Особенности нейропатии, артериолярного кровотока и их взаимосвязи у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа Цветкова Инна Геннадьевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Поражение нервной системы и состояние микроциркуляции у больных 2 типом сахарного диабета (обзор литературы) 15

1.1. Сахарный диабет: актуальность, эпидемиология, поздние осложнения 15

1.2. Диабетическая нейропатия: патогенез, классификация, распространенность, диагностика 17

1.3. Диабетическая энцефалопатия. Когнитивные и психоэмоциональные нарушения 23

1.4. Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, диагностика 28

1.5. Артериолярный кровоток у больных сахарным диабетом 32

Глава 2. Материал и методы исследования 35

2.1. Контингент обследованных 35

2.2. Методы исследования 38

2.2.1. Клиническое обследование 38

2.2.2. Неврологический статус 38

2.2.3. Оценка когнитивной функции и психоэмоциональное тестирование 41

2.2.4. Кардиоваскулярные тесты 44

2.2.5. Суточное мониторирование ЭКГ и АД 45

2.2.6. Высокочастотная ультразвуковая допплерография сосудов ногтевого валика 47

2.3. Статистическая обработка результатов исследования 49

Глава 3. Результаты собственных исследований 51

3.1. Данные клинико-лабораторного обследования женщин, больных СД 2 типа 51

3.1.1. Общая характеристика пациентов с СД 2 типа 51

3.1.2. Результаты объективного обследования и лабораторные показатели больных СД 2 типа 52

3.2. Состояние периферической соматической нервной системы у женщин, больных СД 2 типа 53

3.3. Когнитивная функция и психологический статус женщин, больных СД 2 типа 55

3.4. Корреляционный и регрессионный анализ для данных по периферической нейропатии, когнитивной дисфункции, психологическому статусу обследованных 56

3.5. Состояние вегетативного отдела нервной системы у женщин, больных СД 2 типа 63

3.5.1. Сравнительная характеристика пациентов с СД 2 типа в зависимости от наличия и выраженности кардиоваскулярной автономной нейропатии .63

3.5.2. Результаты суточного мониторирования АД и ЭКГ у пациентов с диабетической кардиоваскулярной нейропатией 69

3.5.3. Состояние периферической нервной системы и когнитивной функции у пациентов с диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатией.77

3.5.4. Психологический статус пациентов с диабетической кардиоваскулярной нейропатией 80

3.6. Артериолярный кровоток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и его взаимосвязь с нейропатией 83

Глава 4. Поражения нервной системы и ее взаимосвязь с артериолярным кровотоком при сахарном диабете 2 типа 90

Заключение 103

Выводы 104

Практические рекомендации 105

Перспективы дальнейшей разработки темы 106

Список сокращений .107

Список литературы .109

Приложение 1 (справочное) Бланк интерпретации теста рисования часов 133

Приложение 2 (справочное) Бланк опросника РХ1 134

Приложение 3 (справочное) Бланк опросника РХ2 135

Приложение 4 (справочное) Бланк тестирования «Шкала Бека» 136

• Диабетическая нейропатия: патогенез, классификация, распространенность, диагностика
• Корреляционный и регрессионный анализ для данных по периферической нейропатии, когнитивной дисфункции, психологическому статусу обследованных
• Результаты суточного мониторирования АД и ЭКГ у пациентов с диабетической кардиоваскулярной нейропатией
• Поражения нервной системы и ее взаимосвязь с артериолярным кровотоком при сахарном диабете 2 типа

Введение к работе

Актуальность темы исследования

В последние 30 лет рост по заболеваемости сахарным диабетом (СД) составляет 5-6% в год с тенденцией к повышению, в основном за счет населения в возрасте от 40 лет [Дедов, И.И., 2015; Dussoix, Р., 2000; Consoli, А., 2002]. В 2012 году 1,5 млн смертельных случаев приходилось на СД, а также он является одной из основных причин слепоты, почечной недостаточности, инфарктов, инсультов и ампутаций нижних конечностей [Шустов, СБ., 2013].

Более 90% от общего числа больных — это пациенты с СД 2 типа, и женщины заболевают СД 2 типа чаще мужчин (в 2-3 раза), особенно в возрасте до 60 лет [Кочергина, И.И., 2007].

В последние годы центральным вопросом практической эндокринологии,

в том числе с социальной точки зрения, являются поздние осложнения СД

[Бондарь, И.А, 2009]. Нейропатия — одна из самых частых таких патологий

Смирнова, Е.Н. 2015]. Разнообразные поражения нервной системы находят у

30-90% пациентов с СД 2 типа [Алина, А.Р., 2010].

Диабетическая автономная нейропатия оказывает негативное влияние на появление и нарастание осложнений со стороны сердца и сосудов, увеличивает вероятность угрожающих жизни аритмий и гибели пациентов, в том числе и от прогрессирующей нейропатии [Халимов, Ю.Ш., 2003; Иванова, Л.А., 2008; Шишкин, А.Н., 2015]. Большое клиническое значение этого осложнения для течения заболевания, формирования скорости прогрессирования макро- и микроангиопатий, влияния на продолжительность жизни больных диктует потребность в ранней его диагностике у пациентов с СД.

Степень разработанности темы исследования

Данные о распространенности диабетической нейропатии весьма
вариабельны, что определяется контингентом обследованных,

методологическими подходами и используемыми диагностическими критериями. Так, нейропатии, определяемые при СД на основании симптомов заболевания, отмечаются в 25–45% случаев, а при применении методик, позволяющих выявить доклиническую стадию, частота ее увеличивается до 70-100% [Жукова, Л.А., 2003; Стаценко, М.Е., 2013; Mima, Y., 2010]. Частота и выраженность поражения нервной системы при СД зависит от показателей компенсации основного заболевания, его длительности, возрастной группы больных [Балаболкин, М.И., 2003; Mezuk, В., 2008].

