Метаболические изменения в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов по данным позитронно-эмиссионной томографии с 2-18F-фтордезокси-D-глюкозой и протонной магнитно-резонансной спектроскопии Громова Елена Анатольевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 13

1.1. Эпидемиология ВИЧ-инфекции 13

1.2. ВИЧ-ассоциированные оппортунистические инфекции и ко-инфекции 16

1.3. ВИЧ-ассоциированный когнитивный дефицит 17

1.4. Терапия ВИЧ 20

1.5. Нейровизуализационные методы в диагностике и изучении ВИЧ 25

1.5.1. Структурные методы нейровизуализации 26

1.5.2. Магнитно-резонансная спектроскопия 32

1.5.2.1. N-Ацетиласпартат (NAA) 33

1.5.2.2. Креатин/фосфокреатин (Сr/PCr) 34

1.5.2.3. Холин (Cho) 36

1.5.3. Позитронно-эмиссионная томография 38

1.6. Заключение к обзору литературы 42

Глава 2. Материалы и методы исследований 43

2.1. Характеристика обследованных групп 43

2.2. Методы психологического обследования 46

2.3. Методы лабораторного обследования 48

2.4.`Исследование метаболизма глюкозы методом позитронно-эмиссионной томографии 48

2.5. Магнитно-резонансная томография 53

3.5. Магнитно-резонансная спектроскопия 57

2.5. Постпроцессинг ПЭТ и МРС изображений 61

2.6. Статистический анализ данных 63

Глава 3. Результаты исследований 64

3.1. Результаты позитронно-эмиссионной томографии с ФДГ 65

3.2. Данные структурной магнитно-резонансной томографии и морфометрического анализа у ВИЧ-инфицированных пациентов 76

3.3. Результаты магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов 80

Глава 4. Сопоставление полученных результатов 83

4.1. Сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии 83

4.2. Сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии с данными нейропсихологического тестирования 86

Глава 5. Обсуждение результатов 91

5.1. Оценка методик исследования 91

5.2. Влияние уровня CD4 и эффект ВААРТ 106

Выводы 116

Практические рекомендации 117

Список сокращений и условных обозначений 118

Список литературы 120

Приложение 1 149

• Терапия ВИЧ
• Результаты позитронно-эмиссионной томографии с ФДГ
• Сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии с данными нейропсихологического тестирования
• Влияние уровня CD4 и эффект ВААРТ

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Тема ВИЧ-инфекции не теряет своей актуальности на протяжении последних лет. По данным Росстата, общее число зарегистрированных пациентов с ВИЧ в России на июнь 2017 года составило около 1,2 млн человек, из которых умерло по разным причинам более 250 тыс. человек (по данным формы мониторинга Роспотребнадзора). Количество новых случаев заражения ВИЧ в России неуклонно растет: если в 2013 г. их было более 78 тыс. человек, в 2014 г. около 83 тыс., то только в первом полугодии 2017 года их более 50 тыс., что на 3,3% больше, чем за аналогичный период 2016 года (по данным ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора).

Кроме того, с началом применения в клинической практике высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) эта тема приобрела новое звучание. Увеличилась продолжительность жизни пациентов с ВИЧ, и, как следствие, кумулятивное количество больных. Вторичные инфекции отодвинулись на задний план и более актуальными стали различные поражения органов и систем, обусловленные непосредственно ВИЧ, нежелательным побочным действием лекарственной терапии или процессами старения организма на фоне инфекции. Системных мультидисциплинарных исследований в этой области мало, а в Российской Федерации они носят единичный характер (Deeks et al., 2013; Torres, Lewis, 2014; Рассохин, 2014).

По частоте поражения органов и систем при ВИЧ-инфекции нервная система стоит на втором месте после иммунной, что связано с наличием патогенетических механизмов как в центральной, так и в периферической нервной системе. Клинические проявления повреждения нервной системы встречаются на различных стадиях ВИЧ-инфекции у 40% пациентов, а у 4–5% из них неврологическая симптоматика становится первым клиническим проявлением манифестации болезни. Когнитивные нарушения, проявляющиеся в разные сроки, отмечены более чем у половины ВИЧ-инфицированных. (Valcour, 2013; Chen et al., 2014). Сегодня известны разные виды проявления мозговых нарушений при ВИЧ-инфекции, начиная от минимальных, которые выявляются только специальными нейропсихологическими методами, до тяжелых, приводящих к ранней инвалидизации. В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10) была введена такая форма поражения ЦНС как В23.0 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии». Вопрос о времени, когда возникают предпосылки для развития когнитивных нарушений, остается открытым. В частности, существует мнение о раннем развитии у таких пациентов когнитивного дефицита, опережающем возникновение неврологической симптоматики (Беляков и др., 2012).

