Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. Нарушения гемостаза. Микроциркуляция (обзор литературы) 13
1.1. Понятие и распространенность болезни сахарный диабет 13
1.2. Основные положения об артериальной гипертонии 17
1.3. Сахарный диабет и артериальная гипертония 18
1.4. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (структура, функции, регуляция).21
1.5. Состояние тромбоцитарного гемостаза у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью 24
1.6. Методы определения агрегации 26
1.7. Коагуляционные показатели системы гемостаза у женщин, больных сахарным диабетом и гипертонической болезнью 30
1.8. Микроциркуляция (структура и функции) 32
1.9. Методы оценки сосудистого кровотока и структурно-функциональных особенностей микроциркуляторного русла 35
1.10. Состояние микроциркуляции у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа и АГ 36
Глава 2. Группы наблюдения и методы обследования 41
2.1. Контингент обследованных 41
2.2. Методы исследования 44
2.2.1. Клиническое обследование 44
2.2.2. Определение агрегационной функции тромбоцитов 45
2.2.3. Определение показателей коагуляции 50
2.2.4. Ультразвуковая допплерография сосудов ногтевого валика 51
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 54
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Состояние тромбоцитарного гемостаза у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и гипертонической болезнью .56
3.1.1. Клинико-лабораторные данные обследованных больных 56
3.1.2. Показатели агрегации тромбоцитов у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией 60
3.1.3. Показатели агрегации тромбоцитов у женщин, больных гипертонической болезнью 66
3.1.4. Показатели коагуляции у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и гипертонической болезнью 74
3.2. Состояние артериолярного кровотока у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и гипертонической болезнью 77
3.3. Взаимосвязь между различными составляющими микроциркуляции у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и гипертонической болезнью 83
3.3.1. Взаимосвязь между различными составляющими гемостаза и микроциркуляцией у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией 83
3.3.2. Взаимосвязи между различными составляющими микроциркуляции у женщин, больных гипертонической болезнью 87
Глава 4. Гемостаз и состояние периферического кровотока (обсуждение результатов исследования) 91
Заключение 108
Выводы 110
Практические рекомендации 112
Перспективы дальнейшей разработки темы 113
Список сокращений 114
Список литературы 116
- Понятие и распространенность болезни сахарный диабет
- Состояние микроциркуляции у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа и АГ
- Показатели агрегации тромбоцитов у женщин, больных гипертонической болезнью
- Гемостаз и состояние периферического кровотока (обсуждение результатов исследования)
Понятие и распространенность болезни сахарный диабет
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) СД 2 типа объединяет группу патологий обмена веществ (метаболизма), проявляющихся перманентным повышением уровня гликемии, которое возникает из-за нарушений выработки инсулина, эффекта инсулина или обоих этих моментов [1, 129]. Длительное превышение целевых значений гликемии при нарушении углеводного обмена приводит к патологии, дисфункции и недостаточности различных систем органов, в первую очередь - нервной системы, глаз, почек, сердца и сосудов [38, 160, 161, 194, 196, 198].
Международная Федерация Диабета опубликовала сведения о том, что СД во всем мире болеют около 347 миллионов человек. Если в 1985 году СД во всем мире страдало 30 миллионов человек, то спустя 15 лет эта цифра превысила 150 миллионов. В настоящее время количество пациентов с СД увеличивается в 2 раза каждые 12-15 лет. Доля больных диабетом 1 и 2 типа на нашей планете составляет около 4%, в России по данным разных авторов этот процент - около 3-6%, в Соединенных Штатах - 15-20% от всего населения страны [1,162]. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2017) данные по распрстраннности диабета занижены, и до 50% случаев СД не диагностируется [1]. Международная Федерация Диабета утверждает, что количество людей, страдающих СД, к 2030 году превысит 435 миллионов [44]. По показателям национального регистра здоровья США СД 2 типа составляет 8% у людей в возрасте 60 лет и достигает максимальных значений (22-24%) после 80 лет [1, 43]. Также хочется отметить, что в России СД 2 типа в последние годы «помолодел», все чаще заболевание диагностируется у детей в возрасте 12-16 лет [33,34,125]. Однако, по результатам многих авторов, СД 2 типа болеют люди моложе 60 лет, чаще женщины, имеющие избыточную массу тела и ожирение, чем и объясняется выбор контингента для данной исследовательской работы [26, 137, 179].