Сведения об эпидемиологии диабетической автономной нейропатии весьма противоречивы. Рочестерское проспективное исследование оценивает встречаемость вегетативной дисфункции при СД только в 6% случаев, в то время как по результатам других авторов частота этой патологии достигает 20-40% [Ziegler, D., 2005].

Еще недавно автономную нейропатию рассматривали как небольшую и относительно малоизвестную часть диабетической нейропатии, диагностируемую лишь у небольшой части пациентов, в то же время исследование соматического отдела периферической нервной системы проводилось более тщательно [Алина, А.Р., 2010].

В последние несколько лет ученые подтвердили, что вегетативная часть нервной системы поражается при сахарном диабете в большей части случаев, а выявление характерных признаков данной патологии можно рассматривать как неблагоприятный фактор прогноза для жизни пациентов [Ткачева, О.Н., 2009; Kempler, Р., 2002].

Механизмы развития нейропатии объясняют оксидативным стрессом, прямым повреждающим действием глюкозы и ее метаболитов. Другой причиной осложнения может быть нарушение кровоснабжения нервной ткани за счет микро- и макрососудистых осложнений [Демидова, И.Ю., 2008]. При этом в исследованиях, посвященных взаимосвязи поражения разных отделов нервной системы, вовлеченности автономной нейропатии в развитие других осложнений и влиянию нейропатии на состояние микрососудистого русла, получены противоречивые результаты [Bandini, А., 2013; Forst, Т., 2014; Hsu, Р.С, 2016].

Учитывая все вышеизложенное, возникает необходимость проанализировать особенности и взаимосвязи поражения разных отделов периферической и центральной нервной системы, частоту встречаемости диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) среди женщин со 2 типом заболевания и оценить ее взаимосвязь с поражением сенсомоторных нервных волокон, центральной нервной системой, а также артериолярным кровотоком. Цель исследования

Определить у женщин с сахарным диабетом 2 типа степень поражения периферической и центральной нервной системы, состояние артериолярного кровотока и их взаимосвязи.

Задачи исследования

1. Исследовать у женщин, больных СД 2 типа, вклад субъективной и объективной симптоматики в выраженность диабетической периферической сенсомоторной нейропатии.

2. Проанализировать частоту когнитивной дисфункции и психологических нарушений, а также факторы, оказывающие на них влияние у женщин, больных СД 2 типа.

3. Оценить встречаемость и тяжесть кардиоваскулярной автономной нейропатии у женщин, больных СД 2 типа.

4. Изучить у женщин, больных СД 2 типа, взаимосвязь между кардиоваскулярной автономной нейропатией, поражением соматического отдела периферической нервной системы, когнитивной дисфункцией, психологическими и клинико-метаболическими нарушениями.

5. Исследовать у пациентов с СД 2 типа состояние артериолярного кровотока, реактивность артериол и их взаимосвязь с нейропатией.

Научная новизна исследования и его результатов

Впервые проведено детальное сравнительное изучение состояния разных отделов нервной системы у женщин с сахарным диабетом 2 типа, больных более 9 лет, с использованием различных методов диагностики, показавших наиболее высокую встречаемость периферической сенсомоторной полинейропатии, которая в половине случаев имеет выраженную стадию.

Впервые установлены взаимосвязи поражений нервной системы на разных уровнях (периферическая соматическая и вегетативная нервная система, когнитивная функция, психоэмоциональное состояние) у женщин, больных СД 2 типа, а также выявлены факторы риска развития и прогрессировав диабетической нейропатии у этой группы пациентов, к которым, помимо дислипидемии и выраженности нарушений углеводного обмена, можно отнести абдоминальное ожирение.

Диагностирована тесная взаимосвязь между тяжестью периферической полинейропатии по субъективным методам и депрессией у женщин, длительно болеющих сахарным диабетом 2 типа.

Показана высокая распространенность КАН, в основном начальных ее проявлений, у женщин, страдающих СД 2 типа более 9 лет, которая ассоциирована не только с тяжестью поражения соматического отдела нервной системы, но и с когнитивной дисфункцией и метаболическими нарушениями.

Отмечено снижение артериолярных скоростей кровотока у женщин, длительно болеющих СД 2 типа, зависящее от степени нарушения углеводного и липидного обменов, а также у них ниже способность к дилятации артериол, что косвенно можно расценить, как наличие эндотелиальной дисфункции.

Впервые установлено взаимовлияние диабетической дистальной сенсомоторной и автономной нейропатии и микроциркуляции у женщин, больных СД 2 типа. Получено снижение линейных скоростных показателей артериолярного кровотока и отсутствие их прироста после ишемии по мере нарастания тяжести поражения вегетативного отдела периферической нервной системы.

Теоретическая значимость исследования

Полученные в исследовании результаты могут в дальнейшем помочь систематизировать научные знания по СД 2 типа и его нейропатическим осложнениям, способствовать более тщательному контролю заболевания и профилактике прогрессирования осложнений при СД.

Практическая значимость исследования

Показана высокая встречаемость разных форм нейропатии у женщин, длительно болеющих сахарным диабетом 2 типа, и отмечены факторы, влияющие на их появление и прогрессирование, что необходимо учитывать при проведении обследования этих пациентов.

Установлено, что наибольшее значение в диагностике поражений разных отделов нервной системы у больных сахарным диабетом имеют следующие методы: для выявления сенсомоторной полинейропатии — объективные методики: электронейромиография (ЭНМГ) и оценка чувствительности по шкале нейродисфункционального счета (NDS); для КАН— тесты Ewing и суточное мониторирование ЭКГ и АД, а также оценка реактивности сосудов с помощью допплерографии, а психологические тестирования — для обнаружения нарушений высшей нервной деятельности.

