Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальность и современные представления о дифференциальной диагностике внебольничных пневмоний и малых формах туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ (обзор литературы)
1.1. Распространенность внебольничных пневмоний, малых форм туберкулеза легких и ХОБЛ
1.2. Трудности дифференциальной диагностики внебольничных пневмоний и малых форм туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ
1.3. Трудности лучевой диагностики внебольничной пневмонии, малых форм туберкулеза легких и ХОБЛ
Глава 2. Материал и методы исследования 27
2.1 Дизайн исследования 27
2.2. Клинические группы 29
2.3. Методы исследования 32
2.4. Статистическая обработка результатов 33
Глава 3. Распространенность и структура малых форм туберкулеза 35 легких в Томской области за 2000-2011 г.г.
3.1. Распространенность малых форм туберкулеза легких в Томской области за 2000-2011 г.г.
3.2. Структура малых форм туберкулеза легких в Томской области за 40 2000-2011 г .
3.3. Частота и структура лекарственной устойчивости при малых формах туберкулеза легких
Глава 4. Сцинтиграфическая характеристика нарушений вентиляции и перфузии легких при внебольничной пневмонии и инфильтративном туберкулезе, протекающих на фоне ХОБЛ
4.1. Основные показатели вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии у больных ХОБЛ
4.2. Основные показатели вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии у больных инфильтративном туберкулезом легких, протекающем на фоне ХОБЛ
4.3. Основные показатели вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии у больных внебольничной пневмонией, протекающей на фоне ХОБЛ
Глава 5. Вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия в дифференциальной диагностике внебольничных пневмоний и инфильтративного туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ
5.1. Сопоставление изменений интегральных и регионарных 71
сцинтиграфических показателей у пациентов внебольничной пневмонией и инфильтративным туберкулезом легких, протекающих на фоне ХОБЛ
5.2. Алгоритм дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ
Обсуждение результатов 83
Заключение 90
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Список сокращений и условных обозначений 94
Список литературы
- Трудности дифференциальной диагностики внебольничных пневмоний и малых форм туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ
- Клинические группы
- Структура малых форм туберкулеза легких в Томской области за 40 2000-2011 г
- Основные показатели вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии у больных внебольничной пневмонией, протекающей на фоне ХОБЛ
Введение к работе
Внебольничная пневмония (ВП) является значимой медико-социальной проблемой и занимает ведущее место в структуре заболеваемости от инфекционных заболеваний в развитых странах [Чучалин А.Г., 2015]. Проблема заболеваемости населения туберкулезом является одной из актуальных в мире, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 1993 году объявила туберкулез «всемирной опасностью», указав, что эпидемия туберкулеза имеет поистине разрушительные последствия, поскольку ежегодно на планете заболевают около 9 млн. человек и около 2 млн. умирают [ВОЗ, 2003]. Российская Федерация (РФ) относится к 16 из 22 неблагополучных по туберкулезу стран, на которые приходится 80 % случаев заболеваний, поэтому в РФ туберкулез признан социально значимым и социально опасным заболеванием [Ерохин В.В., Пунга В.В., 2002; Перельман М.И, 2007; Богородская Е.М., 2007, 2011].
За последние 20 лет туберкулез легких подвергся выраженному
патоморфозу, в частности, отмечаются глубокие качественные изменения
структуры заболевания, его возбудителя, появляются формы заболевания с
множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и сверхустойчивостью
M. tuberculosis [Ерохин В.В. и соавт., 2008]. Также наблюдается прогрессивное
снижение распространенных форм туберкулеза и увеличение числа его малых
форм – инфильтративного и очагового туберкулеза легких без
бацилловыделения и распада легочной ткани [Методические рекомендации Минздрава России от 20.07.2007 № 5589-РХ «Организация выявления больных туберкулезом в амбулаторно-поликлинических и больничных учреждениях»].
Инфильтративный туберкулез легких (ИТЛ) в общеврачебной сети
представляет наибольшие диагностические трудности, поскольку
прослеживается тенденция к сближению проявлений ВП и ИТЛ [Дейкина О.Н. и соавт., 2007; Мишин В.Ю., 2008; Синопальников А.И., Зайцев А.А., 2010; Дворецкий Л.И., 2010]. Трудности диагностики приводят к тому, что диагноз ИТЛ устанавливается в среднем через 4,5 недели после обращения больного к врачу [Карачунский М.А., 2005; Поваляева Л.В. и соавт., 2007; Дейкина О.Н., Мишин В.Ю., 2009]. Поэтому более половины больных туберкулезом легких в настоящее время выявляются в лечебных учреждениях общей медицинской сети при обращении с симптомами воспалительного инфекционного заболевания легких.