На прошедешей 20. 12. 2006 года шестьдесят первой Генеральной Ассамблее Организации Объединенных Наций, создана резолюция, которая показала, что СД является масштабной медико-социальной проблемой и призывающая все страны мира к борьбе с эпидемией данного заболевания [179, 44].
В связи с широкой распространенностью СД ВОЗ в 1999- 2013 гг. утвердила диагностические лабораторные критерии постановки диагноза сахарного диабета: гликемия натощак 6,1 ммоль/л (капиллярная) или 7,0 ммоль/л (плазма венозная) и через 2 часа на фоне перорального глюкозотолерантного теста 11,1 ммоль/л или при случайном измерении глюкозы крови в любое время не зависимо от прима пищи.
ВОЗ в 2011 году одобрила использование HbA1c как диагностический критерий СД. В качестве диагностического критерия СД выбран уровень HbA1c 6,5%, при норме до 6,0% [1].
СД относится к системным заболеваниям, так как при нм нарушается функция многих органов и систем, приводящая к ранней инвалидизации, снижению качества жизни и летальному исходу больных. Так ежегодно во всем мире от осложнений СД умирают около 4,6 млн. людей [43 ]. Течение заболевания может сопровождаться как острыми, так и поздними сосудистыми осложнения. Встречаемость острых осложнений, таких как, гипогликемические и гипергликемические (кетоацидотическая, гиперосмолярная, лакцидотическая) комы, в настоящее время снизилась, в связи с появлением более современных средств терапии диабета [1, 132]. По данным Государственного регистра больных СД (1999-2000 гг.), смертность от острых осложнений в настоящее время составляет около 3%, а увеличение продолжительности жизни больных СД показало проблему поздних сосудистых осложнений сахарного диабета [30, 121, 124, 182, 185]. Статистику заболеваемости и смертности при диабете определяют поздние сосудистые осложнения. Среди последних осложнений выделяют две основные группы [18, 20, 25, 48, 105]:
1. Диабетические микроангиопатии:
а) Диабетическая ретинопатия
б) Диабетическая нефропатия
2. Диабетические макроангиопатии:
а) Ишемическая болезнь сердца
б) Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ)
в) Хронические облитерирующие заболевания периферических артерий.
На некоторых из них мы остановимся подробней.
Диабетическая ретинопатия (ДР) – это микрососудистое осложнение СД, характеризующееся поражением сетчатки в результате ишемии, повышением проницаемости и эндотелиальной дисфункции сосудов, приводящие к значительному снижению зрения вплоть до его потери [1, 14 ].
Диабетическая нефропатия (ДН) по мнению многих авторов - это специфическое для нарушения углеводного обмена поражение клубочкового аппарата почек, проявляющееся возникновением узелкового гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей проведение заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация) [53, 59, 146]. Однако некоторые авторы считают, что понятие ДН обьединяет в себе разные типы вовлечения в патологический процесс клубочкового аппарата почек при сахарном диабете,включая атеросклеротические изменения на уровне артерии (почечной), ате-росклеротический нефроангиосклероз, инфекционный процесс в мочевыдели-тельной системе, в том числе и пиелонефрит, папиллярный некроз и другие варианты [148, 149, 151].
Изучению диабетической микроагиопатии, как одного из тяжелых осложнений СД, отводится большое внимание и по сегодняшний день [1]. Так в работе Е.В. Аникиной (2006) было выявлено, что одним из звеньев патогенеза микроангиопатий при СД 2 типа является повышение проницаемости сосудистой стенки эндотелия, которая зависит от микроциркуляции, продолжительности заболевания, и в меньшей степени, от возраста и уровня триглицеридов [10].
СД является фактором риска сердечно - сосудистых заболеваний. При наличии СД ИБС развивается в 2-4 раза чаще, чем в популяции в целом [27, 45, 122, 139]. Большая часть пациентов с диагнозом СД 2 типа имеют ИБС [23, 41, 79, 113]. ИБС, е клиническая форма, чаще всего зависит от длительности заболевания. При СД ИБС часто протекает бессимптомно и встречается у 70-80% больных СД 2 типа [108, 131, 150].