Методология и методы исследования

Исследование было проведено на базе эндокринологического отделения ГБУЗ ОКБ города Тверь. Оно носило одномоментный и наблюдательный характер. Все исследования выполнялись во время стационарного лечения пациентов с диагнозом сахарный диабет 2 типа.

В исследование было включено 180 больных женщин в возрасте от 40 до 65 лет с верифицированным диагнозом сахарный диабет 2 типа (СД 2).

По результатам оценки общего клинического обследования выявлялись критерии включения и исключения пациентов из исследования. Также проводился анализ длительности заболевания и проводимого лечения.

Диагностика осложнений СД (поздних) осуществлялась перед началом стационарного лечения в эндокринологическом отделении и выполнялась в поликлинических условиях на базе Тверского областного Диабетологического центра узкими штатными специалистами: кардиологом, неврологом, офтальмологом. Кроме того, в настоящем исследовании использовались результаты общего клинического обследования, данные показателей лаборатории (уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина (НЬАІс), креатинина, липидного спектра сыворотки крови, суточной микроальбуминурии и протеинурии и т. д.).

Для анализа состояния периферических сенсомоторных нервных волокон проводились тестирования по шкалам Neuropathy Symptomatic Score — NSS (умеренная 3^ балла, выраженная 5-6 баллов или тяжелая 7-9 баллов) и Neuropathy Disability Score — NDS (норма 0^4 балла, умеренная 5-13 баллов и выраженная нейропатия 14-28 баллов) и электронейромиография сенсорных волокон икроножного нерва (с оценкой амплитуды максимального ответа (АМП), норма более 5 мкВ для п. surales) и скорости проведения импульс-сигнала (СПИ), норма более 40 м/с для п. surales) по моторным и периферическим чувствительным нервным волокнам п. surales правой нижней конечности).

Высшая нервная деятельность изучалась с помощью методик по оценке когнитивной функции (тест Мини-Ког, сочетающий тесты на запоминание, воспроизведение информации и рисование часов, результаты теста оценивались качественным образом: «есть нарушения» — «нет нарушений» в баллах) и психологического статуса: шкала депрессии Бека (легкая — 10-15 баллов, умеренная — 16-19 баллов, выраженная — 20-29 баллов, тяжелая — >30

баллов), вопросники для выявления тревожности РХ-1 (ситуативной, с градацией низкая, умеренная, высокая) и РХ-2 (личностной, с градацией низкая, умеренная, высокая), с последующей консультацией врача психиатра Областной клинической больницы.

Для диагностики поражения вегетативного отдела периферической нервной системы у больных СД использовались тесты Ewing: проба глубокого дыхания, проба 30:15, проба Вальсальвы, ортостатическая проба, проба с изометрическим сокращением. Степень тяжести кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) оценивалась по классификации Ewing (1985). Если у больных с СД 2 по всем тестам Ewing была норма или один пограничный результат, то делали заключение об отсутствии КАН. Во всех остальных случаях диагностировалась автономная нейропатия: начальное поражение (один патологический результат или два пограничных результата в ЧСС-тестах), несомненное (патологические результаты в двух ЧСС-тестах) и грубое поражение (патологические результаты в двух и более ЧСС-тестах плюс пограничные результаты двух тестов изменения артериального давления или патологический результат в одном или двух тестах на изменение артериального давления), атипичное поражение (все другие комбинации патологических результатов). Для выявления патологии сердечнососудистой системы, связанной с поражением вегетативной иннервации, применялось суточное мониторирование ЭКГ и АД (СМ ЭКГ-АД) с оценкой суточного профиля АД, пульса, с расчетом среднего уровня пульса, артериального давления диастолического, систолического (САД) в течение дневного и ночного времени, вариабельности ритма сердца, интервала ОТ. Состояние микроциркуляции изучалось с помощью высокочастотной ультразвуковой допплерографии кровотока в артериолах ногтевого валика дистальной фаланги 3-его пальца правой кисти с диагностикой скоростных показателей: максимальной линейной систолической скорости кровотока (Vs, см/с), максимальной линейной диастолической скорости (Vd, см/с), средней линейной скорости кровотока за средний цикл (Vm, см/с) и реактивности сосудов (ишемическая окклюзионная проба в соответствии с рекомендациями Н.Н. Петрищева, 2011).

Результаты, полученные в настоящем исследовании, обрабатывали по методике вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.1» (Stat-Soft, 2001). Для оцениваемых в работе количественных данных вычислялись средние значения (М) и их 95-процентные доверительные интервалы (95% ДИ). Различия показателей оценивались с помощью t-критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни, взаимосвязь между количественными признаками с нормальным распределением определялась с помощью корреляционного анализа Пирсена (R_xy), а для качественных признаков применялся анализ распределения с использованием точного критерия Фишера, критерия х²- Однофакторная логистическая регрессия (логит-регрессия) с расчетом Отношения Шансов использовалась для выявления зависимости между несколькими предикторными переменными и категориальной зависимой

(критериальной) переменной с двумя уровнями. Метод однофакторного дисперсионного анализа применялся в тех случаях, когда исследовались изменения результативного признака под влиянием градаций какого-либо фактора. Значение р < 0,05 принимали за уровень статистической значимости. Основные положения, выносимые на защиту

5. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия у женщин, длительно страдающих СД 2 типа, встречается более чем в 2/3 случаев. Субъективные признаки полинейропатии диагностируются в 100% и связанны с функциональным состоянием центральной нервной системы и психологическим статусом. Тревожно-депрессивный синдром и когнитивная дисфункция при сахарном диабете 2 типа являются одними из проявлений поражения нервной системы и усугубляются при нарастании метаболических нарушений.

