Особенности остеопенического синдрома у пациентов сахарным диабетом 1 типа республики Таджикистан Адамханова Зулхумор Абдурасуловна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Проблема сахарного диабета и его осложнений 12

1.2. Современные взгляды на проблему остеопороза и патогенез остеопенического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа .15

1.3. Принципы диагностики остеопенического синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа 21

1.4. Лечение и профилактика остеопенического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 35

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 44

2.2. Методы исследования 46

2.2.1. Оценка состояния компенсации углеводного обмена 46

2.2.2. Определение фосфорно-кальциевого обмена и витамина D 46

2.2.3. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия .48

2.2.4. Исследование основных маркёров костного метаболизма 49

2.2.5. Статистическая обработка 50

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Факторы риска и клиническая картина остеопенического синдрома у пациентов сахарным диабетом 1типа 51

3.2. Особенности поздних осложнений у больных сахарным диабетом 1 типа 56

3.3. Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов сахарным диабетом 1 типа 63

3.4. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и витамина D при сахарном диабете 1 типа 71

3.5. Динамика содержания основных маркёров костного метаболизма у больных сахарным диабетом 1 типа 75

3.6. Влияние дифференцированной терапии препаратами кальция, витамином D и бисфосфонатами при достигнутой компенсации на показатели костного метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 81

Глава 4. Заключение 90

Список сокращений .101

Список использованной литературы 104

• Современные взгляды на проблему остеопороза и патогенез остеопенического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
• Лечение и профилактика остеопенического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
• Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов сахарным диабетом 1 типа
• Влияние дифференцированной терапии препаратами кальция, витамином D и бисфосфонатами при достигнутой компенсации на показатели костного метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Введение к работе

Актуальность проблемы. Сахарный диабет является одной из важных медико-социальных проблем здравоохранения во всех странах мира и, в частности, в Таджикистане, в связи с прогрессивным ростом заболеваемости и инвалидизации среди больных, что обосновывает актуальность изучения отдельных нерешённых сторон данной патологии. В настоящее время на планете только по данным обращаемости насчитывается более 425 млн. больных сахарным диабетом (СД), что составляет 6,6% населения всего мира. Отмечая темпы распространения заболевания, эксперты Всемирной диабетической ассоциации прогнозируют, что количество больных СД к 2030 году увеличится в 1,5 раза и достигнет 629 млн. человек [Дедов И.И., и др. 2017].

Особую озабоченность в современной клинической диабетологии вызывают поздние осложнения сахарного диабете [Шестакова М.В.,2016; Ялочкина Т.О., 2013]. Развитие поздних осложнений диабета обуславливается состоянием хронической гипергликемии и является неблагоприятным в прогностическом плане, приводя к ранней инвалидизации и значительному снижению продолжительности жизни этих больных. В последние годы к поздним осложнениям сахарного диабета относят и костные поражения при данном заболевании, ранним проявлением которых является остеопения [Сулейманлы А.А., 2015; Хантакова Е.А., 2011; Романов Г.Н., 2010;Некрасова М.В., 2006; Пронякова О.В., 2004].

Между тем, проблема остеопороза расценивается как безмолвная эпидемия ХХI века. Запоздалая диагностика костных изменений при СД 1 типа может обусловить развитие переломов с последующим неблагоприятным прогнозом патологии. Данные литературы свидетельствуют о различной частоте и характере поражения минеральной плотности кости у больных СД. Обсуждается также вопрос инсулинопении в развитии нарушений метаболизма костной ткани и поиск других дополнительных факторов, играющих роль предикторов в данном процессе [Bruhn-Olszewska B etal., 2012]. В частности, значение сосудистых и неврологичеческих нарушений, взаимосвязь с генетическими предпосылками недостаточного остеогенеза при СД и др. факторы.

Вопросы остеопороза в Таджикистане изучены недостаточно, проводимые в настоящее время эпидемиологические исследования с использованием модели FRAX предполагают низкий риск остеопорозного перелома бедра в регионе. Исследования по изучению состояния костной системы у больных СД 1 типа в республике проводятся впервые.

В связи с указанными нерешёнными вопросами, поставлена цель определить частоту встречаемости остеопенического синдрома у больных СД 1 типа, заболевших диабетом в раннем подростковом периоде, выявить факторы риска развития его, разработать эффективные способы профилактики и лечения с учётом региональных особенностей Таджикистана.

Цель исследования:

Изучить особенности развития остеопенического синдрома у пациентов сахарным
диабетом 1 типа в республике Таджикистан и оценить эффективность

комплексного лечения.

Задачи исследования:

1. Исследовать частоту встречаемости и структуру остеопенического синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа республики Таджикистан.

2. Выявить факторы риска остеопенического синдрома, установить особенности его течения у пациентов сахарным диабетом 1 типа республики Таджикистан.

3. Оценить активность костного метаболизма и содержание витамина D у
пациентов сахарным диабетом 1 типа.

4. Определить эффективность комплексного лечения остеопенического синдрома
у пациентов сахарным диабетом 1 типа республики Таджикистан.