Как неспецифические, так и специфические инфекции респираторной системы оказывают негативное влияние на течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), причем, среди них превалируют пневмонии и туберкулез легких [Чучалин А.Г., 2008; Великая О.В., 2011: Кузубова Н.А. и соавт., 2014]. При этом на фоне ХОБЛ использование рутинных методов выявления туберкулеза часто оказывается затруднительным, так как встречаются олиго- и абацилярность, отрицательный результат пробы с
Диаскинтестом, а течение туберкулеза нередко приводит к формированию лекарственной устойчивости возбудителя [Черников А.Ю., Землянских Л.Г., 2013].
Особые сложности для дифференциальной диагностики представляют малые формы туберкулеза легких, особенно на фоне ХОБЛ, стирающей его клинико-рентгенологические признаки, при этом возможность установления правильного диагноза часто возникает только после проведения курсов пробной терапии противотуберкулезными препаратами первого ряда длительностью до трех месяцев [Приказ Минздрава России от 21.03.2003 № 109]. Поскольку до сих пор объективные причины ошибок в диагностике ВП достигают 73,5 % [Чучалин А.Г., 2007], в целях предупреждения ятрогенной амплификации, включая развитие субширокой и широкой лекарственной устойчивости M. tuberculosis, существенным аргументом актуальности раннего выявления малых форм туберкулеза легких является ранняя дифференциальная диагностика их с ВП.
В лучевой диагностике ВП, туберкулеза легких, ХОБЛ хорошо известна роль компьютерной томографии (КТ) [Тюрин И.Е., 2003; Webb W.R. et al., 2000; Amato M. et al., 2011]. Однако КТ-диагностика ВП и ИТЛ (без деструкции ткани легкого), протекающих на фоне ХОБЛ, остается недостаточно разработанной.
Известно, что для изучения состояния бронхоальвеолярной системы,
легочной микроциркуляции, вентиляционно-перфузионного равновесия
используется вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия, которая предоставляет информацию о структурно-функциональном состоянии легких [Рубин М.П., 2008; Лишманов Ю.Б. и соавт., 2010]. Ранее выполненные исследования позволяют считать, что она может иметь существенное значение для оптимизации дифференциальной диагностики пневмоний и малых форм туберкулеза, протекающих на фоне ХОБЛ [Лишманов Ю.Б., Кривоногов Н.Г., Агеева Т.С. и соавт., 2011].
Степень разработанности
В настоящее время проведенные и опубликованные исследования описывают изменения некоторых сцинтиграфических параметров при ряде заболеваний респираторной системы у пациентов без коморбидной патологии.
В этой связи исследование легочной микроциркуляции, вентиляции и проницаемости альвеолярно-капилллярной мембраны для радиофармпрепарата при ВП и туберкулезе легких, протекающих на фоне ХОБЛ, позволит минимизировать диагностические затруднения у этой категории больных.
Цель исследования
Уточнить распространенность и структуру малых форм туберкулеза
органов дыхания и разработать дополнительные сцинтиграфические критерии
дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулеза и
внебольничной пневмонии, протекающих на фоне хронической обструктивной болезни легких.
Задачи исследования:
-
Изучить за 2000-2011 годы в Томской области среди новых случаев туберкулеза легких распространенность и структуру малых форм, представляющих затруднение в дифференциальной диагностике с внебольничными пневмониями, и оценить уровень первичной множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis.
-
С помощью радионуклидных методов индикации исследовать характер нарушений вентиляции и перфузии легких, а также состояние альвеолярно-капиллярной проницаемости при инфильтративном туберкулезе легких, протекающем на фоне ХОБЛ.
-
Оценить сцинтиграфические проявления вениляционно-перфузионных нарушений и состояние альвеолярно-капиллярной проницаемости у больных внебольничной пневмонией на фоне ХОБЛ.
-
Определить дифференциально-диагностическое значение выявленных сцинтиграфических изменений перфузии легких, их вентиляции и альвеолярно-капиллярной проницаемости при инфильтративном туберкулезе и внебольничной пневмонии, протекающих на фоне ХОБЛ.
Научная новизна
На основе проведенного анализа новых случаев впервые выявленного туберкулеза легких в Томской области за период с 2000 по 2011 гг. получены оригинальные данные, указывающие на возрастание частоты лекарственно устойчивого инфильтративного туберкулеза, протекающего на фоне ХОБЛ.
Впервые с помощью радионуклидных методов исследования определены нарушения вентиляции, легочной перфузии и проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны, характерные для внебольничной пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ.
. Разработаны сцинтиграфические критерии дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии, протекающей на фоне ХОБЛ и инфильтративного туберкулеза легких на фоне ХОБЛ.
Новизна исследований подтверждена получением 3 патентов РФ на
изобретения.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты проведенного исследования расширяют существующие возможности использования радионуклидных методов исследования в диагностике внебольничной пневмонии и инфильтративного туберкулеза на фоне ХОБЛ.