6. Кардиоваскулярная автономная нейропатия диагностируется более чем у половины женщин (63%), длительно болеющих СД 2 типа, при этом у большей части (47%) отмечается начальная стадия патологии с преобладанием дисфункции парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

7. Поражение периферической нервной системы у женщин, больных СД 2 типа более 9 лет, носит системный характер, с одновременным вовлечением в патологический процесс как соматического, так и вегетативного ее отделов. Риск развития кардиоваскулярной автономной нейропатии повышается по мере утяжеления периферической сенсомоторной нейропатии, при более высоких цифрах систолического артериального давления, выраженной декомпенсации диабета, а также при наличии когнитивных нарушений.

8. Состояние артериолярного кровотока у женщин, длительно болеющих СД 2 типа, взаимосвязано с метаболическими нарушениями, степенью поражения периферической нервной системы, особенно ее вегетативного звена, и проявляется в снижении скоростных показателей, а также в нарушении реактивности сосудов микроциркуляторного русла.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в исследовании результатов обусловлена достаточным числом проведенных наблюдений, соблюдением критериев включения и исключения из исследования при формировании основной группы, применением адекватных методов исследования по стандартным методикам, использованием современных методов обработки полученной информации и статистического анализа. В работе проведены сравнения отдельных собственных результатов и данных из проанализированной литературы, по некоторым из них установлено совпадение. На основании етатиетичеекого системного анализа полученных результатов сформулированы аргументированные положения, выводы и практические рекомендации диссертации.

Основные результаты исследования были представлены на всероссийских и международных научных мероприятиях. Выступления с устными докладами по теме диссертации состоялись: на V Всероссийском диабетологическом конгрессе

(Москва, 2010 г.), на научно-практической конференции «Достижения и перспективы экспериментальной и клинической эндокринологии» (Харьков, 2012 г.), на II межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука» (Тверь, 2014 г.), на VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2018 г.) и с постерным сообщением на III Всероссийском эндокринологическом конгрессе (Москва, 2017 г.).

Апробация диссертации состоялась 3 мая 2017 г. на межкафедральном заседании в ТГМУ при участии 4 докторов и 7 кандидатов медицинских наук кафедр внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПДО, неврологии и эндокринологии, а также врачей эндокринологов и неврологов (всего 25 человек). Внедрение результатов исследования

Полученные в исследовании результаты внедрены в практическую работу

Диабетологического центра, эндокринологического стационара ГБУЗ Областная

клиническая больница города Твери. Также материалы применяются в работе

кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО Тверского ГМУ МЗ России

(образовательной и научной деятельности). На основе полученных данных был

разработан и запатентован «Способ диагностики диабетической

кардиоваскулярной автономной нейропатии у женщин, больных сахарным

диабетом 2 типа, с помощью ультразвуковой непрерывной допплерографии

микроциркуляторного русла» (Патент RU 2543478 С1) [6].

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор активно участвовал в планировании работы, определении цели и

задач исследования, а также методов их решения. Автором самостоятельно

выполнены: комплексная оценка клинико-функционального состояния всех

пациентов, их инструментальное обследование. Проведен обзор отечественной

и зарубежной литературы, посвященный сахарному диабету и диабетическим

нейропатиям. Статистическая обработка результатов исследования проводилась

на персональном компьютере, с последующим анализом и обобщением

полученных данных, на основании которых в дальнейшем были сделаны

соответствующие выводы и сформулированы практические рекомендации.

Публикации

По теме диссертации всего опубликовано 17 работ, из них 5 — в изданиях, рекомендуемых ВАК, и одно изобретение (Патент № 2543478. Дата утверждения 28.01.2015).

Объем и структура диссертации

Диабетическая нейропатия: патогенез, классификация, распространенность, диагностика

В настоящее время диабетическая нейропатия признается разнородным по патогенезу патологическим процессом, поэтому все более широко используется мультипатогенетическая модель ее возникновения и прогрессирования [77, 203]. Самым главным механизмом в появлении полиневропатий всевозможного генеза считается аксонопатия нервов [12]. Учитывая все патологические процессы в развитии ДН, ее главным доказанным патогенетическим механизмом признается повышение уровня глюкозы крови. Гипергликемия, абсолютное и относительное снижение уровня инсулина, снижение концентрации С-пептида и связанные с этим патологии обмена веществ являются начальным этапом целого ряда болезненных изменений. Исходные обменные нарушения, локализующиеся в нервной ткани, приводят к патологии на уровне функций, а затем и к структурным преобразованиям [59, 149, 210]. М.М. Одинак (2008) считает, что модель возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии может быть представлена как процесс, состоящий из целого ряда стадий, имеющий в своем составе разнородный каскад изменений и механизмов, например: полиоловый путь, неэнзиматиче-ское гликозилирование белков, нарушение обмена жирных кислот, нарушение нейротрофики, оксидативный стресс [66].

Классифицировать ДН на практике бывает довольно сложно из-за характерного сочетания сразу нескольких различных синдромов.

Наиболее полная с точки зрения анатомии классификация поражений периферической сенсомоторной и вегетативной нервной системы при сахарном диабете была предложена M.J.Brown, D.A. Greence (1987). По этой системе выделяют:

1. Невропатию дистальную (периферическую) симметричную:

1.1. Смешанную моторно-сенсорную и ВН; 1.2.Невропатию сенсорную (в большей степени);

1.3. Невропатию моторную (в большей степени);

1.4. Невропатию вегетативную (в большей степени);

2. Невропатию проксимальную двигательную (моторную) симметричную;

3. Невропатии множественные и локальные:

3.1. Ассиметричную проксимальную двигательную невропатию,

3.2. Невропатию с вовлечением черепных нервов,

3.3. Мононевропатию (например, межреберных нервов и другие,

3.4. Невропатию туннельную.