Научная новизна

Результаты диссертационной работы позволили впервые определить частоту и структуру костных поражений у больных СД 1 типа в Таджикистане. Установлено, что у больных СД 1 типа минеральная плотность костной ткани достоверно ниже, а частота остеопороза и остеопении выше по сравнению с показателями у лиц соответствующего пола и возраста в популяции. Следует отметить, что при отсутствии достоверной разницы в частоте изолированного поражения костной ткани среди мужчин и женщин, выявлена отчетливая разница при комбинированном поражении, соответствующая в 1,4 раза больше у женщин.

Изучение маркёров костного метаболизма у больных СД 1 типа выявило ускорение костного обмена, особенно костной резорбции. Установлена корреляционная связь уровня гликемии и содержания гликированного гемоглобина с маркёрами костного обмена и минеральной плотности костной ткани. Длительность СД 1 типа имела отрицательную корреляцию с МПКТ, как для позвоночника, так и для проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья. Костный обмен ускоряется на фоне декомпенсации СД 1 типа, это подтверждается выявленной корреляцией между уровнями гликемии, гликированного гемоглобина и содержанием С-терминального телопептида (СТх). Обнаружено влияние поздних осложнений СД на снижение МПКТ у больных СД 1 типа.

Выявлено достоверное улучшение состояния костной ткани, выражающееся
в увеличении костной минеральной плотности при проведении

дифференцированной терапии препаратами остеотропного ряда на фоне достигнутой компенсации СД.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что
на основании полученных данных установлены ранние проявления

остеопенического синдрома у больных СД 1 типа в условиях Таджикистана. Доказана диагностическая ценность проведения денситометрии и определения маркёров костного метаболизма у данных больных. Подготовлена программа

первичной профилактики остеопороза у больных СД 1 типа, особенно с дебютом заболевания в раннем подростковом возрасте, входящих в группу повышенного риска остеопороза, которая позволит предупредить развитие переломов и инвалидизацию больных.

Методология и методы диссертационного исследования

Клиническое обследование пациентов СД 1 типа заключалось в

определении содержания гликемии натощак и постпрандиальной гликемии а также гликированного гемоглобина, показателей кальциево - фосфорного обмена, витамина D, определения уровня Са и Р в суточной моче. Для оценки состояния костного обмена были использованы маркёры костной резорбции (С-терминальный телопептид) и маркёры костеобразования (остеокальцин). С целью выявления нарушений минеральной плотности костной ткани была использована двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA), с помощью которой определяли поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедренной кости и дистальный отдел предплечья.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований и вытекающих из них рекомендаций внедрены в учебный процесс и практическую деятельность кафедры эндокринологии ТГМУ им. Абуали ибн Сино. Разработанная программа комплексного обследования с методикой оценки состояния костной ткани больных сахарным диабетом 1 типа в условиях Таджикистана с целью ранней диагностики остеопенического синдрома и предотвращения переломов при данном заболевании внедрены в практику врачей республиканского и городского эндокринологического центров.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных СД 1 типа в Таджикистане с высокой частотой встречаются
изменения МПКТ различной степени выраженности. Частота остеопенического
синдрома у больных СД 1 типа в республике Таджикистан выше в 2,8 раза чем в
популяции и составляет 53,3%.

2. С помощью разработанного нами диагностического подхода определено, что
одним из лабораторных проявлений диабетической остеопении является
увеличение содержания СТх, который является наиболее чувствительным
маркером костной резорбции. У больных СД 1 типа с дебютом заболевания в
раннем подростковом возрасте обнаружено снижение уровня ионизированного
кальция (Са++), витамина D и остеокальцина (ОК), что предполагает нарушение
процессов костеобразования у данной группы больных.

3. У больных с диабетическим остеопеническим синдромом выявляется
взаимосвязь между выраженностью изменений МПКТ и компенсацией,
длительностью и поздними осложнениями сахарного диабета.

4. Назначение дифференцированного лечения костных поражений при сахарном
диабете 1 типа с включением бисфосфонатов, препаратов витамина D, его
активных метаболитов и кальция на фоне компенсации сахарного диабета
обеспечивает благоприятный терапевтический эффект.

Апробация результатов. Основные положения диссертации доложены и
обсуждены на: 60-ой, 61-ой и 63-ей годичных научно-практических конференциях
ТГМУ им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2012; 2013; 2015; 2017); Годичных
научно-практических конференциях молодых учёных и студентов ТГМУ им.
Абуали ибни Сино (Душанбе, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017); заседаниях
Ассоциации эндокринологов-диабетологов Таджикистана (Душанбе, 2014, 2015,
2016, 2017) и объединённой межкафедральной проблемной комиссии по
терапевтическим дисциплинам Таджикского государственного медицинского

университета им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2015).