К клиническим особенностям ИБС относятся:
1. Увеличенная частота безболевых форм ИБС и инфаркта миокарда
2. Большой риск внезапной смерти
3. Наиболее частое развитие постинфарктных осложнений:
Кардиогенного шока
Застойной сердечной недостаточности
Нарушений сердечного ритма
Другим проявлением макроангиопатий являются ЦВЗ. Цереброваскулярные заболевания - это состояние отклонения в кровоснабжении, приводящие к нарушениям в головном мозге [142, 174, 186, 190, 200, 201]. Согласно многим источникам около 9 млн. человек имеют ЦВЗ, и с каждым годом смерть пациентов от этого осложнения увеличивается в нашей стране на 18% [42, 128, 141, 143, 207].
На сегодняшний день существует много работ, посвящнных изучению СД и его осложнений. Также не меньше исследований касается СД, в частности его и артериальной гипертензии. Однако многие вопросы, связанные с патогенезом осложнений СД 2 типа и АГ остаются до конца не выясненными и нуждаются в продолжении изучения.
Состояние микроциркуляции у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа и АГ
Огромный интерес для исследователей представляет механизм развития диабетической ангиопатии. Как известно при СД происходят нарушения липопроте-идного и углеводного обмена веществ, которые приводят к накоплению мукопо-лисахаридов, изменению в сосудистой стенке, нарушению нервной регуляции сосудов, изменению просвета не только артериол, но и капилляров и венул, вследствие чего повышается их проницаемость [66, 67, 165].
Большое внимание в литературе при изучении проблем СД и АГ уделяется состоянию микроциркуляции [44, 46, 64, 65, 209]. Важная роль в развитии длительного повышения АД отводится изменениям в системе кровотока. Внутрисосуди-стое сопротивление формируется в МЦР и, следовательно, изучение кровообращения помогает расшифровать механизмы развития АГ и уточнить методы лечения. Многие ученые доказали, что изменения в микроциркуляторном звене при АГ играют важную роль в прогрессировании заболеваний миокарда, почек и сосудов головного мозга у больных СД 2 типа [46,49, 153, 154, 160].
На практике установить границы МЦР тяжело, поэтому в литературе чаще всего, когда говорят о нарушениях микроциркуляции, подразумевают состояние артериол, учитывая их ведущую роль в развитии АГ.
При этом выделяют три типа структурно-функциональных изменений арте-риол при АГ [90, 120]:
1. Нарушение регуляции сосудистого тонуса с относительным преобладанием вазоконстрикции;
2. Нарушение структуры резистентных сосудов (ремоделирование);
3. Уменьшение плотности микроциркуляторного русла (рарефикация).
Сосудистый тонус состоит из прессорной и депрессорной систем. Повышение тонуса, а отсюда и уровня АД, может определяться как увеличением активности прессорной, так и подавлением депрессорной системы. Первыми на эти изменения реагируют эндотелиальные клетки. Большое число ученых уделяют огромное внимание развитию осложнений у больных СД и АГ, в частности эндотелиальным клеткам [36, 46, 67, 106]. Последние являются препятствием между тканями и циркулирующей кровью, которые регулируют попадание жидкости и веществ, клеточных элементов, лекарственных препаратов из крови в ткань. В результате чего клетки становятся мишенью для воздействия иммунных и биологических факторов крови. При гипергликемии и дислипидемии происходит нарушение функциональной способности эндотелиальных клеток, следствием чего становится развитие и прогрессирование сосудистых осложнений. Эндотелий сосудов играет роль барьера и является тканью, которая способна вырабатывать биологические активные вещества [46, 63, 66, 67, 79, 130].
Как было уже сказано выше, СД представляет собой модель, при которой присутствуют как микро -, так и макрососудистые осложнения. Причинами такого глобального поражения сосудов при СД является хроническая гипергликемия, дислипидемия и наличие АГ. Так, в ряде работ установлена взаимосвязь между поражением сосудов и уровнем НвА1с [1]. На основании данных доказательной медицины Европейская группа по изучению СД выяснила, что риск осложнений в виде диабетической ангиопатии самый низкий при компенсации углеводного обмена (при НвА1с уровне менее 6,5%), умеренный - при НвА1с в диапазоне 6,6-7,5 % и наиболее высокий – при абсолютно неудовлетворительной компенсации нарушений обмена веществ (НвА1с более 7,5%) [1]. Другим патологическим фактором, воздействующим на эндотелиальные клетки, согласно данным литературы, является АГ [ 130, 154, 158, 160 ]. В результате повышения гидравлического давления происходит механическое повреждение эндотелиальных клеток и, соответственно, это приводит к синтезу биологических веществ. В норме при повышении АД сосуды спазмируются с целью предотвращения повышения АД в органах. Многие авторы называют этот процесс ауторегуляцией кровотока. В тоже время при СД тонус соcудов снижен и при повышении АД они расширяются, в результате чего повышенное гидравлическое давление переходит на органы-мишени, вызывая их поражение [46, 163, 164].