Данную классификацию достаточно сложно использовать во врачебной практике, поэтому были предложены варианты, исходящие из клинической картины заболевания. Так, Thomas PK., Watkins PJ. (1998) разработали следующую клиническую классификацию диабетической нейропатии [214]:

1. Нейропатия на фоне гипергликемии (обратимые изменения);

2. Полинейропатия (симметричная нейропатия): дистальная сенсомоторная полинейропатия, автономная нейропатия, острая болевая сенсорная нейропатия;

3. Очаговые нейропатии (асимметричные нейропатии): амиотрофия, радикулопатия, мононейропатии краниальные, компрессионные нейропатии и другие мононейропатии рук и ног;

4. Смешанные формы.

В России данная классификация не нашла широкого применения из-за определенной сложности.

М.И. Балаболкин (2000) предложил классификацию диабетической нейро-патии, наиболее популярную в России в клинической практике, согласно которой выделяются [6]:

1. Субклиническая стадия невропатии.

2. Клиническая стадия невропатии.

Также до настоящего времени используется классификация И.И. Дедова и соавт. (2002), которая включает поражение нервной системы на уровне центральных и периферических звеньев:

1. Патология ЦНС:

энцефалопатия (головного мозга);

миелопатия (спинного мозга).

2. Патология периферического отдела:

полинейропатия симметричная/несимметричная:

–сенсорная (чувствительных волокон);

– моторная (двигательных волокон);

– сенсомоторная (смешанная форма);

мононейропатия;

поражение периферического отдела вегетативной нервной системы. Позднее эти же авторы предложили классифицировать диабетическую нейропа-тию в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс периферических и /или автономных нервных волокон [1, 29].

В зарубежной литературе последних лет также нет единой классификации. В МКБ-10 неврологические осложнения диабета подразделяют на aмиотрофию, aвтономную невропaтию, мононевропaтию, полиневропатию.

Исходя из вышеизложенного, мы в своей работе использовали классификацию И.И. Дедова и соавт., как наиболее точно отражающую патогенез данного осложнения и удобную для врачей с клинической точки зрения [1].

Особенностью СД 2 типа является то, что проявления нейропатии возможны уже в момент постановки диагноза [111,116, 213].

Самым распространенным видом диабетической нейропатии, играющим наибольшую медико-социальную и медико-экономическую роль, является симметричная периферическая сенсомоторная полинейропатия (полиневропатия) — диабетическая периферическая полинейропатия (ДППН) [47]. По определению, утвержденному на конференции в Сан-Антонио, ДППН — это патология вегетативного и/или соматического звена нервной системы, которая диагностируется у больных СД при отсутствии других причин возникновения нейропатии и может носить субклинический или клинически выраженный характер. [124]. Распространенность ДППН широко варьирует во всем мире, что может быть связано с различием взятых в исследования когорт пациентов (стационарные, поликлинические) и разнообразием применяемых критериев диагностирования ДППН. Также имеются результаты исследований генетики популяций, которые позволяют сделать предположение о влияние полиморфизма некоторых генов на сроки возникновения и общую распространенность ДППН в различных регионах [40, 184].

Диагностика ДППН как при эпидемиологических исследованиях, так и в клинике, должна быть стандартизирована по критериям. Это позволит сопоставлять реальную распространенность ДППН в различных странах мира и среди разных этнических групп. По мнению ряда авторов, достаточно точно о числе случаев ДППН среди пациентов с СД можно судить по результатам тестирования по системе «композиционный счет»и по данным основных электрофизиологических тестов [134, 136].

В нашей стране не проводилось когортных исследований распространенности диабетической нейропатии с применением современных методик диагностики патологии: шкалы Neuropathy Impairment Score Low Limb, электронейромиогра-фии (ЭНМГ) и др. [84].

В Великобритании была впервые создана и введена в практику диагностика ДППН, которая состоит из двух этапов: оценки шкалы симптомов Neuropathy Symptom Score и шкалы объективных проявлений, содержащих, нейропатический дисфункциональный счет Neuropathy Dysability Score (соответственно NSS и NDS). [221]. Данная методика является не только субъективной, но и в достаточной мере объективной, позволяющей оценить наличие и выраженность ДППН, в основном сенсорных нарушений. Для оценки моторных нарушений наиболее приемлемой является электронейромиография, которая основана на исследовании проведения сигнала по чувствительным и моторным волокнам периферических нервов. Эти методы исследования и легли в основу диагностики ДППН в нашей работе.

Корреляционный и регрессионный анализ для данных по периферической нейропатии, когнитивной дисфункции, психологическому статусу обследованных

В таблице 6 дан корреляционный анализ для показателей периферической нейропатии и параметров, отражающих когнитивную функцию, психологический статус и результаты клинико-лабораторного обследования больных СД 2 типа.

Как и следовало ожидать, имеется корреляция между данными шкал NSS и NDS: Rxy= 0,40; p 0,001. Наиболее сильная обратная взаимосвязь выявлена между показателями NDS и результатами ЭНМГ: со средней АМП: Rxy = –0,54; p 0,001 и менее выраженная со средней скоростью проведения импульса по икроножному нерву: Rxy= –0,30; p 0,05. С тестами, отражающими когнитивную функцию корреляция NDS была слабая, с тестом рисования часов: Rxy= –0,26; p 0,05 и запоминания слов: Rxy= –0,22; p 0,05.