Личный вклад автора в проведении исследования

Состоит в соучастии в выбранном научном направлении, поставленной цели и задач исследования, подготовке основных публикаций по выполненной работе, написании научных статей и глав диссертации. Автор неоднократно выступила с докладами на научных конференциях. Диссертант самостоятельно выполняла подбор и мониторинг пациентов, регулировала подбор адекватных доз инсулина, обеспечивающих и сохраняющих удовлетворительный и хороший контроль диабета. Активно участвовала в проведении денситометрии, определении биохимических маркёров костного метаболизма. Способствовала внедрению новых способов лечения остеопенического синдрома у больных с СД 1 типа, основанных на этиологическом и патогенетическом аспектах патологии. Участвовала в подготовке программы профилактики остеопенического синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа, с учётом выявленных факторов риска в регионе. Диссертант самостоятельно проводила статистическую обработку полученных данных.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. 1. У больных СД 1 типа в Таджикистане с высокой частотой встречаются изменения МПКТ различной степени выраженности. Частота остеопенического синдрома у больных СД 1 типа в республике Таджикистан выше в 2,8 раза чем в популяции и составляет 53,3%.

4. С помощью разработанного нами диагностического подхода определено, что одним из лабораторных проявлений диабетической остеопении является увеличение содержания СТх, который является наиболее чувствительным маркером костной резорбции. У больных СД 1 типа с дебютом заболевания в раннем подростковом возрасте обнаружено снижение уровня ионизированного кальция (Са++), витамина D и остеокальцина (ОК), что предполагает нарушение процессов костеобразования у данной группы больных.

3. У больных с диабетическим остеопеническим синдромом выявляется
взаимосвязь между выраженностью изменений МПКТ и компенсацией,
длительностью и поздними осложнениями сахарного диабета.

4. Назначение дифференцированного лечения костных поражений при сахарном
диабете 1 типа с включением бисфосфонатов, препаратов витамина D, его

активных метаболитов и кальция на фоне компенсации сахарного диабета обеспечивает благоприятный терапевтический эффект.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований и вытекающих из них рекомендаций внедрены в учебный процесс и практическую деятельность кафедры эндокринологии ТГМУ им. Абуали ибн Сино. Разработанная программа комплексного обследования с методикой оценки состояния костной ткани больных сахарным диабетом 1 типа в условиях Таджикистана с целью ранней диагностики остеопенического синдрома и предотвращения переломов при данном заболевании внедрены в практику врачей республиканского и городского эндокринологического центров.

Публикации. По материалам диссертационной работы внедрено 1 рационализаторское предложение, опубликовано 18 научных работ, из них 3 в журналах, включённых в перечень, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований.

Современные взгляды на проблему остеопороза и патогенез остеопенического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Остеопороз и СД являются глобальными проблемами клинической медицины ХХI века [7;30;53]. Нарастающая распространённость патологий, тяжёлые последствия, приводящие к инвалидизации и летальным исходам, обуславливают необходимость ранней диагностики, своевременной терапии и профилактики этих заболеваний.

В современной классификации к группе вторичных остеопорозов, связанных с заболеваниями эндокринной системы, относится и ОП при СД [38;44].

В международной классификации МКБ X пересмотра (1990) различают ОП с патологическими переломами и без переломов.

По морфологическим критериям, в зависимости от преимущественной зоны остеопении, различают трабекулярную, кортикальную и смешанную формы остеопороза.

По интенсивности метаболических процессов, происходящих в костной ткани, выделяют ОП с высокой, низкой и нормальной интенсивностью ремоделирования, в зависимости от уровня маркёров костной резорбции.

Изучение истории вопроса об остеопеническом синдроме показало значимость работ многих авторов [64;187], где указывалось на остеопению, как симптом СД типа 1. В последующие годы ряд авторов [113;121] выдвигали гипотезу о возможности возникновения ОП, как осложнения диабета [120].

Связь костных поражений у больных СД с основным заболеванием подтверждается исследованиями в популяции детей, страдающих диабетом и авторами обнаружены дистрофические изменения в трубчатых и плоских костях, в большинстве случаев зарегистрировано отставание костного возраста, наиболее выраженное у детей с тяжёлым течением заболевания [75].

Таким образом, результаты большинства исследований, посвящённых изучению костной ткани при СД типа 1 демонстрируют, что ОП является поздним осложнением СД. Отмеченная противоречивость в данных разных авторов, по-видимому, связана с неоднородностью клинического материала, применением множества, иногда неинформативных методов обследования больных, что обосновывает необходимость дальнейших исследований [88].

Патогенез остеопенического синдрома у больных сахарным диабетом 1 т ипа

Патогенетические особенности остеопенического синдрома у больных СД недостаточно изучены.

Остеопороз многофакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижения костеобразования [38;72;170;199].

Одним из основных звеньев патогенеза поражения костной ткани при СД является недостаточность инсулина, так как инсулин принимает непосредственное участие в процессе ремоделирования костной ткани. Помимо прямого действия он оказывает опосредованное влияние, воздействуя на продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР) [81]. По мнению ряда авторов, наличие абсолютного дефицита инсулина при СД 1 типа и относительная инсулиновая недостаточность при СД 2 типа приводят к снижению уровня инсулиноподобных и других ростовых факторов, ИФР-связывающих белков и нарушениям в оси гормона роста - ИФР [151]. В результате происходят уменьшение стимуляции остеобластов [8;193], снижение выработки ими белков костного матрикса и его деминерализация. Скорость образования остеонов сокращается на 40%. Некоторыми авторами выявлена положительная корреляция МПКТ с суточной дозой инсулина или уровнем экскреции С-пептида с мочой.