Установлены сцинтиграфические признаки более выраженных нарушений легочной вентиляции и альвеолярно-капиллярной проницаемости при инфильтративном туберкулезе на фоне ХОБЛ, по сравнению с внебольничной пневмонией в сочетании с ХОБЛ, имеющие дифференциально-диагностическое значение.
Разработан клинико-сцинтиграфический алгоритм дифференциальной диагностики внебольничных пневмоний и инфильтративного туберкулеза на фоне ХОБЛ.
Полученные результаты используются в работе клиники госпитальной
терапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделения
радионуклидных методов исследования ФГБНУ «НИИ кардиологии» и ОГБУЗ «Томский фтизиопульмонологический медицинский центр».
Основные положения и содержание диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней, а также для преподавания лучевой диагностики и лучевой терапии в ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Методология и методы исследования
Согласно поставленным задачам выбраны методологически оправданные и высокоинформативные методы исследования. Исследование состояло из двух этапов.
Этап 1. Исследование распространенности и структуры малых форм туберкулеза легких в Томской области за 2000-2011 г.г.
Материалом для исследования послужил ретроспективный анализ 12 годовых отчетов ОГБУЗ «Томский фтизиопульмонологический медицинский центр» за период 2000-2011 гг., а также выкопировка данных из отчетных документов противотуберкулезных учреждений области (учетные формы № 33 «Сведения о больных туберкулезом за ___ год» и № 8 «Сведения о заболеваниях активным туберкулезом за ___ год») за тот же период, было проанализировано 9019 зарегистрированных случаев впервые выявленного туберкулеза легких (ВВТЛ).
Этап 2: Исследование характера нарушений вентиляции и перфузии легких и состояния альвеолярно-капиллярной проницаемости при ВП и ИТЛ, протекающих на фоне ХОБЛ, которое выполнялось на базе лаборатории радионуклидных методов исследования ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» с использованием вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии, определяли:
-
вентиляционно-перфузионное соотношение, апикально-базальный градиент перфузии и вентиляции;
-
альвеолярно-капиллярный клиренс радиоактивного аэрозоля.
Положения, выносимые на защиту
-
В структуре малых форм туберкулеза легких возрастает удельный вес инфильтративного туберкулеза (ИТЛ) с первичной МЛУ M. tuberculosis, протекающего на фоне ХОБЛ.
-
Для ИТЛ на фоне ХОБЛ, характерным является значительно ускоренный альвеолярно-капиллярный клиренс ингалированного радиоактивного аэрозоля, тогда как при внебольничной пневмонии с ХОБЛ
радиодиагностическое значение имеет статистически значимое увеличение апикально-базального градиента вентиляции.
Степень достоверности и апробация результатов
Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом клинического материала, использованием современных и высокотехнологичных методов радионуклидных исследований, а также адекватных и современных методов анализа и статистической обработки результатов.
Основные материалы исследования доложены на XIX, XXIII и XXIV
Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010; Казань,
2013; Москва, 2014), XVIII-ХХ и XXIII Европейских респираторных конгрессах
(Берлин, 2008; Вена, 2010; Барселона, 2010 и 2013), Всероссийской научно-
практической конференции «Актуальные проблемы в терапевтической
практике» с международным участием (Казань, 2010), V Национальном
конгрессе терапевтов (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической
конференции «Совершенствование медицинской помощи больным
туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2011), XVIII Всероссийской научно-технической конференции «Энергетика: экология, надежность, безопасность» (Томск, 2012 и 2014).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 26 работ, в том числе 9 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК РФ (5 полнотекстовых статей в российских изданиях, 1 полнотекстовая статья в зарубежных изданиях, 3 патента РФ на изобретения) и 1 монография.
Личное участие автора
Автор принимал непосредственное участие в проведении научно-исследовательской работы на всех этапах от разработки идеи исследования и проектирования дизайна работы до статистического анализа, обсуждения и публикации результатов исследования.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, глав собственных наблюдений (4 и 5 главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 38 таблицами. Список источников цитируемой литературы включает в себя 377 работ, из которых 187 отечественных и 190 зарубежных авторов.
Трудности дифференциальной диагностики внебольничных пневмоний и малых форм туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ
Дифференциальная диагностика внебольничной специфической пневмонии (инфильтративного туберкулеза) и пневмонии неспецифической этиологии остается сложной проблемой. Туберкулезные инфильтраты в настоящее время отличаются многообразием проявлений, поэтому на современном этапе интернисты, пульмонологи, врачи амбулаторного звена и стационаров (особенно пульмонологических) сталкиваются с большими трудностями в диагностике и дифференциальной диагностике инфильтративных изменений в легких [28, 29, 32, 33, 45, 159, 232, 235, 242, 266, 284, 289, 343].