Результатом воздействия описанных выше механизмов является динамическое ухудшение показателей эндотелиальной дисфункции. Наблюдается постепенное снижение биологической доступности соединения оксида азота из-за снижения его продукции и одновременном повышении его биодеградации, уменьшения плотности распространенности рецепторов мускариноподобного типа, повышение активности которых проявляется усилением продукции оксида азота, увеличению активности фермента ангиотензин-превращающего на мембранах клеток эндотелия, обуславливающего переход ангиотензина I в ангиотензин II, и, кроме того, к продукции эндотелина I и ряда иных сосудосуживающих веществ. Повышение биосинтеза ангиотензина II провоцирует резкое сокращение диаметра ар-териол и увеличению соотношения величин диаметров между приносящей и выносящей артериол до уровня в диапазоне 3– 4:1 (причем в нормальных условиях это соотношение равно около 2 к 1), и, соответственно, возникает гипертензия внутри почечных клубочков. Именно ангиотензину II отводится ключевая роль в прогрессировании АГ при СД 1 типа [34, 72, 171, 176]. В то же время ангиотен-зин II повреждающим образом влияет на ряд тканей, которым свойственна его высокая активность (это клетки сердца, сосудистого эндотелия и т.п.), провоцируя повышенное артериальное давление, участвуя в развитии явлений ремоделирова-ния миокарда и динамическом развитии патологической картины атеросклероза, что наиболее характерно для СД 2 типа. Ремоделирование - это способность органа изменять свою структуру и геометрию в ответ на долговременное воздействие патологических стимулов. Рарефикация - уменьшение плотности микрососу-дистоцй сети или уменьшение количестсва рабочих микрососудов.
Немаловажную роль в развитии АГ и осложнений при СД 2 типа играет гипе-ринсулинемия. По данным проведенных ранее работ и выводам многих авторов, под действием инсулина повышается выброс эндотелием эндотелина, тромбокса-на А2 и снижение выработки простациклина и оксида азота.
Согласно многим авторам перестройка эндотелия при патологии происходит в 3 стадии [88, 89, 90, 103]:
1 стадия – повышенная активность эндотелиальных клеток,
2 стадия - нарушение секреции факторов, влияющих на тонус сосудов, процессы межклеточного взаимодействия, систему гемостаза,
3 стадия - гибель клеток.
Как было указано выше, нарушение эндотелиальной функции при СД связано с синтезом и распадом монооксида азота, в результате оксидативного стресса. Однако оксид азота не только расслабляет мышцы сосудов, что приводит к развитию вазодилятации, но также влияет на свертывающую систему крови, подавляя систему агрегации тромбоцитов [52, 87].
В настоящее время доказано, что основную роль в развитии АГ и поддержании повышенного АД, играют изменения, происходящие в системе конечного кровотока, что и объясняет актуальность изучения микроциркуляции у больных СД 2 типа в сочетании с АГ.
Резюмируя данные литературы, можно сказать, что однозначных ответов на вопросы о доле в системе гемостаза, коагуляционного и микроциркуляторного звена нет. Необходимо уточнить и оценить состояние агрегации тромбоцитов и некоторые показатели коагуляции у больных СД 2 типа с АГ и выявить факторы, оказывающие на них влияние, исследовать особенности дистального кровотока у больных СД с сопутствующей АГ и ГБ и их роль в развитии сосудистых осложнений.
Все изложенное свидетельствует об актуальности данной проблемы и необходимости дальнейшего е изучения.
Показатели агрегации тромбоцитов у женщин, больных гипертонической болезнью
Так как женщины с СД 2 типа имели сопутствующую АГ, то представлял интерес анализа агрегации тромбоцитов у больных, страдающих ГБ и не имеющих нарушений углеводного обмена.