Другим дополнительным звеном патогенеза является снижение выработки активных метаболитов витамина D [45;123;151;194]. В условиях гипоинсулинемии происходит усиление абсорбции фосфатов в кишечнике, что ингибирует почечную 1-гидроксилазу и приводит к уменьшению продукции кальцитриола [81]. Относительный гиповитаминоз D обусловливает снижение абсорбции кальция в кишечнике вследствие сокращения выработки кальций-связывающего белка кальбиндина D-9K в энтероцитах двенадцатиперстной кишки. Гиповитаминоз D также приводит к развитию мышечной слабости, что увеличивает вероятность возникновения падений и, соответственно, переломов [4;81]

Отрицательный баланс кальция развивается вследствие повышения экскреции кальция с мочой и снижения его абсорбции в кишечнике. Гиперкальциурия наблюдается на фоне гиперфильтрации и, возможно, наличия дефекта тубулярной реабсорбции [123]. Снижение абсорбции кальция, помимо гиповитаминоза D3, может быть обусловлено наличием целиакии (по современным данным – около 4% больных СД-1), приводящей к возникновению мальабсорбции [151].

В патогенезе ОП при СД придают значение повышению уровня паратгормона. На фоне гипоинсулинемии возрастает активность аденилатциклазы и повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата, являющегося стимулятором функции паращитовидных желез и ингибитором С-клеток щитовидной железы [81]. Существенную роль в патогенезе нарушения формирования костной ткани при СД имеет гипергликемия [51;126;203]. На фоне повышения гликемии усиливаются неферментативное гликозилирование белков, аутоокисление глюкозы и липидов. Это приводит к повышению уровня свободных радикалов и активизации сорбитолового пути утилизации глюкозы. Нарушается процесс созревания коллагена (с образованием патологических поперечных сшивок, таких как глюкозепан и пентозидин), гликозилируются белки органического матрикса кости, что ухудшает её биомеханические характеристики и может стимулировать резорбцию кости остеокластами, а также апоптоз остеобластов, и обусловливает замедление костеобразования. Повышенное содержание конечных продуктов гликозилирования (AGE) белков кости может приводить к появлению местного дисбаланса секреции (ИФР-1) и связывающих его белков под действием пролиферирующих проостеобластов [123;203]. Определенное значение имеет и прямое влияние на кость высокой концентрации глюкозы – глюкозотоксичность [151].

Дефицит панкреатических и гастроинтестинальных пептидов также имеет значение в патогенезе остеопороза при СД. У пациентов с СД 1 типа отсутствует пептид амилин – остеотропное вещество, секретируемое -клетками. В экспериментальной модели СД 1 (крысы) введение амилина поддерживало нормальную массу кости и приводило к повышению маркёров костеобразования. In vitro амилин ингибирует развитие остеокластогенеза [112]. Остеотропными эффектами также, вероятно, обладают глюкогоноподобный полипептид-1 (ГПП 1) и желудочный ингибиторный полипептид (называемый также глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом – ГИП), которые участвуют в патогенезе СД. Рецепторы к ГИП расположены на остеобластах, и их активация приводит к повышению секреции коллагена I типа и щелочной фосфатазы. В патогенезе нарушений формирования костной ткани значительное место занимают осложнения и сопутствующие СД эндокринные расстройства. Так, по данным многочисленных авторов [51;68;123;183], микроангиопатия, рецидивирующаяся в сосудах, питающих кость может вызывать ухудшение трофики, что подтверждается при гистологическом исследовании.

Диабетическая нефропатия – приводит к ухудшению синтеза кальцитриола и гиперфосфатемии, способствуя развитию вторичного гиперпаратиреоза. Диабетическая ретинопатия и вследствие её возникающее ухудшение зрения и риск нарушения равновесия и походки обусловливают повышение частоты падений и, соответственно, риска развития переломов.

Снижение механической нагрузки на кость вследствие развития нейропатии и миопатии приводит к постепенному уменьшению её диаметра. Показано, что снижение уровня физической активности при гипергликемии может быть результатом изменений, происходящих в центральной нервной системе (замедление обмена дофамина в полосатом теле), а усиление периферического кровотока вследствие развития автономной нейропатии и медиакальциноза артериол – приводит к возникновению периферической остеопении в результате возрастания активности остеокластов в дистальных отделах конечностей. Данные, полученные в ходе проспективного исследования, длившегося 11 лет, свидетельствуют, что у пациентов с ретинопатией, протеинурией и выраженной периферической невропатией наблюдалось достоверное снижение МПК по сравнению с пациентами без осложнений [145].