Именно многообразие клиническо-рентгенологических симптомов туберкулеза легких часто приводит к постановке неправильного начального диагноза. Если в 50-х годах прошлого столетия Г.Р. Рубинштейн приводил 35-45 % случаев расхождения первоначального и уточненного диагнозов при туберкулезе легких, то и в конце 90-х годов А.Г. Хоменко приводит аналогичные данные – 34-40 % [28, 29, 70, 103, 106, 168, 177, 294].
Значительные трудности диагностики встречаются в распознавании инфильтративного туберкулеза легких. Инфильтративный туберкулез легких – ведущая форма в структуре заболеваемости туберкулезом органов дыхания, на долю которой приходится 65-75 % случаев среди впервые выявленных случаев туберкулеза легких, и она составляет 1 % в структуре смертности от туберкулеза [6, 20, 25, 35, 42, 46, 49, 52, 70, 149, 270, 281, 337].
Значимость этой проблемы возрастает в связи с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией по туберкулезу. Более половины больных туберкулезом легких в настоящее время выявляются в лечебных учреждениях общей медицинской сети при обращении с симптомами воспалительного инфекционного заболевания легких. При этом наибольшие диагностические трудности встречаются в дифференциальной диагностике инфильтративного туберкулеза легких и ВП. Тяжесть течения заболевания, трудности своевременной диагностики обусловливают актуальность проблемы инфильтративного туберкулеза легких из-за полиморфизма развивающихся клинических синдромов. Основными его клиническими проявлениями могут быть клинико-рентгенологические симптомы ВП, с которой пациенты и поступают в порядке скорой помощи в терапевтические отделения стационаров [29, 30, 42, 63, 100, 101, 117, 282, 286, 324, 331, 337].
Важнейшая клиническая форма туберкулеза – инфильтративный туберкулез легких, при котором клиническая картина напоминает пневмонию. Эта форма туберкулеза патоморфологически является особым видом туберкулезной пневмонии, при которой перифокальные изменения преобладают над казеозным фокусом и можно видеть рост инфильтративного фокуса, а вокруг него образуются мелкие туберкулезные очаги и развивается лимфогенная фаза прогрессирования процесса; чем больше при инфильтративном туберкулезе легких выражено неспецифическое воспаление, тем чаще наблюдается регионарное (перинодулярное, периваскулярное и перибронхиальное) воспаление [37, 102, 110, 152, 165, 168, 319, 368].
Проблемы диагностики инфильтративного туберкулеза легких возникают в связи с возможностью получения ложноотрицательных результатов при рентгенографии легких, т.к. рентгенологическая картина многих заболеваний легких ассоциируется с развитием очагово-инфильтративных изменений, а также с недостаточной специфичностью клинических проявлений [9, 15, 26, 28, 32, 46, 49, 52].
В тоже время инфильтративный туберкулезный процесс в целом наиболее перспективен в плане излечения на этапе химиотерапии, однако, результаты последней неудовлетворительные – только 72,5 % прекращается бактериовыделение [4, 24, 61, 111, 116, 127, 255, 329]. Клинико-рентгенологические особенности ограниченных форм туберкулеза легких с мало-и бессимптомным течением хорошо описаны в прошлом [55, 56, 152, 167]. В современных условиях отмечается рост удельного веса инфильтративной формы туберкулеза с выраженными клиническими проявлениями, которые определяются объемом поражения и фазой процесса. Для подтверждения диагноза инфильтративного туберкулеза легких необходимо как рентгенологическое обнаружение легочного инфильтрата, так и исключение синдромосходных заболеваний [33, 42, 70, 176, 271, 291, 308].
Диагностические трудности возникают, когда инфильтративный туберкулез легких дебютирует с острого начала, выраженного общевоспалительного и бронхитического синдромов, напоминающих клинику острого респираторного поражения. Часто здесь данные рентгенологического исследования бывают не информативными [15, 58, 150].
Важно иметь в виду, что при проведении дифференциальной диагностики между ВП и ИТЛ, даже с учетом всех основных факторов: давность заболевания, динамика основных клинических симптомов, возможный контакт с больными туберкулезом, клинические и рентгенологические проявления двух заболеваний, изменения анализа крови, разграничивает эти заболевания обнаружение кислотоустойчивых бактерий. Однако у больных инфильтративным туберкулезом легких M. tuberculosis в мокроте в лаборатории противотуберкулезного стационара методом микроскопии обнаруживаются только в 62,5 % случаях [61, 69, 132, 157, 199, 341].