Также как у пациентов с СД 2 типа с АГ, у женщин, больных ГБ изучалась качественная характеристика тромбоцитов (степень агрегации максимальная и за 5 мин: Lm и L за 5 мин) и их функция (скорость образования агрегатов: Vm). У женщин с ГБ по сравнению со ЗД по кривой среднего размера были выявлены следующие результаты: значения Lm 1,23 от. ед были у 12 пациентов (40%), что свидетельствовало о снижении агрегации, Lm 1,58 от. ед - у 3 человек (10%) – повышение агрегации тромбоцитов и Lm от 1,24 до 1,57 от.ед у 15 человек (50%). При оценке по кривой светопропускания из 15 больных с нормальной агрегацией в 7 случаях встречалась гипоагрегация и в 8 случаях - гиперагрегация тромбоцитов, что позволило у 19 больных (63,3%) ГБ диагностировать гипоагрегацию, а у 11 пациентов (36,6%) – гиперагрегацию тромбоцитов.
Согласно данным, приведенным в главе 2, не отмечалось достоверных различий между группами в зависимости от прима антигипертензивных средств и препаратов - антиагрегантов (в 46% случаев при выявленной гипоагрегации и 40% случаев при выявленной при гиперагрегации; p 0,05). В группе пациентов с гипоагрегацией статины принимали 52,3% обследованных в дозе 40 мг в сутки, а при гиперагрегации - 47,6% в дозе 20 мг в сутки.
Показатели тромбоцитарного гемостаза больных ГБ в сравнении с добровольцами представлены далее в таблицах 11,12,13. Полученные данные повторяли результаты, полученные у больных СД 2 типа и АГ.
Так, по результатам, отраженным в таблице 11, можно сделать вывод, что при спонтанной агрегации кровяных пластинок по кривой среднего размера агрегатов самые высокие результаты по данным степени Lm ( максимальной агрегации) и по степени L от. ед 5 мин (агрегации за 5 минут) выявляются у пациентов с гиперагрегацией по отношению к результатам группы контроля (p7 0,05) и пациентами с полученной гипоагрегацией (р8 0,05).
По данным кривой среднего размера агрегатов у пациентов с гипоагрегацией по максимальной степени агрегации имелись наиболее низкие значения в сравнении с контрольной группой (р6 0,05) и больными с гиперагрегацией (р8 0,05). Также группы больных имели отличия по показателям степени L от. ед 5 мин -агрегации за пять минут. Данный параметр был выявлен минимальным у пациентов с гипоагрегацией по отношению к больными имеющими гиперагрегацию (р8 0,05).
Близкие результаты выявлялись по этим же показателям агрегации и при оценки графической кривой светопропускания. Наименьшие значения изучаемых параметров наблюдались при гипоагрегации, как в сравнении с контролем (р6 0,05), так и гиперагрегацией (р8 0,05).
Далее проводилась оценка агрегации тромбоцитов на фоне индукторов (таблицы 12 и 13). Под влиянием индукторов ристомицина и АДФ по сравнению со спонтанной агрегацией тромбоцитов при ГБ увеличивались степень агрегации тромбоцитов и скорость образования агрегатов, также как у здоровых и пациентов с СД 2 типа и АГ. В таблице 12 приведены показатели при индуцировании агрегации тромбоцитов ристомицином.
Под действием ристомицина максимальная степень агрегации у пациентов с гипоагрегацией по сравнению со спонтанной агрегацией выросла в 8,7 раз (р 0,05) и в 1,4 раз степень агрегации за 5 мин (р 0,05), а при гиперагрегации, соответственно, в 9,1 раз и 1,6 раз (все р 0,05).
Анализируя результаты агрегации (ее степени) кровяных пластинок индуцированной АДФ 5 мкмоль/л по кривой среднего размера агрегатов, можно сказать, что наиболее сниженные показатели были выявлены у пациентов с гипоагрегаци-ей в соотношении с результатами добровольцев (р6 0,05) и пациентов с гиперагрегацией (р8 0,05) тромбоцитов (таблица 13).
В показателях по кривой светопропускания индуцированной АДФ 5 мкмоль/л агрегации тромбоцитов имелись достоверные различия между больными ГБ с ги-поагрегацией и контрольной группой (р6 0,05), а также с гиперагрегацией тромбоцитов (р8 0,05).
Под действием АДФ максимальная степень агрегации у пациентов с гипоагре-гацией по сравнению со спонтанной агрегацией выросла в 7,9 раз (р 0,05) и в 3,4 раз степень агрегации за 5 мин (р 0,05), а при гиперагрегации, соответственно, в 12,4 раз и 3,8 раз (все р 0,05 ). Под влиянием АДФ наибольшие изменения коснулись степени агрегации тромбоцитов у пациентов с гиперагрегацией.