Лечение и профилактика остеопенического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Важное патогенетическое значение в лечении и профилактике ОП при СД 1 типа имеет достижение компенсации заболевания, обеспечивающей оптимальный уровень гликемии в течение суток и нормализацию содержания HbA1c, которое достигается применением инсулина в адекватных дозах. Известно, что ряд авторов М. Levin et al. [159] связывают развитие патологических изменений костной ткани при СД с увеличением циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ). Между тем, инсулин подавляет аденилатциклазу и образование ц-АМФ в различных тканях. В условиях дефицита инсулина уровень ц-АМФ повышается, а костная резорбция усиливается. Кроме того, инсулинопения сопровождается снижением активности остеобластов, отрицательным азотистым балансом, увеличением секреции глюкокортикоидов, приводящим к уменьшению белковой костной матрицы и диабетическим ацидозам, увеличивающим активность остеокластов [128].

Применяемые современные схемы базис-болюсной инсулинотерапии, разновидностями человеческого инсулина и обучение пациентов являются основой лечения больных СД с остеопеническим синдромом. В этой ситуации инсулинотерапия способствует улучшению состояния костной ткани.

Следующей задачей в лечении ОП у больных СД является нормализация процесса костного ремоделирования, в первую очередь подавление увеличенной костной резорбции и стимуляция сниженного костеобразования, что приводит к увеличению МПКТ или, по крайней мере, к её стабилизации, улучшению качества кости и снижению возникновения новых переломов. В клиническом плане это проявляется уменьшением болевого синдрома, расширением двигательной активности, улучшением качества жизни.

В настоящее время для лечения ОП применяется перечень лекарственных средств: бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, ибандронат, золендронат), деносумаб, терипаратид и стронция ранелат, которые назначаются на фоне базовой терапии препаратами витамина D его активных метаболитов и кальция [50;58]

Бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для лечения больных ОП, особенно пациентов постменопаузальным остеопорозом.

Механизм действия бисфосфонатов основывается на влиянии на ключевые процессы костного ремоделирования, физико-химическое связывание с гидроксиапатитом, прямое воздействие на резорбционную активность остеокластов и стимуляцию образования новой кости [139; 168;182;185]

Многолетний клинический опыт применения бисфосфонатов свидетельствует об эффективности препаратов в профилактике и лечении ОП у мужчин и женщин. В контролируемых клинических исследованиях эти препараты вызывали не только увеличение МПКТ, но и снижение риска остеопоротических переломов [39;52]. Соблюдение рекомендаций по приёму препаратов этого класса лекарственных средств и мониторинг морфобиохимических показателей позволяют повысить эффективность терапии и минимализировать риск возникновения нежелательных явлений при длительном лечении [41].

В группе бисфосфонатов наиболее изученным препаратом является алендронат. Анализ результатов клинических исследований [117], посвящённых использованию алендроната свидетельствуют, что препарат снижает относительный риск новых переломов позвонков на 48%, вне позвоночных переломов на 49%, перелома шейки бедра на 55%. Показано, что при ранней менапаузе алендронат увеличивает или поддерживает МПК, а при постменопаузальном периоде снижает риск переломов бедра и предплечья. Комбинация алендроната и заместительной гормональной терапии в постменопаузальном периоде увеличивает МПК в шейке бедра и позвоночнике [34;39]. Согласно результатам исследований оптимальный срок терапии алендронатом в дозе 70мг составляет 4-5лет с режимом дозирования 1 раз в неделю [124;191].

После 5 летней терапии препаратом рекомендуется пересмотреть риск переломов с учётом клинических проявлений ОП (данные о новых переломах на фоне лечения) и денситометрических показателей. В группе больных с положительной динамикой возможно временно прекратить лечение, т.е. устроить «лекарственные каникулы». Пациенты же с высоким риском переломов позвонков (переломы позвонков в анамнезе, низкие показатели МПК после 5 лет лечения) нуждаются в продолжении лечения.

По мнению авторитетных экспертов, занимающихся проблемой ОП [40;46; 50] наиболее признанным по эффективности при ОП как у женщин, так и у мужчин является и др. азотсодержащий бисфосфонат (ибондронат). Важным фактором эффективности лечения является приверженность пациентов проводимой терапии, которая зависит от убеждённости больного в необходимости лечения, мотивации врача, качества наблюдения, риска развития отрицательных явлений, стоимости лекарственных препаратов и удобства их приёма [31;41]. Эксперты, ссылаясь на результаты крупных рандомизированных исследований отмечают, что на фоне применения указанного бисфосфоната наблюдается значительное повышение МПК уже через три месяца в области бедренной кости [3]. Терапия же препаратами в течении 3-5 лет характеризовалась достоверным увеличением МПК и снижением переломов позвоночника на 70%. Прекращение лечения приводило в последующие годы к росту маркёров костного обмена [16].

Применение бисфосфонатов основано на способности его связываться с костным минералом и ингибировать функцию остеокластов [5].

