Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние вопроса о диагностике множественной миеломы (обзор литературы) 17
1.1 Краткая информация по заболеванию 17
1.2 Рентгенография всего тела и рентгеновская абсорбциометрия 20
1.3 Компьютерная томография 22
1.4 Магнитно-резонансная томография 25
1.5 Позитронно-эмисcионная томография, совмещенная с компьютерной томографией 26
Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования 32
2.1 Общая характеристика обследованных больных, вошедших в исследование 32
2.2 Методы исследования 37
2.2.1 Двухэнергетическая рентгеновская абсорциометрия 37
2.2.2 Дизайн исследования и протокол ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ 39
2.3 Методы статистического анализа 41
Глава 3. Результаты собственных исследований 42
3.1 Анализ изменения МПКТ 42
3.2 Результаты совмещенной ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ 46
3.2.1 Анализ изменения значений интенсивности накопления РФП (SUVmax) в патологических очагах при различных статусах заболевания 46
3.2.2 Анализ возможности применения референсных значений накопления РФП в печени (SUVmax) для оценки полноты ремиссии при ММ 51
3.2.3 Сравнение результатов вычисления объема метаболически активной ткани и общего объема гликолиза по ПЭТ/КТ в различные фазы заболевания 56
3.3 Влияния измеренных величин ПЭТ/КТ (объем метаболически активной ткани и общий объем гликолиза) на изменение статуса заболевания (проведение регрессионного анализа) 62
3.4 Клиническое наблюдение 64
Заключение 72
Выводы 85
Практические рекомендации 87
Список литературы 88
- Краткая информация по заболеванию
- Общая характеристика обследованных больных, вошедших в исследование
- Анализ возможности применения референсных значений накопления РФП в печени (SUVmax) для оценки полноты ремиссии при ММ
- Клиническое наблюдение
Краткая информация по заболеванию
Множественная миелома или плазмоклеточная миелома (в редакции ВОЗ 2017 г.) – это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки (ПК), продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Плазматическая клетка – это конечный вариант дифференцирования В-лимфоцита (Менделеева Л. П., Вотякова О. М., Рехтина И. Г. 2018).
Одним из решающих факторов в патогенезе заболевания является хроническая длительная антигенная стимуляция после перенесенных вирусных инфекций или других хронических заболеваний, а также в следствие длительного воздействия токсических веществ и радиации (Furukawa Y., Kikuchi J. et al., 2015).
В результате длительной серии генетических событий формируются патологические клоны В-клеток, способные к дифференцировке в плазматические клетки, но продуцирующие нефункциональный иммуноглобулин (М-протеин). Биологические и клинические особенности ММ связаны с генетическими аберрациями, такими как перестройка локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH), а также хромосомные делеции, мутации соматических генов и хромосомная гипердиплоидия с участием нечетного числа хромосом (Brigle K., Rogers B. et al., 2017, Catamero D. et al., 2018).
В ходе заболевания, изменения в микросреде вызывают нарушения нормального метаболизма костной ткани с повышением активности остеокластов и ингибированием остеобластов. Увеличение резорбции костной ткани и подавление нормального кроветворения костного мозга приводят к классическим признакам болезни.
Клиническими проявления ММ являются следующие симптомы: обусловленные костными повреждениями (боли в костях, патологические переломы костей скелета, снижение минеральной плотности костной ткани, компрессия структур позвоночного канала, наличие радикулярных болей);
гиперкальциемия (полиурия, полидипсия, тошнота, рвота);
почечная недостаточность (тошнота, рвота, недомогание, слабость);
амилоидоз (периферическая нейропатия, отеки, органомегалия);
инфильтрация миеломными клетками костного мозга (анемия, геморрагический синдром);
снижение уровня нормальных иммуноглобулинов (частые инфекции, пневмонии);
криоглобулинемия (синдром Рейно, акроцианоз);
синдром гипервязкости (одышка, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен, кровоизлияния в сетчатку глаза, тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей, носовые кровотечения) (Michels T. C., Petersen K. E. et al., 2017, Moreau P., J San Miguel , P Sonneveld et al., 2017).
Время течения заболевания от начала до появления первых клинических симптомов может составлять от нескольких месяцев до 2-3 лет. Точный диагноз основывается на нескольких факторах, включающих физикальное обследование, результаты лабораторных тестов (анализы крови, мочи, биопсия костного мозга) и инструментальных методов диагностики, таких как рентгенологическое исследование, компьютерная томография, МРТ или ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ.