Степень разработанности темы исследования. Анализ литературных данных убедительно доказывает тот факт, что нервная система при ВИЧ-инфекции поражается достаточно рано. ВИЧ попадает в мозг после первичного инфицирования, и со временем приводит к развитию ВИЧ-ассоцииро-ванного нейрокогнитивного расстройства, что отягощает течение заболевания, ухудшая качество жизни пациентов с ВИЧ, негативно влияя на их социальную активность и трудовую деятельность (Беляков и др., 2012; Heaton et al., 2010; Antinoriet et al., 2007; Woods et al., 2011; van Gorp et al., 2007; Andersen et al., 2006; Towgood et al., 2013).

Хотя введение комбинированной антиретровирусной терапии снижает количество тяжелых форм HAND, более легкие варианты нейрокогнитивных расстройств по-прежнему широко распространены (Brew, 2004; Antinori et al., 2007; Gongvatana et al., 2009).

Все более важную роль в диагностике и дальнейшем мониторинге течения таких осложнений, как непосредственное токсическое воздействие ВИЧ, оппортунистические инфекции, злокачественные опухоли и нейрокогнитив-ные расстройства, играют методы нейровизуализации (Cysique et al., 2013; Lentz et al., 2011; Harezlak et al., 2011; Descamps et al., 2008), и хотя «золотым стандартом» для диагностики HAND остается детальное нейропсихологиче-ское тестирование, методы нейровизуализации, включая ПЭТ и МРС, могут помочь в более раннем выявлении HAND. Более того, у этих методов есть большой потенциал для дальнейшего исследования нейропатофизиологиче-ских процессов, связанных с ВИЧ, в том числе, и для оптимизации схем применения ВААРТ. Самое главное то, что они могут стать неинвазивным биомаркером степени повреждения нейронов при ВИЧ и использоваться для оценки реакции на лечение и/или нейропротекторные меры (Wenserski, 2003; Gonzlez, 2004; Descamps et al., 2008).

Таким образом, исследование патофизиологических процессов, происходящих в головном мозге у пациентов с ВИЧ на разных стадиях заболевания, на основе комплексного применения МРТ И ПЭТ, и поиск предикторов ней-рокогнитивных нарушений на ранних стадиях ВИЧ-инфекции обосновывают необходимость этой работы и являются целью настоящего исследования.

Цель исследования. На основе сочетанного анализа данных ПЭТ и МРС изучить динамику изменений функционального состояния головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях развития болезни и выявить ранние и прогностические признаки возникновения субклинических когнитивных нарушений.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности метаболических изменений у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания по данным ПЭТ с ФДГ.

1. Изучить особенности метаболических изменений у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания по данным МРС.

2. Изучить по данным ПЭТ с ФДГ влияние ВААРТ на метаболические изменения в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания.

3. Установить влияние экстракраниальной оппортунистической инфекции на особенности формирования нарушений энергетического метаболизма у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4. Разработать карту изменений метаболических характеристик структур головного мозга в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции.

Научная новизна исследования. У ВИЧ-инфицированных пациентов, разделенных на 5 подгрупп, было впервые проведено прямое сопоставление данных региональных уровней метаболизма глюкозы (по результатам ПЭТ-ФДГ) и данных мультивоксельной протонной магнитно-резонансной спектроскопии о соотношениях основных метаболитов (NAA, Cho, Cr). Выявлена динамика развития и уточнена локализация функциональных и метаболических нарушений в отдельных структурах головного мозга ВИЧ-инфицированных пациентов. Установлено, что начальные признаки гипометаболизма глюкозы и нарушения соотношений NAA, Cho, Cr появляются в переднем отделе поясной извилины уже на ранних (доклинических) стадиях заболевания, что находит подтверждение и при морфометрическом анализе. В дальнейшем метаболические изменения усугубляются и распространяются на другие структуры головного мозга по мере нарастания клинических проявлений ВИЧ-инфекции и присоединении ко-инфекций. Обоснованы паттерны метаболического повреждения ЦНС. Показано, что прогрессирование метаболических изменений носит неравномерный характер с точки зрения локализации нарушений метаболизма и времени их проявления. Доказано влияние экстракраниальных ко-инфекций на особенности формирования нарушений энергетического метаболизма в церебральных структурах, а именно, более выраженное снижение метаболизма глюкозы и нарушения соотношений метаболитов.