Пролиа (Деносумаб) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое с высокой специфичностью связывает RANKL, снижая количество и активность остеокластов, подавляя костную резорбцию. Известно, что RANK, лиганд (RANKL) играет важную роль в регуляции костной резорбции через повышение образования, активации и выживания остеокластов. После менопаузы повышение RANKL приводит к ускорению костной резорбции и потере костной ткани, что в итоге может приводить к остеопорозу и переломам. Исследования, посвящённые деносумабу и опубликованные, начиная с 2013 года, свидетельствуют об эффективном его применении при постменопаузальном ОП в динамике длительной терапии (3-6-8 лет) [59;119;144;165].

Выявлены принципиальные различия в антирезорбтивном механизме действия бисфосфонатов и деносумаба. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к костной ткани и накапливаются в минеральной её части, оставаясь там до высвобождения в процессе резорбции кости [9]. Бисфосфонаты обычно не способны проникать через клеточную мембрану клеток, но это происходит в кислой среде, создаваемой остеокластами в процессе резорбции матрикса кости. В результате происходит апоптоз зрелых активных ОК и снижение резорбтивной активности. В отличии от бисфосфонатов, деносумаб не связывается с костной тканью. Он циркулирует в межклеточной жидкости, связывая RANKL, ингибируя образование, созревание, функционирование и выживаемость остеокластов.

Проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование FREEDOM показало, что у женщин с постменопаузальным ОП деносумаб в сравнении с плацебо достоверно повышал МПК и снижал риск возникновения новых переломов, как позвонков (за 3 года на 68%), так и внепозвоночных переломов (на 20%), в том числе и переломов проксимального отдела бедренной кости (на 40%). Прекращение приёма деносумаба приводило к регрессу полученных изменений [125].

Терипаратид рекомбинантный паратиреоидный гормон человека (ФРТН (1-34, форстео), является единственным зарегистрированным в РФ анаболическим препаратом для лечения ОП, повышающим плотность и прочность костной ткани. Этот препарат одобрен для лечения в основном постменопаузального ОП сроком до 18-24 месяцев на основании положительных рандомизированных контролируемых исследований в данных популяциях пациентов [163;171;176]. Авторы отметили, что лечение терипаратидом приводит к значительному повышению костеобразования в кортикальной ткани, ассоциированное с повышением её толщины, площади и порозности в том числе, и у пациентов после антирезорбтивного лечения.

Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов сахарным диабетом 1 типа

Известно, что исследование МПКТ и, в частности, выявление признаков его снижения имеет важное значение для своевременного выявления высокого риска переломов у больных СД 1 типа [141;179], а также в целом для улучшения прогноза заболевания [121;122;174;180]. Учитывая наличие литературных данных о том, что наиболее распространённый рентгенологический метод диагностики ОП позволяет выявить признаки патологии лишь при потере минеральных веществ на 20-30%, т.е. обладает низкой чувствительностью [69], а имеющийся достаточный личный опыт работы, подтверждал литературные сведения [132;142;162], нами в исследовании в основном был широко использован денситометрический метод оценки МПКТ.

Минеральная плотность костной ткани определена у больных СД 1 типа в возрасте от 18 до 51 года, средний возраст составил 30,1±0,7 лет. Мужчин -75, женщин - 45 пациентов. Контрольную группу составили 60 здоровых лиц (30-мужчин и 30-женщин) указанного возрастного диапазона.

В процессе денситометрического исследования 120 пациентов СД 1 типа изменения МПКТ наблюдались в 53,3% случаев, причём в 34,2% случаев -остеопения, в 19,1% - остеопороз. Нормальные показатели костной ткани были выявлены у 46,7% пациентов с СД 1 типа.

Изолированное снижение плотности костной ткани из выявленных 64 (рис. 6) пациентов было обнаружено у 34 (53,1%) больных, когда изменения были обнаружены либо в позвонках, либо в бедренной кости, либо в предплечье. Соответственно в 46,9% случаев были поражены одновременно 2 - 3 участка осевого скелета. Снижение МПКТ в позвоночнике у больных СД 1 типа составило 32 случая (50%), причем у мужчин снижение МПКТ было выявлено в(54,7%), а у женщин в (45,3%). В бедренной кости снижение МПКТ отмечалось у 22 (34,3%) случаях, причём у 10 мужчин (45,4%) и у 12 женщин (54,5%) случаях. В области предплечья снижение МПКТ наблюдалось у 10 пациентов (20%) случаях, из них у 4 мужчин (40%) и 6 женщин (60%) случаях (табл. 7).

Достоверной разницы в изолированном поражении плотности костной ткани среди мужчин и женщин выявлено не было. Сочетанные поражения в 2-3-х участках наблюдались у 46,7% пациентов, из них с поражениями в 2-х участках (позвоночник + бедро) составили 76,4% случаев и с изменениями в 3-х участках позвоночник + бедро + предплечье -23,6%, из них мужчины составили 42,8% и женщины - 57,2% случаев, а с изменениями в 3-х участках - мужчины (37,5%), женщины (62,5%) случаев. Таблица. 8.

Комбинированные поражения в 2 и 3 участках осевого скелета было выявлено у женщин в 1,4 раза чаще, чем у мужчин.