Из 30 женщин, больных с ГБ у 16 наблюдалось изменение степени агрегации тромбоцитов на фоне индуктора ристомицина по кривой среднего размера агрегатов. Так, из гипоагрегации перешло в гиперагрегацию 11 человек, а из гипер- в гипоагрегацию - 5 пациентов. При индуцировании АДФ из гипо- ушли в гиперагрегацию 10 больных, а из гипер- в гипоагрегацию – 6 человек. Вс это свидетельствовало о более значимом изменении агрегации тромбоцитов у женщин, больных ГБ на фоне стрессорных ситуаций по сравнению с покоем, т.е. об увеличении количества больных с гиперагрегацией тромбоцитов до 57% на фоне ри-стомицина и 50% - на фоне АДФ.
Далее были проанализированы факторы, оказывающие влияние на агрегацию тромбоцитов у женщин, больных ГБ. Результаты анамнестических данных и кли-нико-лабораторного обследования приведены в таблицах 14 и 15.
Больные с гипо - и гиперагрегацией не имели отличий по возрасту. При этом у пациентов с ГБ при гипоагрегации по сравнению с гипер- чаще выявлялись сосудистые осложнения, такие как ИБС (в 68,4% против 27,3%; 2=4,2, р8 0,05) и ДР (63,1% против 18,1%; 2=4,8,р8 0,05). В то время как диабетическая нефропатия встречалась с одинаковой частотой.
Анализ анамнестических данных и объективного обследования показал, что давность АГ была больше у пациентов с гипоагрегацией и влияла на выраженность агрегационной функции тромбоцитов. Так, чем длительнее у больных была артериальная гипертензия, тем чаще встречалась гипоагрегация кровяных пластинок (78 % гипоагрегации при стаже ГБ более 15 лет и 21 % при менее 15 лет (2=10,5; р1 0,005).
Между показателями агрегации тромбоцитов и липидным спектром у женщин, больных гипертонической болезнью, также были выявлены некоторые взаимосвязи. Результаты лабораторного обследования, представленные в таблице 15, показали, что уровень триглицеридов был выше у пациентов с гипоагрегацией по сравнению с гиперагрегацией тромбоцитов (р8 0,05). В то время как уровень холестерина у пациентов с ГБ достоверно не влиял на агрегационную способность тромбоцитов.
Гемостаз и состояние периферического кровотока (обсуждение результатов исследования)
На сегодняшний день проблема СД и ГБ остается одной из важнейших в современном обществе, что обусловлено распространением данной патологии практически во всех странах, тяжестью поздних осложнений и ранней инвалидизацией трудоспособного населения [1, 175]. По данным И.И. Дедова И.И. и соавт. (2017) от осложнений, связанных с поражением сосудов погибает около 65-80% пациентов работоспособного населения в возрасте 50-60 лет [1]. В литературе имеются сведения о нарушении в системе гемостаза и работы МЦР при СД и ГБ [7, 40, 71, 183]. Однако эти результаты весьма противоречивы, что определило цель и задачи нашего комплексного исследования, в ходе которого были изучены изменения в системах агрегации тромбоцитов и коагуляции, а также особенности микроциркуляции, у женщин СД 2 типа с АГи ГБ.
В ходе проведенной работы нами было сформировано две группы больных женщин: 1-ую (основную) группу составили пациенты с СД 2 типа с АГ (80 человек) и 2-ую (сравнения) - больные ГБ (30 человек). Более половины обследованных пациентов (соответственно 67,5% и 73%) находились в возрастной группе 50-60 лет. Для оценки гемостаза и артериолярного кровотока использовали контрольную группу (добровольцы, 30 человек), также сопоставимую по возрасту и полу.
Результаты объективного обследования больных показали, что в обеих группах преобладали лица с ожирением первой степени и с избытком массы тела (53,8% в 1-й группе и 63,5% во 2-й), что и подтверждал средний ИМТ (соответственно 33,8 (32,6-34,9) кг/м2 и 31,2 (28,8-33,7) кг/м2). АГ, не корригированная до нормы на момент исследования, была у большинства обследованных обеих групп (у 80% больных ГБ и у 70% обследованных основной группы). Однако у больных СД 2 типа давность АГ и уровень АД были ниже, чем у обследованных ГБ, что, по-видимому, связано с тем, что по мере увеличения длительности АГ при ГБ, АД сложнее привести к нормальным значениям.
