в некоторых исследованиях показано, что существует определенная взаимосвязь между суточной динамикой АД и ГК. Так, по данным Y. Yano у пациентов с СД 2 типа было отмечено недостаточное снижение как САД и ДАД в ночное время, при этом у ряда лиц ночью сохранялся высокий уровень гликемии (Yano Y. Nighttime blood pressure, nighttime glucose values, and target-organ damages in treated type 2 diabetes patients II Atherosclerosis. 2013. Vol. 227. Nl.P. 135-139).
Суточная динамика показателей вариабельности сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования у пациентов обследуемых групп
В исследовании М. Curione с соавт. было показано, что нарушение суточного ритма изменения ВСР у больных СД 2 типа является индикатором развития ДАН (Curione М. Analysis of the chaotic component of the sinusal R-R intervals as a tool for detecting a silent cardiac dysautonomia in type 2 diabetes mellitus II Clin.Ter. 2005. Vol. 156. N 4. P. 151-158). Группа исследователей во главе с S. М. Rodriguez-Colon проанализировала взаимосвязи степени изменения ИР с характером суточного ритма волновых составляющих ВСР и установила достоверную прямую значимую связь между данными параметрами у больных СД 2 типа, а также возможность существования такой зависимости и среди лиц без СД. Данные выводы позволяют задуматься о возможной роли нарушений гипоталамических регуляторных процессов в формировании ИР (Rodriguez-Colon S. М. Insulin resistance and circadian rhythm of cardiac autonomic modulation II Cardiovasc. Diabetol. 2010. Vol. 6. N 9. P. 85).
Следует отметить также, что зона эпифиза не имеет гемато энцефалического барьера (Fry М. The sensory circumventricular organs: Brain targets for circulating signals controlling ingestive behavior II Physiology & Behavior. 2007. Vol. 91. P. 413-423), она иннервируется немиелиновыми волокнами из верхнего шейного симпатического ганглия. Можно предположить, таким образом, что в процессе развития ДН сформировалось поражение СНС с локализацией нейропатии на этом уровне. И данные инструментального исследования, полученные при холтеровском мониторировании СР в виде нарушений суточного ритма мощности VLF волн могут трактоваться как один из многих клинических вариантов ДАН.
Какой из сегментов ВНС страдает больше у обследованных больных СД 2 типа и ИБС? Полученные изменения ВСР напоминают, в какой-то степени, особенности функционирования денервированного сердца после трансплантации. При отсутствии вегетативного влияния на ритм, у пациентов сохраняется лишь колебания, обусловленные гуморально-метаболическими факторами.
Общепризнанно, что степень снижения параметров гемодинамики ночью определяется выраженностью тоничности ПНС под контролем гипоталамуса. Отличительной особенностью медикаментозного лечения больных СД 2 типа с ИБС в нашем работе являлось применение pi-селективных адреноблокаторов. Данная группа лекарственных средств выборочно блокирует pi-рецепторы, расположенные преимущественно в сердце. Считается, что влияние Р-блокаторов на ВСР характеризуется снижением ЧСС, увеличением общей вариабельности СР преимущественно за счет показателей rMSSD, pNN50, HF, снижением коэффициента LF/HF (Тепляков А.Т. Оценка влияния карведилола, атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка // Тер. архив. 2004. Т. 76. № 9. С. 62-65; Chiladakis J. A. Autonomic effects of nebivolol versus atenolol in healthy subjects II Cardiovasc. Drugs. Ther. 2004. Vol. 18. N 6. P. 469-473; Pavithran P. Effect of antihypertensive drug therapy on shorterm heart rate variability in newly diagnosed essential hypertension II Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2010. Vol. 37. N 2. P. 107-113; Nerla R. Differential effects of heart rate reduction by atenolol or ivabradine on peripheral endothelial function in type 2 diabetic patients II Heart. 2012. Vol. 98. N 24. P. 1812-1816). В экспериментальных работах на животных (крысах, кроликах, кошках) отмечалась схожая динамика с максимальным повышением мощности HF волн, в значительно меньшей степени - LF, VLF, снижением уровня LF/HF (Sergeeva О. V. Effect of atropine, propranolol, and atenolol on wave structure of heart rate oscillations in rats II Bull. Exp. Biol. Med. 2008. Vol. 145. N 4. P. 387-390; Sergeeva O. V. Effect of adrenoblockers on slow (LF) waves in rabbit heart rate II Bull. Exp. Biol. Med. 2014. Vol. 157. N 3. P. 295-298).
По данным нашего исследования у пациентов с СД 2 типа и ИБС отсутствовало достоверное снижение среднесуточного и дневного ЧСС, в ночной период суток средняя ЧСС оказалась даже выше по сравнению с лицами контрольной группы. Спектр вариабельности СР у больных с ИБС оказался существенно снижен, как и мощность волновых компонентов ВСР. Можно предположить, что прием данных препаратов на фоне столь выраженной дисфункции ВНС был недостаточно эффективен. Обусловлено это может быть лишь выраженной гипореактивностью, или атоничностью, парасимпатического отдела ВНС. Именно атоничность ПНС может быть причиной и столь выраженного снижения ВСР в группе больных СД 2 типа и ИБС. В пользу такого вывода можно привести экспериментальные данные, полученные группой российских ученых на животных, которые показали, что введение атропина у кошек и крыс при повышении ЧСС существенно снижало мощность общего спектра за счет HF, LF и VLF волн, в отличие от действия атенолола, при котором достоверно увеличивался лишь HF компонент (Sergeeva О. V. Effect of atropine, propranolol, and atenolol on wave structure of heart rate oscillations in rats II Bull. Exp. Biol. Med. 2008. Vol. 145. N 4. P. 387-390).
С другой стороны, ни один из Р-блокаторов не обладает 100 % избирательной селективностью. Как правило, у pi-селективных адреноблокаторов отмечается блокада 10-25 % р2-рецепторного поля (Zhou W. J. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension II PLoS One. 2013. Vol. 10. N 8. P. 72102). Можно было бы ожидать, что под воздействием Р-адренолитиков несколько улучшится гликемический профиль за счет блокирования р2-рецепторов печени и снижения симпато-адреналовой стимуляции гликогенолиза в ночное время. Однако, характерных изменений выявить тоже не удалось. Данные аргументы также могут быть дополнительными доводами к формированию мысли о том, что в ухудшении вегетативной регуляции больший вклад оказывает нарушение надсегментарных и сегментарных парасимпатических структур.
В работах С. J. van Den Heuvel с соавт. было показано, что атенолол в определенной степени блокирует синтез мелатонина, изменяя тем самым характеристики сна и суточный ритм температуры у здоровых (Van Den Heuvel С. J. Effect of atenolol on nocturnal sleep and temperature in young men: reversal by pharmacological doses of melatonin II Physiol. Behav. 1997. Vol. 61. N 6. P. 795-802). Возможно, что длительный прием Р-адреноблокаторов в этой группе привел к нарушению функционирования циркадной регуляторной системы с нарушением суточных ритмов гемодинамических показателей и формированием патологического циркадного профиля гликемии (Scheer F. А. Decreased sleep in heart failure: are medications to blame? II Archives of Internal Medicine. 2007. Vol. 167. P. 1098-1099).
Таким образом, получены данные об особенностях суточной вариабельности глюкозы, функционального состояния ССС, ВНС у пациентов с СД 2 типа и выраженной ангиопатией коронарных сосудов. Остается не ясным, является ли это следствием более быстрого прогрессирования ДАН в обследуемой группе, либо у данных лиц СД развивался уже при скомпрометированных гипоталамических и вегетативных регуляторных механизмах.