Рентгенограмма органов грудной клетки обязательно проводится в прямой и боковой проекциях, выбранных при объективном исследовании. После оценки рентгенограмм врач-рентгенолог решает вопрос о дополнительных методах исследования с использованием продольной или компьютерной томографии [15, 24, 210]. Рентгенологическая картина туберкулеза легких отличается полиморфизмом – как по характеру теневых инфильтративных изменений, так и по локализации специфических изменений и требует целенаправленной дифференциальной диагностики. Специфическое воспаление имеет разные лучевые признаки: одиночные или множественные сливные очаги, округлые инфильтраты, долевые туберкулезные пневмонии. Таким образом, и клинические, и рентгенологические симптомы инфильтративного туберкулеза легких и пневмонии могут быть весьма сходными [6, 52, 70, 72, 101, 113, 123, 124, 130, 149, 165]. Компьютерная томография легких, обладает признанными преимуществами перед традиционной рентгенографией в дифференциальной диагностике заболеваний органов дыхания с «пневмониеподобными» симптомами, тем не менее, диагностическая ценность этого метода здесь трактуется неоднозначно, поскольку она не может служить достоверным критерием наличия или отсутствия специфического поражения в легких [39, 48, 55, 106, 148, 159, 180, 240, 289, 345, 346].
Выявление и диагностика больных туберкулезом должны быть своевременными. При этом, как правило, диагностируются малые формы, такие как ограниченный (не более 2-х сегментов) очаговый, инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и без признаков распада легочной ткани и выделения M. tuberculosis. Устоялось мнение, что туберкулез легких начинается исподволь, постепенно, без выраженных клинических проявлений. Однако он может начинаться остро, когда на первый план выступают симптомы общей интоксикации и воспалительного бронхолегочного проявления болезни. Нередко лишь при появлении кровохарканья возникает подозрение о туберкулезе легких. И в таких случаях установить правильный диагноз в короткое время и без специальных исследований бывает непросто [15, 32, 55, 158]. Известно, что благоприятный исход заболевания туберкулезом возможен только при своевременном его обнаружении и лечении, поэтому вопросы ранней, своевременной диагностики специфического поражения легких приобретают актуальность в связи с ростом, как туберкулеза органов дыхания, так и неспецифической респираторной патологии [8, 26, 29, 33, 70, 72, 92, 167, 187, 273]. Первоочередная задача учреждений первичной медико-санитарной помощи – выявление больных туберкулезом легких, которые обратились за медицинской помощью с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания, так как у таких пациентов имеется, как правило, большой распространенный деструктивный туберкулезный процесс с выделением M. tuberculosis, и они представляют большую эпидемиологическую опасность для окружающих. Выявление этих больных имеет как клиническое, так и эпидемиологическое значение, так как больного своевременно направляют для лечения в противотуберкулезный диспансер [176, 186]. Эпидемиологическое неблагополучие по туберкулезу предполагает необходимость совершенствования методов профилактики, диагностики и лечения этого заболевания. Наличие легочного туберкулеза создает ряд предпосылок для возникновения сопутствующих заболеваний респираторной системы: длительность существований воспалительного процесса в респираторной системе с соответствующими морфологическими и функциональными последствиями, лекарственная агрессия [14, 156, 163, 166, 244, 342]. При этом симптомы сосуществующего или присоединившегося неспецифического заболевания легких (НЗЛ), т.е. нетуберкулезного, расцениваются как проявление (осложнение) течения основного туберкулезного процесса и производятся маневры по модификации основной (базисной) химиотерапии туберкулеза. Практически отсутствие ХОБЛ у больных туберкулезом, вероятнее всего, свидетельствует о недостаточной осведомленности фтизиатров по проблеме ХОБЛ. Представленные в литературе данные наглядно демонстрируют высокую частоту гиподиагностики, а следовательно, и отсутствие соответствующего лечения НЗЛ у больных туберкулезом легких. В то же время накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о том, что сосуществующие НЗЛ существенно отягощают течение туберкулезного процесса, модифицируют его клинические проявлении и негативно влияют на конечный результат лечения. Наиболее изученным аспектом этой проблемы являются заболевания, протекающие с бронхиальной обструкций: ХОБЛ, а также хронический бронхит, пневмония, опухоли легких [1, 108, 169, 170, 183, 184, 273, 274, 288, 347].
Клинические группы
Материалом для исследования послужил ретроспективный анализ 12 годовых отчетов ОГБУЗ «Томский фтизиопульмонологический медицинский центр» за период 2000-2011 гг., а также данных из отчетных документов противотуберкулезных учреждений области (учетные формы № 33 «Сведения о больных туберкулезом за ___ год» и № 8 «Сведения о заболеваниях активным туберкулезом за ___ год») за тот же период. Всего было проанализировано зарегистрированных 9019 случаев впервые выявленного туберкулеза легких (ВВТЛ).
Проводился анализ результатов бактериологического исследования мокроты на наличие M. tuberculosis, выполненный методом посева мокроты на твердые питательные среды Левенштейна-Йенсена и Финна-II для определения лекарственной чувствительности M. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам. Первичная (до начала лечения) полирезистентность M. tuberculosis определялась при обнаружении ее устойчивости, как минимум, изониазиду или рифампицину, а первичная МЛУ – и к изониазиду, и к рифампицину.