Аналогично приведенным выше данным была отмечена умеренная обратная корреляция между баллом субъективного теста NSS и средней АМП: Rxy = –0,51; p 0,05, а слабая обратная взаимосвязь NSS — со скоростью СПИ: Rxy=–0,25; p 0,05 и с тестом рисования часов: Rxy = –0,18; p 0,05.

Результаты ЭНМГ также коррелировали с когнитивными данными: так, наибольшая взаимосвязь отмечена между скоростью проведения импульса и показателями по шкалам рисования часов: Rxy=0,47; p 0,01 и запоминания слов: Rxy=0,34; p 0,001, а также АМП (Rxy=0,30; p 0,05).

В свою очередь, АМП корреляционно взаимосвязана со шкалой рисования часов: Rxy=0,20; p 0,05 и с результатом по запоминанию слов: Rxy= 0,21; p 0,05.

Показатель по шкале Бека коррелировал с субъективными проявлениями нарушений периферической нервной системы: Rxy=0,25; p 0,05 и обратно был взаимосвязан со шкалой рисования часов: Rxy= –0,23; p 0,05 и с результатом по запоминанию слов: Rxy = –0,27; p 0,05.

Корреляционных взаимосвязей данных параметров с тревожностью не выявлено.

Также были диагностированы взаимосвязи когнитивных и психологических расстройств с метаболическими нарушениями у женщин, больных СД 2 типа.

Значения по тесту рисования часов имели связь с признаками, отражающими выраженность метаболических нарушений: с объемом талии (Rxy= –0,24; p 0,05), уровнем холестерина (Rxy= –0,23; p 0,05) и триглицеридов (Rxy = – 0,22; p 0,05).

Данные психологического исследования и, в частности, уровень тревожности по шкале РХ1 коррелировал с объемом талии: Rxy= –0,24; p 0,05, а шкала депрессии Бека была взаимосвязана с показателями углеводного обмена. Так, для уровня гликозилированного гемоглобина корреляция составила: Rxy=0,29 (p 0,05), для уровня глюкозы натощак — Rxy = 0,23 (p 0,05), а уровня постпран-диальной глюкозы — Rxy = 0,25 (p 0,05).

Таким образом, данные шкал NSS и NDS коррелируют с показателями ЭНМГ, тестирования «Мини-Ког» и опросником Бека. Результаты по пробам «Рисование часов» и «Запоминание слов» имеют связь с ИМТ, объемом талии, депрессией по шкале Бека и показателями липидного обмена. Шкала РХ1 (ситуативной тревожности) взаимосвязана с данными по ОТ, а для результатов тестирования на депрессию есть корреляция с показателями углеводного обмена. Для значений по тесту «Мини-Ког» был проведен анализ по логистической регрессии. Модель оценивала шансы наличия когнитивной дисфункции. Были предложены следующие предикты:

объективная симптоматика ДППН (оценена по NDS);

субъективная симптоматика ДППН (оценена по NSS);

АМП;

СПИ;

стаж СД;

возраст;

САД и ДАД;

ОТ;

уровень гликированного гемоглобина;

РХ1, РХ2 и депрессия по шкале Бека.

По данным логит-регрессии вероятность когнитивной дисфункции выше у пациентов с высокими баллами по шкалам NSS, NDS, при снижении СПИ, при высоком уровне гликозилированного гемоглобина и менее всего связана с увеличением значения ОТ.

Таким образом, у женщин, больных СД 2 типа, отмечены корреляционные взаимосвязи между состоянием периферической нервной системы, как по тестам NSS и NDS, так и по данным ЭНМГ и показателям когнитивной дисфункции и выраженности депрессии, т.е. по мере утяжеления проявлений периферической соматической нервной системы наблюдается нарастание когнитивной дисфункции и депрессии. Вероятность развития когнитивной дисфункции у женщин повышается при выраженных объективных проявлениях сенсомоторной формы периферической нервной системы, а также при более серьезных нарушениях углеводного обмена.

Результаты суточного мониторирования АД и ЭКГ у пациентов с диабетической кардиоваскулярной нейропатией

В таблице 16 представлена разница средних показателей суточного монито-рирования ЭКГ и АД у больных с КАН (основная группа) и без КАН (группа сравнения).

Наиболее значимые различия обнаружены для показателей ночного пульса, циркадного индекса пульса, САД, скоростных и частотных показателей вариабельности ритма сердца (все р 0,0001).

Таким образом, у женщин, больных СД 2 типа, с КАН (основная группа) по сравнению с обследованными без КАН (группа сравнения) наблюдаются снижение циркадного индекса пульса, среднего значения ночного пульса, среднего значения САД, частотных и скоростных показателей вариабельности ритма сердца.

Далее были проанализированы данные суточного мониторирования ЭКГ и АД в подгруппах больных с КАН.

Была выявлена разница между уровнем систолического артериального давления в подгруппах основной группы и группе сравнения. Результаты представлены на рисунке 1. Чем тяжелее КАН, тем выше (на 13% по сравнению с пациентами без КАН) было систолическое АД (p1–4 0,001, p2–4 0,005, p3–4 0,001). Достоверных различий в показателях диастолического АД не отмечено.

Из данных приведенных на рисунке 2 видно, что средняя частота пульса за сутки отличалась в основной группе и группе сравнения и нарастала по мере увеличения тяжести КАН до 19% (p2–4 0,01, p3–4 0,01, p1–3 0,01)

Анализ средних значений пульса в дневные часы не выявил существенных отличий в основной группе и группе сравнения. А средние значения частоты ночного пульса зависели от наличия и степени тяжести КАН. Результаты представлены на рисунке 3, где видно, что с нарастанием тяжести КАН увеличивается и частота пульса на 32% (p1–4 0,05, p2–4 0,05, p3–4 0,05, р1–2 0,01, р1–3 0,01, р2–3 0,05).