Соблюдая рекомендации ВОЗ по оценке выраженности изменений плотности костной ткани на основании критерия Т и Z были выделены две группы случаев в исследуемых областях - остеопении и остеопороза. В связи с тем, что исследованные группы были преимущественно лица до 50 лет, результаты работы основывались большей частью на Z-критерии (табл. 9).

В области позвоночника остеопороз встречался реже, чем остеопения, составив 15,6% и 34,4% соответственно. Причём, остеопенический синдром в данной области более чаще встречался у мужчин 17 28,2%, чем у женщин 14-21,8%. В бедренной кости значительно чаще диагностировалась остеопения 13 (20,3%), чем остеопороз, составив 9 (14,0%) случаев. Костные поражения в области бедренной кости встречались у мужчин реже (9-15,5%), чем у женщин (12-18,8%). В области предплечья диагностированы остеопороз - 4 (6,6%) и остеопения - 6 (10%) случаев, поражения наиболее часто наблюдались в группе обследованных пациентов женщин (9,9%), чем у мужчин (6,6%).

В контрольной группе всех возрастных категорий мужчин и женщин ОП ни в одной из зон сканирования не был обнаружен, остеопения выявлена у 11 (18,7% ), что статистически значимо ниже, чем у больных СД 1 типа (р 0,001). Частота выявления снижения МПКТ среди числа обследованных мужчин (75 чел.) и женщин (45 чел.) составила 41,3% и 73,3% соответственно.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что в позвоночнике остеопения диагностировалась значительно чаще, чем остеопороз в 22 и 10 случаях соответственно. В бедренной кости одинаково часто выявлены случаи остеопении и остеопороза - 13 и 9 случаев соответственно. В области предплечья обнаружены аналогичные изменения: 6 случаев остеопении и 4 случая остеопороза. (рис. 7).

Анализ данных денситометрии определил, что достоверная разница в обследованных группах мужчин и женщин, с превалированием у женщин, отмечена при сочетанных поражениях костной ткани (p 0,05).

Полученные данные позволяют судить, что СД 1 типа является фактором риска остеопенического синдрома, чаще встречающегося у женщин, особенно при сочетанных поражениях костной ткани.

Наименьшее количество случаев остеопенического синдрома было зарегистрировано у больных с длительностью заболевания до 5 лет.

Важно подчеркнуть, что активная потеря МПКТ наблюдается по мере увеличения длительности заболевания диабетом, свыше 10 лет (табл.11). По результатам наших исследований изменения в костной ткани преимущественно наблюдались у больных с дебютом СД 1 типа чаще в раннем подростковом возрасте.

Нами проанализирована корреляция частоты выявления остеопении и остеопороза с уровнем HbA1c, отражающего состояние компенсации СД 1 типа. Обнаружена достоверная взаимосвязь выявления не только случаев остеопороза, но и в большинстве наблюдений, остеопении с уровнем гликемического контроля и содержания (HbA1c) р 0,05.

Отмечена также взаимосвязь частоты встречаемости остеопенического синдрома у пациентов СД 1 типа с микрососудистыми осложнениями, в частности с различными стадиями ретинопатии. Так, по нашим данным, чем тяжелее стадия ретинопатии, тем больше возрастает процент встречаемости остеопенического синдрома.

Как известно, в настоящее время в большинстве стран используется классификация диабетической ретинопатии, предложенная E. Kohner и M. Porta [74], одобренная ВОЗ. Согласно этой классификации выделяют следующие стадии диабетической ретинопатии: I стадия - непролиферативная; II стадия препролиферативная; III стадия - пролиферативная диабетическая ретинопатия.

Взаимосвязь различных стадий ретинопатии по указанной классификации с остеопеническом синдромом отмечена в 64 собственных наблюдениях. Причём, с I-ой стадией диабетической ретинопатии у 12 больных (18,7%), со II-ой - 38 (59,3%) и с III - стадией - 14 (21,8%) пациентов. О взаимосвязи ретинопатии с риском ОП и переломов у пациентов СД 1 обоих полов отмечает [152].

Примеры формулировки диагноза по диабетической нефропатии в соответствии с классификацией ХБП.

ДН, ХБП С1 (2,3 или 4) А2

ДН ХБП С2 (3 или 4) А3

ДН, ХБП С5 (лечение заместительной почечной терапией)

ДН,ХБП С3 или С4 (при СКФ менее 60 мл/мин1,73м2 даже при отсутствии признаков поражения почек) независимо от уровня альбуминурии.