Ретроспективно изучена динамика изменения структуры малых форм туберкулеза легких среди ВВТЛ по годам (2000-2011 гг.). За последние 12 лет среди зарегистрированных 9019 случаев ВВТЛ было обнаружено 2729 случаев малых форм (30,3 % от всех случаев туберкулеза легких). Среди 2729 случаев малых форм туберкулеза легких преобладал очаговый туберкулез – 1817, против 912 случаев инфильтративного туберкулеза легких.
Этап 2: Исследование характера нарушений вентиляции и перфузии легких и состояния проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны при внебольничной пневмонии и инфильтративном туберкулезе легких (ИТЛ), протекающих на фоне ХОБЛ.
В соответствии с задачами, поставленными в работе, было спланировано и проведено открытое проспективное когортное исследование. Исследование проводилось с 2007 года по 2014 год, на базе лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель – член-корр. РАН, профессор Ю.Б. Лишманов) Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии». Протокол исследования был одобрен Локальным Этическим комитетом учреждения. На этом этапе было исследовано 112 человек: с верифицированными диагнозами ВП – 20, ИТЛ – 20, ХОБЛ I-II стадии – 23, ВП на фоне ХОБЛ I-II стадии – 15, ИТЛ на фоне ХОБЛ I-II стадии – 12, а также здоровые добровольцы – 22, которым была выполнена вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия.
Пациенты с ВП и ХОБЛ находились на стационарном лечении в ОГАУЗ «Больница скорой медицинской помощи» г. Томска, а пациенты с ИТЛ – в ОГБУЗ «Томский фтизиопульмонологический медицинский центр». Диагноз ВП, ХОБЛ, ИТЛ устанавливался на основании общепринятых критериев диагностики заболевания [Клинические рекомендации. Пульмонология / под ред. А.Г. Чучалина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011; Пульмонология. Национальное руководство /под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. – М. : ГОЭТАР-Медиа, 2013; Фтизиатрия: Национальное руководство / под ред. М.И. Перельмана – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29.12.2014 № 951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания»]. Стадии тяжести ХОБЛ верифицировали согласно критериям глобальной стратегии диагностики, профилактики и лечения ХОБЛ [GOLD, 2008]: I стадия заболевания – ОФВ1/ФЖЕЛ 70 % и ОФВ1 80 %, II стадия – ОФВ1/ФЖЕЛ 70 % и 50 % ОФВ1 80 %. Формулировка диагнозов всех заболеваний соответствовала
Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти Х пересмотра [МКБ-10, 1992 г.]. Все пациенты проходили клиническое и параклиническое обследование в соответствие с существующими стандартами диагностики: общий и биохимический анализы крови, бактериологическое исследование мокроты. Также проводилось исследование мокроты методами световой микроскопии на наличие кислотоустойчивых бактерий (КУБ) с окраской по Цилю-Нильсену или микроскопии с окраской люминисцентными крастелями, бактериологическое исследование мокроты для выявления M. tuberculosis с определением спектра лекарственной чувствительности, иммунологические пробы с туберкулином (проба Манту) и аллергеном рекомбинантным туберкулезным в стандартном разведении (Диаскинтест). Всем пациентам проводились электрокардиография, исследование функции внешнего дыхания (в том числе для установления стадии ХОБЛ), рентгенография легких (обзорная и боковые), консультации узких специалистов по коморбидной патологии. Компьютерная томография легких была выполнена всем пациентам с ИТЛ. Вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия была выполнена всем пациентам с ВП, ИТЛ, ХОБЛ, ВП на фоне ХОБЛ и ИТЛ на фоне ХОБЛ (90) и 22 здоровым добровольцам.
Структура малых форм туберкулеза легких в Томской области за 40 2000-2011 г
Сцинтиграфические исследования пациентам были выполнены на гамма камере «Омега-500» («Technicare» США-Германия). Регистрация изображений проводилась в матрицу 128128 специализированного компьютера, обработка сцинтиграмм осуществлялась при помощи пакета прикладных программ «SCINTI» (НПО «ГЕЛМОС», Россия). Сначала выполнялась вентиляционная пульмоносцинтиграфия, затем – перфузионная. В качестве РФП для перфузионной пульмоносцинтиграфии был использован макроагрегат альбумина человеческой сыворотки крови, меченный 99m-Технецием-99mc-Макротех («Диамед», Россия). Сцинтиграфические исследования выполнялись в вертикальном положении пациента (сидя) в статическом режиме, через 5 мин после введения препарата, в 4 стандартных проекциях: передней, задне-прямой, латеральных правой и левой. При каждой из этих позиций исследование проводилось до достижения 300 тыс. импульсов. Форма и размеры легких, равномерность распределения РФП и наличие дефектов накопления определялись по данным перфузионной пульмоносцинтиграфии. Для каждого легкого рассчитывался процент аккумуляции РФП. Определялся апикально-базальный градиент перфузии (U/L-Q), отражающий соотношение радиоактивности в верхних и нижних отделах легких.