Анализ данных мониторирования, представленный на рисунке 4 показал, что циркадный индекс пульса в группах снижался в зависимости от наличия и тяжести КАН от 8 до 15% (p1–4 0,01, p2–4 0,01, p3–4 0,01, р1–3 0,01, р2–3 0,01).

Как видно из рисунка 5, в подгруппах больных с КАН и группе сравнения различались и средние значения корригированного QT, увеличивающегося по мере нарастания тяжести заболевания(p3–4 0,01, р1–3 0,01, р2–3 0,05).

Анализ вариабельности сердечного ритма показал существенные различия по временным показателям у больных группы сравнения и подгрупп основной группы (таблица 17). Так, по мере утяжеления КАН наблюдалось снижение до 2 раз показателей по основным временным параметрам — VAR, SDNN, rMSSD, SDNNidx, SDANN.

Анализ частотных параметров представленный в таблице 18 показал их разницу у больных с КАН и без этого осложнения.

По мере утяжеления автономной нейропатии снижались показатели LF (в 7,5), HF (в 4 раза).

Проведенный дисперсионный анализ у пациентов с разными результатами теста Ewing подтвердил отличия для отмеченных ранее показателей СМ-ЭКГ и АД. Результаты представлены в таблице 19.

Таким образом, у женщин, больных СД 2 типа, с КАН по мере ее утяжеления отмечается увеличение систолического АД, учащение среднесуточного и ночного пульса, снижение циркадного индекса, удлинение корригированного QT, а также уменьшение временных и частотных показателей ритма сердца.

Поражения нервной системы и ее взаимосвязь с артериолярным кровотоком при сахарном диабете 2 типа

На сегодняшний день сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных хронических заболеваний, которое характеризуется ранней инва-лидизацией и высокой смертностью больных вследствие развития поздних осложнений. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний (более 300 000 летальных исходов ежегодно) [7].

Среди всех осложнений СД наиболее клинически неоднородными можно считать диабетические нейропатии. Они выступают в числе наиболее ранних и частых хронических диабетических осложнений, являющихся причиной целого ряда неблагоприятных для трудоспособности и опасных для жизни пациентов состояний [29]. Особое значение имеет диабетическая вегетативная нейропатия (ВН) и, в частности, ее кардиоваскулярная форма, изменяющая и утяжеляющая течение основного заболевания. Прогноз при развитии клинической формы автономной нейропатии является неблагоприятным. По данным метаанализа, в течение 5–8-летнего периода наблюдений смертность у пациентов с диабетом и кар-диоваскулярной автономной нейропатии (все стадии) составила 29%, причем у больных с субклиническими стадиями данной патологии прогноз более благоприятный (9–10,5%). У пациентов без кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) аналогичный показатель был еще ниже — 6% [224]. Частота невропатии (нейропатии) среди больных СД, по мнению различных исследований, варьирует в широких пределах — от 10 до 90%, что зависит от е формы, методологии исследования и применяемых критериев диагностики [225]. По некоторым данным, имеет значение также пол исследуемых. Опубликованы сведения о том, что у мужчин с СД 2 типа диабетическая нейропатия может развиваться раньше, чем у женщин, но тяжелые формы осложнения и нейропатическая боль чаще поражает женщин [99]. Однако не все исследователи находят этому подтверждение. Так, И.А. Строков считает, что темпы развития и тяжесть нейропатических осложнений у мужчин и женщин сопоставимы [84].Учитывая противоречия в литературе по этому вопросу, в нашей работе все пациенты были только женского пола. В среднем частота нейропатии среди больных с СД равна около 25%, при углубленном неврологическом исследовании она увеличивается до 50%, а при использовании электрофизиологических методов исследования и количественной оценки чувствительности — до 90% [47]. В то же время следует отметить, что диабетическая периферическая нейропатия с тяжелыми проявлениями, по данным литературы, встречается реже — примерно в 5–10% [218]. В нашем исследовании доля больных с диабетической нейропатией составила 92,6% по результатам осмотра невролога. Высокий процент данного осложнения можно объяснить выбранным контингентом: в исследование были включены только пациенты областного эндокринологического стационара, то есть больные женщины с заведомо более тяжело протекающим заболеванием, которые не смогли достичь компенсации амбулаторно и в стационарах по месту жительства и страдали СД более 9 лет.

В структуре диабетических нейропатий выделяют поражение разных отделов периферической нервной системы (сенсорных, моторных, вегетативных волокон), а также центральной [49]. Наиболее распространенной формой, по мнению большинства исследователей, является дистальная симметричная сенсомоторная ней-ропатия. Ее долю в структуре неврологических осложнений определяют как 75– 80% [48, 66]. В значительном эпидемиологическом наблюдении, проведенном в Европе, она была диагностирован у 77% больных СД с полинейропатией [135]. Эти показатели согласуются с результатами большого исследования, выполненного в Северной Америке, где были получен аналогичный показатель — 78% [134].

В нашей работе у всех пациентов с нейропатией имелась диабетическая периферическая полинейропатия (100%) по данным субъективной шкалы. Вероятно, разницу с литературными данными можно объяснить не только обследуемым контингентом, но и методиками выявления осложнения. Для диагностики периферической сенсомоторной нейропатии всем пациентам выполнялось прицельное обследование с использованием шкал NSS, NDS и ЭНМГ. Эти методы позволяют обнаружить полинейропатию даже при минимальных проявлениях и в субклинической стадии.