Влияние дифференцированной терапии препаратами кальция, витамином D и бисфосфонатами при достигнутой компенсации на показатели костного метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

При лечении больных СД мы придерживались основного условия – достижения его компенсации. Для объективной оценки компенсации СД нами производился контроль гликемии - содержания глюкозы в крови пациентов в течение суток максимально приближенное к нормальным показателям, а HbA1c, отражающего усреднённый уровень гликемии за 3 предшествующих месяца в пределах 7% расценивалось как состояние достигнутой компенсации. Из результатов проведенного нами исследования явствует, что остеопенический синдром преимущественно наблюдается у больных СД 1 типа с длительным течением заболевания (продолжительностью болезни более 10-15 лет) и отсутствием компенсации процессов метаболизма, коррелирует с частотой других поздних осложнений диабета, таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, особенно прогрессирующих их стадий. В группе же пациентов с СД 1 типа с длительностью заболевания до 5 лет и удовлетворительным контролем гликемии и содержания HbA1c остеопенический синдром не был диагностирован, состояние больных также характеризовалось отсутствием прогрессирующих стадий поздних осложнений заболевания.

Для достижения компенсации СД 1 типа использовалась преимущественно схема интенсифицированной инсулинотерапии, имитирующая нормальную секрецию инсулина [21].

Интенсифицированный режим инсулинотерапии, имитирующий 1-2 кратное введение инсулина пролонгированного действия (базальная доза) и болюсная доза, которая имитирует введение инсулина короткого действия или ультракороткого действия перед каждым приёмом пищи из расчета: -1,5-2,0 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед завтраком; -1,2-1,8 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед обедом; -1,0-1,5 ЕД на 1 ХЕ перед ужином.

При этом пациенты ежедневно измеряли уровень гликемии перед каждой инъекцией инсулина с учётом предполагаемого употребления количества ХЕ. Дозы инсулина короткого действия определяются по уровню гликемии через 2 часа после приема пищи. Вечерняя доза пролонгированного инсулина дозируется по уровню гликемии в ночное время и натощаковой гликемии, утренняя по уровню глюкозы в крови перед ужином.

Примечание: К-инсулин короткого действия; П-инсулин средней продолжительности действия; А-аналоги инсулина короткого действия: актрапид; Д-аналоги инсулина длительного действия: лантус, детемир. Общая доза инсулина, обеспечивающая компенсацию варьировала от 28 до 48 Ед в сутки. В последующем после достижения целевых значений гликемии и повышения чувствительности к инсулину дозы инсулина были снижены и составили от 22 до 42 Ед в сутки.

Следует отметить, что у пациентов с СД 1 типа высокие значения суточной дозы инсулина ассоциировались со снижением МПК.

Основной принцип лечения остеопенического синдрома у больных СД 1 типа заключается в нормализации процессов костного ремоделирования на фоне достигнутого состояния компенсации диабета. Согласно результатам проведенного исследования, меры патогенетической терапии были направлены на подавление увеличенной костной резорбции и стимуляцию сниженного костеобразования.

В частности, лечение остеопении и ОП у больных СД 1 типа заключалось в назначении инсулина в виде базис-болюсной терапии с дополнительным включением препаратов Са D3 никомед форте при проявлениях остеопении и комбинированных препаратов бисфосфоната "Осталон Са D" при выявлении ОП у данных пациентов. Адекватность терапии контролировалась показателями денситометрии, а также оценкой биохимических критериев. Коррекция недостаточности витамина D проводилась поддерживающими дозами колекальциферола.

В результате все больные, прошедшие исследование были разделены на 2 группы: В 1-ю группу входили 41 больной с СД 1 типа с остеопенией. Во 2-ю группу - 23 пациента с ОП. Учитывая полученные нами раннее данные о недостаточном потреблении кальция и витамина D в рационе питания больных СД 1 типа, особенно с проявлениями остеопенического синдрома, всем пациентам, наряду с рациональным питанием назначался препарат кальция -кальций D3 никомед форте, который содержит 1200 мг карбоната кальция и 400МЕ витамина D3, по 1 таблетке 2 раза в день в течение 1 года. После приёма препаратов на фоне достигнутой компенсации СД было отмечено достоверное улучшение в 25 случаях и нормализация показателей МПКТ в 16 случаях из группы пациентов СД 1 типа с остеопенией. Результаты представлены на (рис. 15). Как видно из рисунка 15 в динамике проведенной комплексной патогенетической терапии СД 1 типа с включением препаратов кальция и витамина D (кальций D3 никомед форте) в течение 1 года отмечено достоверное улучшение показателей МПКТ в группе с остеопенией составивших до лечения в области L1-L4-s -1,1 [-2,2; 0,4] и L1-L4-Z-s – 0,7 [ 1,8; 0,4], DTLT-s -0,9 [-1,7; 0,4] и DTLZ-s -0,7 [-1,6;0,4], а так же после лечения L1-L4-s 0,8 [0,7;1,0] и L1-L4-Z-s 0,8[0,6;1,0] и DTLT-s 0,9[0,6;1,2] и DTLZ-s 0,3 [0,2; 0,5]. Следовательно, применение препаратов кальция и витамина D на фоне рационального питания в течение 1 года и поддержание хорошего и удовлетворительного контроля уровня гликемии у больных с СД 1 типа, может предотвратить развитие остеопороза и сохранить массу кости как в позвонках, так и в проксимальных отделах бедренной кости и предплечья (табл. 17,18).

Аналогичная терапия была проведена выявленным лицам с остеопенией контрольной группы.