Вентиляционная пульмоносцинтиграфия (полипозиционная статическая пульмоносцинтиграфия) проводилась сразу же после ингаляционного введения РФП, продолжительность ингаляции которого составляла 5-7 мин при обычном ритме и глубине дыхания и подаче ингалируемой смеси под давлением 0,5-0,7 МРа. В качестве РФП использовался аналога диэтилентриамин-пентаацетата, меченного 99m-Технецием–99mТс-Пентатех («Диамед», Россия), в объеме 3 мл с удельной активностью 74-111 МБк/мл (555-740 МБк в 3 мл. Регистрация изображений проводилась в задне-прямой (POST) – 1-я мин после ингаляции, затем – передне-прямой (ANT) и боковых проекциях (LL 900, RL 900), затем повторно проводилась статическая пульмоносцинтиграфия в задне-прямой проекции через 10 и 30 мин после ингаляции РФП. Время экспозиции на каждую проекцию составляло 2 мин. После завершения исследования для выявления ингаляционных дефектов накопления РФП проводился качественный анализ сцинтиграфических изображений, затем – математический анализ ингаляционных пульмоносцинтиграмм для расчета процента аккумуляции препарата каждым легким.
Для определения выраженности нарушений перераспределения легочной вентиляции определялся апикально-базальный градиент вентиляции (U/L-V), отражающий соотношение радиоактивности в верхних и нижних отделах легких. Оценка интегральных и регионарных значений альвеолярно-капиллярной проницаемости (АКП) для радиоаэрозоля проводилась по разработанной в лаборатории методике [Кривоногов Н.Г., 2004; Лишманов Ю.Б. и соавт, 2007]: выделялись «зоны интереса» левого и правого легких в задне-прямой проекции с последующим подсчетом количества импульсов в указанных областях через 1, 10 и 30 мин после ингаляции РФП. Счет импульсов от каждого легкого на первой минуте принимался за 100 %, на 10-й и 30-й мин после ингаляции – за Х1% и Х2%. Производился расчет интегральных значений АКП для каждого легкого в отдельности и определение регионарной проницаемости легочного эпителия в верхних, средних и нижних отделах (зонах) легких. Определение вентиляционно-перфузионного соотношения (V/Q) проводилось путем деления процента аккумуляции ингалированного РФП каждым легким в отдельности на аналогичный показатель перфузируемого РФП.
Статистический анализ результатов исследования выполнялся с использованием IBM-совместимого компьютера класса Pentium 4D. В исследовании использовались пакеты прикладных программ: IBM SPSS20.0 – для статистического анализа, MS Office 2003 – для организации и формирования матрицы данных. Проверка на нормальность распределения признака определялась с помощью W-теста Шапиро-Уилка. выполнялся описательный и сравнительный анализ. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения ( X ), ошибки среднего значения (m), а также расчет квартилей (Me, Q1-Q3)для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности разницы показателей по t-критерию Стьюдента для параметрических и по Z критерию Манна-Уитни для непараметрических показателей. Так как большинство признаков не подчинялись нормальному распределению, использовали непараметрические критерии. При количестве выборок более двух, во избежание эффекта множественных сравнений, применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа – Н-критерий Крускала-Уоллиса, уровень статистической значимости попарных различий определяли по U-критерию Манна-Уитни. Для определения достоверности различий между качественными переменными использовали точный критерий Фишера. Уровень статистической значимости различий в исследовании задавался величиной 0,05. Также для определения операционных характеристик разработанного метода дифференциальной диагностики применялся метод ROC- анализа.
Основные показатели вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии у больных внебольничной пневмонией, протекающей на фоне ХОБЛ
Основное число пациентов с малыми формами впервые выявленного туберкулеза легких составляют лица из числа трудоспособного населения в возрастной группе от 20 до 60 лет – 2369 пациента (86,81 %). При значительном превалировании в общем числе пациентов с малыми формами впервые выявленного туберкулеза легких лиц мужского пола – 1696 (62,15 %) над лицами женского пола – 1033 (37,85 %), отмечено незначительное превышение доли лиц женского пола над мужским в возрастной группе от 10 до 19 лет – 8,52 % против 5,37 %. В возрастных группах от 20 до 60 лет и старше 60 лет доля лиц мужского пола превышает женский (соответственно) – 87,26 % против 86,06 % и 7,37 % против 5,42 %.
Значительные различия установлены в структуре социального статуса пациентов с малыми формами туберкулеза легких в сравнении со всеми пациентами с впервые выявленным туберкулезом легких (таблица 12).