Поражение органов мишеней у обследованных СД 2 типа и ГБ не различалось: соответственно ИБС в 46,3 и 53,3% случаев, ХИГМ у 22,5 и 26,7% и нефропатия у 12,5 и 20,0% больных.
Анализируя метаболические изменения у обследованных пациентов, было выявлено, что большинство женщин, больных СД 2 типа, находились в состоянии хронической гипергликемии (средний уровень HbA1c составил 8,8 (8,6-9,2)%) на момент исследования. У пациентов с ГБ по сравнению с женщинами с СД 2 типа отмечались более высокие показатели ТГ (соответственно 2,5 (2,3-3,1) и 1,9 (1,8-2,1) ммоль/л; p 0,05), в то время как средний уровень ОХ был умеренно повышен в обеих группах (соответственно 5,7 (5,4-5,9) и 5,9 (5,7-6,2) ммоль /л). Схожие данные получены Г.Г. Петрик (2011) у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и СД 2 типа, характеризующиеся повышением концентрации ОХ и ТГ в крови, корреляционно взаимосвязанные с уровнем глюкозы натощак при данной патологии [110].
Клинические и эпидемиологические исследования подтверждают связь липид-ного обмена с ожирением, которое было у большинства обследованных нами больных (у 94% при СД 2 типа с АГ и 91% при ГБ). Так, по данным Н.А. Мухина (2010) повышение уровня ТГ отмечается у пациентов ГБ с избыточной массой тела и ожирением по мере нарастания ИМТ [93]. А.С. Аметов. и Е.В. Сокарева. (2008) особенности липидного спектра при СД 2 типа характеризуют «липидной триадой», которая включает увеличение концентрации ТГ, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХЛВП) и преобладание в крови мелких плотных частиц ЛПНП фенотипа В при пограничных значениях ХС ЛПНП [5 ].
Также, определнное влияние на уровень ТГ в крови у больных с АГ оказывает проводимое лечение. Согласно исследованиям ряда учных у больных ГБ, при-м бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков неблагоприятно влияют на липидный спектр, приводя к повышению уровня ТГ [11, 17, 136]. Наши результаты соответствуют данным литературы. В ходе проведенной работы большинство обследованных пациентов с ГБ получали антигипертензивную терапию, в состав которой входили: диуретики в 76,6% случаев, И-АПФ – в 66,6% и бета-адреноблокаторы – в 53,3% человека, в то время как пациенты с СД 2 типа в своем большинстве получали И-АПФ (82%) и тиазидоподобные диуретики (60%). Более низкие показатели ТГ, как и ОХ у больных СД 2 типа, можно объяснить и более длительным примом статинов в средней дозе 40 мг в сутки пациентами основной группы (80%) по сравнению с пациентами группы сравнения (в 60% и в дозе 20 мг).
Согласно данным литературы, на развитие и прогрессирование поздних осложнений у больных СД 2 типа и ГБ оказывают не только нарушения липидно-го обмена, но и состояние микроциркуляции у них, в основе которой могут лежать изменения гемостаза [178, 180, 202].
Несмотря на то, что показатели гемостаза при СД изучаются давно, далеко не все вопросы хорошо освещены в литературе. Установлено, что СД является про-тромботическим состоянием, которое приводит к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы. [147, 188]. Однако, причины патологии гемостаза при СД до конца не изучены. Также не во всех работах отмечено, в чм заключаются нарушения в системе гемостаза при данной патологии, чем они характеризуются, а также на что они сами влияют.