Особенностью диабетической периферической полинейропатии (ДППН) у пациентов в нашем исследовании стало наличие субъективной симптоматики у 100% обследованных женщин, а объективной — у 86%. При этом объективные признаки повреждения нейронов почти у половины обследованных носили умеренный характер (41%), а субъективно преобладала тяжлая нейропатия (57%), в то время как умеренная е степень была только у 14% обследованных. Даже у больных без подтвержденных инструментальных признаков нейропатии выявлялись характерные жалобы на парестезию и мышечную слабость (14%). Вероятно, субъективная симптоматика опережает объективную, и появляется на ранних этапах заболевания и повреждения нервного волокна.

По данным ЭНМГ средняя АМП (АМП) составила 6,7 (6,3–7,0) мВ, а средняя скорость проведения импульса (СПИ) по икроножному нерву равнялась 41,7 (40,8–42,7) м/сек. Результаты электронейромиографии показали наличие патологии у 61% обследованных женщин, при этом снижение АМП (то есть аксонопа-тия) было у 36% больных, снижение скорости проведения импульса по икроножному нерву (то есть миелинопатия) — в 40% случаев. Следует отметить, что у значительной части больных аксонопатия сочеталась с миелинопатией.

Данные ЭНМГ (снижение АМП и СПИ, подтверждающие поражение периферической нервной системы: аксонопатия и миелинопатия) согласовывались с результатами шкалы NDS. Выраженная нейропатия по шкале NDS сопровождалась снижением АМП в 44,9% случаев, а при умеренной нейропатии по этой шкале – в 20,0% случаев (p 0,05). При выраженной нейропатии по NDSСПИ был ниже нормы в 65,0% случаев, а при умеренной нейропатии по этой шкале – в 27,0% случаев (p 0,0), что свидетельствовало о равном вкладе миелинопатии и аксоно-патии в ДППН у женщин, больных СД 2 типа.

Как и следовало ожидать, имеется корреляция между данными шкал NSS и NDS: Rxy = 0,40; p 0,001, а также с результатами ЭНМГ. Наиболее сильная обратная взаимосвязь выявлена между показателями NDS и результатами ЭНМГ со средней АМП: Rxy = –0,54; p 0,001 и менее выраженная со средней скоростью проведения импульса по икроножному нерву: Rxy = –0,30; p 0,05. Аналогично приведенным выше данным была отмечена умеренная обратная корреляция между баллом субъективного теста NSS и средней АМП: Rxy = –0,51; p 0,05, а слабая обратная взаимосвязь NSS — со скоростью СПИ: Rxy=–0,25; p 0,05.

В нашем исследовании функциональное состояние центральной нервной системы оценивалось по наличию когнитивной дисфункции (КД) и нарушениям в психоэмоциональной сфере, которые можно рассматривать как проявления центральной диабетической нейропатии [55, 94, 96].

В неврологии и нейропсихологии под когнитивными функциями традиционно понимают самые сложные функции ЦНС, необходимые для осуществления процессов рационального познания мира [73]. К таким функциям относятся восприятие информации (гнозис), ее анализ и обработка (так называемые исполнительные функции), хранение информации (память) и передача информации (прак-сис и речь). Когнитивные нарушения — это ослабление по сравнению с личной нормой единичной или нескольких когнитивных функций: памяти, гнозиса, прак-сиса, устной и/или письменной речи, исполнительных функций (практических навыков) [39]. Тяжесть когнитивных нарушений может быть весьма вариабельна — от явной деменции до минимальной дисфункции [22].

Практическая значимость для врачебной помощи высокая распространенность КД при СД 2 поддерживают мнение ряда ученых, которые относят когнитивные нарушения к списку хронических осложнений сахарного диабета 2 типа [55, 127]. Когнитивная дисфункция по данным скринингового обследования с помощью теста «Мини-Ког» в нашей работе была обнаружена у 47,4% больных. Это выше данных других авторов, считающих, что когнитивную дисфункцию можно выявить только у 18–25% пациентов [22,153]. Вероятно, большая распространенность КД у наших больных связана с контингентом обследованных.

Для значений по тесту Мини-Ког был проведен анализ по логистической регрессии. Модель оценивала шансы наличия КД. Анализ показал достоверность логистической регрессионной взаимосвязи для NDS (2 Вальда-12,56; p=0,0004; От.Ш. -1,15), NSS (6,15; p=0,001; От.Ш. -1,26), СПИ (23,78; p=0,0001; От.Ш. -0,73) и HbA1c (7,27; p=0,007; От.Ш. -1,25).

В ходе работы были обнаружены корреляционные связи и взаимное отягощение симптоматики при различных формах нейропатии.

Так, результаты тестов NSS, NDS, ЭНМГ коррелировали с когнитивными данными. Наибольшая взаимосвязь отмечена между скоростью проведения импульса и показателями по шкалам рисования часов: Rxy = 0,47; p 0,01 и запоминания слов: Rxy = 0,34; p 0,001. В свою очередь АМП корреляционно взаимосвязана со шкалой рисования часов: Rxy = 0,20; p 0,05 и с результатом по запоминанию слов: Rxy = 0,21; p 0,05. С тестами, отражающими когнитивную функцию корреляция NDS была слабая, с тестом рисования часов: Rxy = –0,26; p 0,05 и запоминания слов: Rxy = –0,22; p 0,05. Аналогично приведенным выше данным, была отмечена обратная корреляция между баллом субъективного теста NSS и рисования часов: Rxy = –0,18; p 0,05.

Исследование психологического статуса у больных СД 2 типа показало широкое распространение депрессии (85%) и умеренной и высокой тревожности (ситуационной — 75%, личностной — 95%).

У больных женщин СД 2 типа преобладала легкая и умеренная депрессия (63%), и только в 17% случаев она была выраженной и в 5% — тяжелой. Средний балл по шкале Бека составил 17,1 (15,8–18,5) балла, что соответствует умеренной депрессии.