Полученные в ходе обследования данные необходимы для подтверждения диагноза множественной миеломы и помогают определить стадию заболевания, выявить тлеющую (бессимптомную) миелому, симптоматическую миелому или моноклональную гаммапатию неясного генеза (Kehrer M. et al., 2017).
Одних лабораторных методов для диагностики заболевания и оценки эффективности лечения недостаточно, поскольку существует четкая связь не только между стадией заболевания и количеством выявленных остеолитических очагов (Durie, Salmon et al., 1975), являющимся критерием, требующим начала лечения даже при отсутствии клинических симптомов, но также между статусом (фазой) болезни и численностью плазмоцитом при оценке ответа на лечение ММ, что влияет на изменение тактики ведения пациентов (IMWG, 2003; Kyle R., Rajkumar S. et al., 2007; Bird J. et al., 2011, Kumar S, Paiva B, Anderson K et al., 2016).
Точная оценка ответа на терапию имеет большое значение на каждой стадии ММ. В дополнение к хорошо известной роли моноклонального белка для клинического мониторинга, на сегодняшний день доступны лабораторные методы оценки минимальной остаточной болезни (анализы крови, мочи, биопсия костного мозга) как интрамедуллярно, так и экстрамедуллярно.
Касательно лучевой диагностики ММ, рентгенография всего тела, которая ранее была стандартным методом выявления повреждения вещества кости, малоэффективна для оценки ответа на терапию из-за отсутствия объективных признаков прогрессирования или регрессирования поражения костных структур после лечения.
ПЭТ/КТ с 18ФДГ - лучший метод визуализации для оценки и мониторинга реакции на терапию за счет возможности различить активное и неактивное заболевание. Кроме того, КТ-часть исследования позволяет точно определить костные и экстрамедуллярные очаги поражения. Несколько исследований продемонстрировали прогностическую роль ПЭТ-положительных результатов после завершения терапии. Более того, выявлено, что отрицательный результат ПЭТ/КТ хорошо коррелирует с лабораторными данными строгого полного ответа на лечение. Кроме этого, появляются новые данные, подтверждающие использование данной методики для прогнозирования результата и оценки ответа на терапию (Nanni C, Zamagni E et al., 2015). В последних рекомендациях «Национального института здравоохранения и медицины» (National Institute for Health and Care Excellence) по миеломе (NICE, 2018) показано проведение инструментального лучевого исследование у всех пациентов с подозрением на миелому.
В этом обзоре обобщены методы визуализации, используемые при миеломе и последние рекомендации по их применению.
Общая характеристика обследованных больных, вошедших в исследование
В основу работы положены результаты обследования методами ДРА и ПЭТ/КТ с18F-ФДГ 86-ти пациентов (47 мужчин, 39 женщин) с впервые выявленной, имунногистохимически подтвержденной множественной миеломой (таблица 1). Возраст пациентов составил от 35 до 75 лет (медиана 61 год).
Как видно из данных, представленных в таблице 1, наибольшее количество обследованных больных мужского пола находились в возрастных пределах от 61 до 75 лет (средний возраст 69 лет), а среди женского пола от 51 года до 60 лет (средний возраст составил 56 лет).
Все пациенты проходили обследование и лечение в условиях ФГБУ «ГВКГ им. академика Н. Н. Бурденко» Минобороны России в период с 2015 по 2018 годы.
Критерии включения в исследование:
возраст пациентов от 35 до 75 лет ;
наличие впервые выявленной, имунногистохимически верифицированной множественной миеломы;
проведенное лечение в объеме стандартной химиотерапии и/или высокодозной химиотерапии с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток.
Из исследования исключались: пациенты с наличием синхронно текущего злокачественного негематологического патологического процесса; пациенты, возраст которых был более 75 лет (ограничения по возрасту обусловлены проведением аутоТГСК).
Всем больным проведено клиническо-лабораторное обследование для определения стадии заболевания по Durie-Salmon, ISS (таблица 2).
Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:
- A - нормальная (креатинин крови менее 130 мкмоль/л или 2 г/дл).
- B - сниженная (креатинин крови равен или более 130 мкмоль/л или 2 г/дл).
Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания 2 глобулина и альбумина в сыворотке крови. Но в 2014 году классификация ISS была пересмотрена - revised ISS (R-ISS). Кроме показателей 2 глобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень ЛДГ (таблица 3).