Основную долю, как среди всех пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, так, в частности, и среди пациентов с малыми формами туберкулеза легких, составили неработающие лица (соответственно) – 47,77 % и 41,77 %. При этом среди лиц с малыми формами туберкулеза легких в сравнении со всеми впервые выявленными пациентами с туберкулезом легких значительно преобладала доля работающих – 39,47 % против 28,54 %, а также учащихся – 4,32 % и студентов – 3,04 %. Среди лиц с малыми формами ниже были доли пенсионеров – 7,33 % и инвалидов – 3,41 %, и, особенно, лиц БОМЖ – 0,66 %. т.е. доля лиц БОМЖ среди малых форм в 4,15 раза меньше, чем среди всех пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких. Структура социального статуса свидетельствовала о том, что среди всех пациентов с малыми формами туберкулеза легких была выше доля лиц, занятых работой или учебой – 46,83 % (работающие, студенты, учащиеся). Таким образом, пациенты с малыми формами туберкулеза легких чаще выявлялись среди социально и экономически защищенных слоев населения.
У пациентов с малыми формами туберкулеза легких имелись вредные привычки/сопутствующая патология, среди которых курение регистрировалось у 28,51 %, алкогольная зависимость – у 14,99 %, хронические неспецифические заболевания легких (главным образом, ХОБЛ) – у 28,14 % пациентов. Однако при малых формах туберкулеза курение, алкогольная зависимость встречались реже, а ХОБЛ/ХНЗЛ чаще, чем в целом среди пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких (таблица 13). Таблица 13 Структура вредных привычек/сопутствующей патологии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких (2000-2011 гг.)
Причем, у пациентов с инфильтративным туберкулезом легких вредные привычки были зарегистрированы чаще, чем у пациентов с очаговым туберкулезом, а ХНЗЛ (главным образом, ХОБЛ) – с одинаковой частотой (таблица 14). Таблица 14 Структура вредных привычек/сопутствующей патологии у пациентов с малыми формами впервые выявленного туберкулеза легких
Таким образом, увеличение числа инфильтративного туберкулеза легких, все чаще возникающего у социально благополучных лиц трудоспособного возраста, диктует необходимость присутствия повышенной диагностической настороженности в отношении туберкулеза при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с внебольничными пневмониями, составляющими основной удельный вес в структуре ограниченного инфильтративного поражения легких. 3.3. Частота и структура лекарственной устойчивости при малых формах туберкулеза легких
За период 2000-2011 годов вследствие улучшения организации ранней диагностики туберкулеза в общей лечебной сети Томской области отмечалось снижение случаев туберкулеза с распространенным туберкулезным процессом, что проявлялось в увеличении уровня малых форм в структуре впервые выявленного туберкулеза легких с 24,14 % (в 2000 г.) до 37,89 % (в 2011 г.) и в уменьшении уровня выделения M. tuberculosis, определяемого методом посева мокроты с 47,37 % (в 2000 г.) до 29,05 % (в 2011 г.).
Структура распространенности «пневмониеподобных» малых форм туберкулеза легких (без деструкции легочной ткани и без наличия бацилловыделения по результатам микроскопии) среди ограниченных форм туберкулеза была ранее указана в таблице 16, а именно: выявлены 2729 пациентов с малыми формами туберкулеза, среди которых инфильтративный туберкулез – у 912 (23,08 %) и очаговый – у 1817 (88,29 %).
Уровни распространенности первичной множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis в структуре малых форм туберкулеза легких по результатам тестов на лекарственную чувствительность к противотуберкулезным препаратам за период 2000-2011 годов представлены на таблице 16.
За период 2000 – 2011 годов в Томской области был выявлен высокий уровень распространенности первичной множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis среди малых форм туберкулеза легких, в частности среди очаговых форм – 17,85 % (у 98 пациентов) и среди инфильтративных форм – 18,30 % (у 71 пациента), как представлено в таблице 16, что превышало средний уровень распространенности МЛУ за этот период среди всех случаев впервые выявленного туберкулеза легких – 15,32 % , как выше указано в таблице 15.
Динамики распространенности первичной множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis среди малых форм впервые выявленного туберкулеза легких за 12-летний период представлена в таблице 17.
При анализе динамики распространенности первичной множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis среди малых форм впервые выявленного туберкулеза легких за 12-летний период (таблица 17) установлено достоверное увеличение уровня первичной МЛУ с 11,1 % (2000 г.) – до 25,7 % (2011 г.), р=0,04.
Последнее обстоятельство привело к необходимости более частого применения IV режима химиотерапии туберкулеза противотуберкулезными препаратами 2-го (резервного) ряда, где основой в схемах лечения являются антибактериальные препараты из группы фторхинолонов: офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и другие.