В связи с этим представлялся интерес более детальное изучение гемостаза у обследованных пациентов в состоянии покоя и на фоне индукторов (АДФ и ри-стомицин). Оценка агрегационной функции тромбоцитов у больных проводилась с использованием кривой среднего размера агрегатов и светопропускания. Данные методики позволили дать качественную характеристику тромбоцитам (степень агрегации максимальная и за 5 мин. - Lm и L за 5 мин) и оценить их функцию (скорость образования агрегатов - Vm). При расшифровке агрегатограмм заключение о нарушении агрегации делали по данным изменения степени агрегации при САТ с использованием новой методики оценки агрегации тромбоцитов. Суть е заключалась в следующем: так как не существуют нормативы указанного показателя, то была взята контрольная группа из ЗД добровольцев женского пола того же возраста, что и больные СД 2 типа. Для нормальной агрегации тромбоцитов (добровольцы) характерны значения по Lm равные 1,49 (1,23-1,58) отн. ед. Значения менее 1,23 отн. ед относили к гипоагрегации, а более 1,58 отн. ед к гиперагрегации тромбоцитов. Данная методика позволяла более точно выявлять нарушения агрегационной функции тромбоцитов у больных женщин, в сторону гипо- или гиперагрегации. У женщин, больных СД 2 типа с АГ, были отмечены следующие результаты: у 56 больных (70%) констатировали гипоагрегацию (1-я группа), а у 24 пациентов (30%) –гиперагрегацию тромбоцитов (2-я группа). Схожие данные при оценке агрегации тромбоцитов при спонтанной агрегации выявлены у больных ГБ: у 19 больных (63,3%) была диагностирована гипоагрегация, а у 11 пациентов (36,6%) – гиперагрегация тромбоцитов. Помимо нарушения степени агрегации наблюдалось и изменение скоростных показателей, показавшее, что гипоагрегация сопровождается снижением скорости агрегации тромбоцитов, как у больных СД 2 типа с АГ (в 82% случаев), так и у пациентов с ГБ (в 81%), а гиперагрегация, напротив - их повышением (в 16% и 14 % случаев соответственно). В литературе имеются указания на нарушение агрегации тромбоцитов при других патологиях, где также выделяют гипо- и гиперагрегацию. По данным Д.А.Миллера. (2002, 2003) в основе морфологических и функциональных нарушений слизистой оболочки желудка при гастрите лежат расстройства микрогемо-циркуляции в виде гипер- и гипоагрегации [88].
Далее нами проводилась оценка агрегации тромбоцитов на фоне индукторов: АДФ и ристомицина. Применение высокой концентрации АДФ дат возможность выявить скрытые нарушения морфофункциональной недостаточности кровяных пластинок, которые в состоянии относительного покоя не проявляются, что может трактоваться как нагрузочный фармакологический тест. Ристомицин используется для диагностики нарушений тромбоцитарного гемостаза, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда или уменьшением числа его рецепторов на цитоплазма-тической мембране, что указывает на склонность к кровотечениям.
Под действием АДФ максимальная степень агрегации у больных СД 2 типа с гипоагрегацией по сравнению со спонтанной агрегацией выросла в 8,8 раз (р 0,05) и в 2,4 раз - степень агрегации за 5 мин (р 0,05), а при гиперагрегации соответственно в 9,1 раз и 2,7 раз (все р 0,05 ). Под действием ристомицина максимальная степень агрегации у пациентов с гипоагрегацией по сравнению со спонтанной агрегацией выросла в 9,7 раз (р 0,05) и в 1,6 раз - степень агрегации за 5 мин (р 0,05), а при гиперагрегации соответственно в 6,6 раз и 1,7 раз (все р 0,05 ). Под влиянием индукторов ристомицина и АДФ при ГБ увеличивались степень агрегации тромбоцитов и скорость образования агрегатов, также как у пациентов с СД 2 типа с АГ. При этом на фоне индукторов, особенно АДФ отмечалось снижение числа больных СД 2 типа с гипоагрегацией до 58% и увеличение пациентов с гиперагрегацией до 42%. При ГБ эти изменения были более значимые: увеличение количества больных с гиперагрегацией тромбоцитов до 57% на фоне ристомицина и 50% - на фоне АДФ.
Полученные данные свидетельствуют о неустойчивости агрегационной функции тромбоцитов со склонностью к гиперагрегации на фоне стрессорных ситуаций как у больных СД 2 типа с АГ, так и ГБ. Это подтверждает и исследование К.Г. Саркисовой и соавт. (2018), получивших изменение агрегации тромбоцитов в сторону е повышения на фоне гипогликемии, в то время как агрегация тромбоцитов при гипергликемии и эугликемии достоверно не различались. Согласно их данным, основную роль в повышении активности тромбоцитов играет развитие клинической гипогликемии, а не собственно процесс снижения уровня глюкозы. Повышение активности свободного протеина S является компенсаторной реакцией, нивелирующей повышенную агрегацию тромбоцитов [124].