Все пациенты проходили общий осмотр с выяснением жалоб и анамнеза заболевания. Выяснено, что из всех пациентов (n = 86) 17 человек (17,5 %) жалоб не предъявляли. Жалобы в виде наличия болевого синдрома в конечностях, в области ключиц и в области позвоночника наблюдались у 69 больных (82,5 %). Наиболее выраженные клинические проявления наблюдались при II и III стадии Durie-Salmon и ISS.
По анамнестическим данным была определена длительность заболевания от появления первых признаков до постановки окончательного диагноза. Минимальная длительность заболевания составила 1 месяц, максимальная до 7 мес. (3,41 ± 2,82 мес.).
Наибольшая часть обследованных пациентов - 54,1 % (n = 47) обратились к врачу в сроки, превышающие 6 месяцев от появления первых симптомов заболевания, 17 больных (20,1%) - спустя год и более, 22 (25,8 %) в срок до 6 месяцев от появления первых симптомов болезни.
Всем больным проводилось лечение – 55 (63,9 %) пациентам проведена стандартная химиотерапия, 31 больному (36,1 %) высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутоТГСК.
После окончания лечения для оценки статуса заболевания использовались критерии ответа для множественной миеломы международной рабочей группы по миеломе Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma (2016) International Myeloma Working Group (IMWG) (таблица 4).
Помимо стандартных клинико-лабораторных исследований так же использовались лучевые методы обследования с целью определения распространенности процесса, выявления остеодеструктивных изменений.
Анализ возможности применения референсных значений накопления РФП в печени (SUVmax) для оценки полноты ремиссии при ММ
В исследование возможного использования референсных значений интенсивности накопления РФП в печени (SUVmax) для оценки полноты ремиссии ММ вошли сформированные группы «1» (n = 72) — строгая полная ремиссия и полная ремиссия, и «2» (n = 38) — очень хорошая частичная ремиссия и частичная ремиссия. В исследуемых группах произведено измерение и последующее сравнение значений накопления РФП в печени (SUV печени) и в патологических очагах (SUVmax).
В исследованиях, по результатам которых не было выявлено патологических очагов накопления РФП, результат рассчитывался как SUV = 0.
В группе «1» (n = 72) — строгая полная ремиссия и полная ремиссия были получены следующие результаты:
минимальное значение накопления РФП (SUVmax) в патологических очагах составил — SUV = 0, максимальное значение — SUVmax = 6,89 (среднее значение 3,6±1,9);
минимальное значение накопления РФП в печени – SUVmax печени = 1, максимальное значение – SUVmax печени = 3,38 (среднее значение 2,21±0,5) (рис. 11).
Представленный рисунок 11 демонстрирует, что при сравнении уровня накопления РФП и печени в патологических очагах выявлено различие в увеличенном накопления РФП в патологических очагах, несмотря на подтвержденный статус заболевания (строгая полная ремиссия и полная ремиссия).
В контрольной группе «2» (n = 38) — очень хорошая частичная ремиссия и частичная ремиссия проведен при аналогичном сравнении получены результаты:
минимальное значение SUVmax в патологических очагах SUVmax = 0, максимальное значение SUVmax = 12,76 (среднее значение 3,5±3,5);
минимальное значение накопления ФДГ в печени (SUVmax печени = 1,28), максимальное значение SUVmax печени=4,62 (среднее значение 2,5±0,9) (рис. 12).
Как видно из рисунка 12 при сравнении уровня накопления РФП в печени и в патологических очагах выявлено различие в увеличенном накоплении ФДГ в патологических очагах, несмотря на статус заболевания (очень хорошая ремиссия частичная ремиссия или частичная ремиссия).
В обеих исследуемых группах дальнейший анализ силы связи произведен с помощью коэффициентов корреляции. Для этого использовался коэффициент Пирсона между количественными показателями. Корреляции признавались статистически значимыми на уровне р 0,05.
По результатам применения коэффициентов корреляции статистически значимые связи между переменными в контрольной группе «1» (n = 72) — строгая полная ремиссия и полная ремиссия не были обнаружены (табл.10).
Несмотря на полученные результаты «1» (n = 72)— строгая полная ремиссия и полная ремиссия, в контрольной группе пациентов «2» (n = 38) — очень хорошая частичная ремиссия и частичная ремиссия между переменными обнаружена значимая положительная связь средней силы — при увеличении одного из них, значения другого возрастают (табл. 11).
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что невозможно применять референсные значения интенсивности накопления РФП в печени для оценки полноты ремиссии при ММ.
Клинический пример
Пациент Б., 48 лет. Множественная миелома. Длительность заболевания – 2,5 года. При плановой госпитализации через 11 мес. после проведенной ВДТХ и аутоТГСК заподозрено прогрессирование заболевания.
Выполнено ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ, по результатам которой выявлена экстрамедуллярная плазмоцитома в области медиальной стенки 12-перстной кишки. Оценка статуса заболевания подтвердила «прогрессирование болезни» (SUVmax = 7,71; SUVmax печени = 2,25) (рис. 13а).
После стандартной ХТ выполнена контрольная ПЭТ/КТ с 18F – ФДГ. В сравнении с предыдущим исследованием выявлено уменьшение размеров плазмоцитомы, но при этом в ней сохранялся гиперметаболизм РФП, значение SUVmax которого выше чем в печени (SUVmax = 7,70, SUVmax печени = 3,79). При сопоставлении результатов исследования с лабораторными данными подтверждена «частичная ремиссия» заболевания (рис. 13б).
Клиническое наблюдение
Пациентка С., 54 года, считает себя больной с 2015 года, когда стала отмечать боли в плечевых суставах, в грудном отделе позвоночника, так же обратила внимание на изменение голоса. При амбулаторном обследовании по данным рентгенографии плечевых суставов, ключиц, органов грудной клетки выявлены множественные костно-деструктивные изменения костей (рис. 19).
При последующем проведении КТ шеи и органов грудной клетки выявлено мягкотканное образование в области правой стенки гортани, множественные плазмоцитомы в костях, диффузное снижение плотности костной ткани (рис. 20).
По лабораторным данным при цитологическом исследовании костного мозга выявлена плазмоклеточная инфильтрация 59%, иммунохимическое исследование выявило уровень белка Бенс-Джонса - 1,7 г/л, что позволило установить диагноз - множественная миелома. В июне 2015 выполнена ВДТХ с аутоТГСК, в сентябре 2015 г. констатирована иммунохимическая и молекулярная ремиссия миеломы (уровень белка Бенс-Джонса 0,26 г/л). При контрольной КТ в сентябре 2015 г по сравнению с предыдущими данными от 2014 г отмечается положительная динамика (рис. 21).
С сентября 2015 г. по апрель 2016 г. проводилась поддерживающая терапия с применением иммуномодуляторов и ингибиторов протеасом. В этот период выполнено рентгенологическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника, по результатам которого выявлено диффузное снижение плотности костной ткани и высказано предположение о наличии остеопороза (рис. 22).
Выявленные изменения послужили основанием для проведения ДРА и оценки минеральной плотности костной ткани (рис. 23).
Во второй половине апреля 2016 г состояние пациентки ухудшилось. Констатирован ранний рецидив ММ (уровень белка Бенс-Джонса 6,3 г/л). Было принято решение о проведении ПЭТ/КТ с 18F - ФДГ. По результатам которой получены данные о наличии активной специфической ткани в ключицах, ребрах, грудине, в позвоночнике, в костях таза (рис. 24).
В течение 5 мес. с сентября 2016 по январь 2017 г. продолжена стандартная химиотерапия. В период лечения в декабре 2016 г выполнена контрольная ДРА, по результатам которой определяется положительная динамика в виде повышения минеральной плотности костной ткани (рис. 25).
В дальнейшем, несмотря на проводимое лечение, в марте 2017 выявлено прогрессирование заболевания. При иммунохимическом исследовании уровень белка Бенс-Джонса составил 76 г/л. Это стало основанием для проведения контрольной ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ по результатам которой выявлена отрицательная динамика в виде появления новых метаболически активных патологических очагов в ребрах левой половины грудной клетки, в левой плечевой кости (рис. 26). Констатирована химиорезистентность.
Произведена смена химиотерапии, после которой спустя 6 мес. при оценке статуса заболевания подтверждена «частичная ремиссия» — уровень белка Бенс-Джонса составил 0,15 г/л. Выполнена контрольная ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ для оценки динамики изменений. По результатам исследования сохраняются метаболически активные остеолитические очаги с мягкотканным компонентом, со снижением интенсивности накопления ФДГ по сравнению с предыдущим исследованием (рис. 27).
Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. В настоящее время наблюдается по месту жительства
Приведенный случай продемонстрировал, что комплексное применение различных методов лучевой диагностики позволяют точно определить характер патологических изменений характерных для ММ, в динамике оценить активность процесса и в соответствии с этим вовремя скорректировать лечение.