Теоретическая и практическая значимость. Разработана методология комплексного исследования с помощью современных визуализационных технологий (ПЭТ, МРТ, МРС, МР-морфометрия) с целью выявления функциональных метаболических изменений в веществе головного мозга на ранних этапах ВИЧ-инфекции. Разработана карта метаболических изменений в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания по областям интереса, соответствующих полям Бродмана. Полученные характеристики паттерна распределения СМГ у ВИЧ-инфицированных пациентов и пороговые значения соотношения основных метаболитов

б

по данным МРС могут быть использованы как предикторы развития нейро-когнитивных нарушений. Уточнены представления о патологических механизмах когнитивных нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Полученные данные обосновывают целесообразность раннего, возможно, на доклинической стадии, назначения нейропротекторной терапии, что может способствовать более продолжительной сохранности когнитивных функций, а, значит, и повышению качества жизни пациентов, их социальной активности, снижению риска потери трудоспособности, что является крайне важным практическим аспектом.

Методология и методы исследования. В отделении лучевой диагностики ИМЧ РАН методами нейровизуализации было обследовано в общей сложности 102 человека, в том числе ВИЧ-инфицированных 54 пациента. Характеристики анализируемых групп приведены в таблице 1. ВИЧ-инфицированные пациенты (54 человека) были разделены на 4 группы, отличающиеся по уровню содержания СD4-лимфоцитов в плазме (используя в качестве порогового уровень, равный 500 кл/мл), наличию или отсутствию ВААРТ и ко-инфекций вне головного мозга. Две группы контроля включали: первая — 25 ВИЧ-отрицательных пациентов, обследованных с помощью ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) с целью онкопоиска и не имевших поражений головного мозга, вторая — 23 здоровых добровольца, проходивших МРТ-исследование по тому же протоколу, что и ВИЧ-инфицированные пациенты. Перед исследованием было получено письменное информированное согласие всех участников исследования. Работа была одобрена этическим комитетом ИМЧ РАН и соответствовала положениям Хельсинкского соглашения.

Таблица 1 — Клинико-лабораторные данные обследованных групп

Без ВААРТ ВААРТ

Продолжение таблицы 1

Без ВААРТ ВААРТ

ПЭТ-исследования скорости метаболизма глюкозы (СМГ) выполнялись на позитронно-эмиссионном томографе, совмещенном с рентгеновcким компьютерным томографом (ПЭТ/КТ) «Gemini TF Base», Philips по стандартной процедуре. Для подготовки к дальнейшему анализу индивидуальные изображения приводились к стандартной форме — координатному пространству стереотаксического атласа Талайрака и в областях интереса (ОИ), соответствующих полям Бродмана, мозжечку и подкорковым ядрам, рассчитывались средние значения накопленной активности. Для этого использовались пакеты программ SPM и WFU PicAtlas и процедура нормализации значений в рассматриваемых ОИ на среднюю накопленную активность во всем головном мозге. Изменения СМГ при отсутствии структурных изменений вещества головного мозга позволяют оценить изменения его функциональной активности (Катаева и др., 2007)

МРТ-исследования выполнялись на высокопольном томографе «Achieva 3Т», Philips. В протокол исследования входили стандартные импульсные после довательности (T2-ВИ, T1-ВИ, FLAIR-ВИ, постконтрастные T1-ВИ),

а также мультивоксельная протонная магнитно-резонансная спектроскопия (2D PRESS1H-МРС (TE/TR = 144/2000 мс, размер вокселя 10 10 15 мм). Для подавления сигнала от костей черепа были использованы 10 полос сатурации, исследование проводилось с использованием автоматического шим-мирования Pencil Beam auto и подавлением сигнала от воды. Область спектроскопического исследования составляла 8 9 вокселей и включала белое и серое вещества суправентрикулярной области. Оценивались отношения основных метаболитов NAA/Cr и Cho/Cr (NAA — N-ацетиласпартат, Cr — креатин, Cho — холин).

Морфометрический анализ данных МРТ проводился при помощи пакета программ FreeSurfer.

Рисунок 1 — Анатомическое расположение вокселей 2D-мультивоксельной МРС и 9 анализируемых областей интереса: синим цветом указаны области, содержащие воксели в белом веществе, красным — в медиальной коре больших полушарий

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболические нарушения в веществе головного мозга определяются у ВИЧ-инфицированных пациентов уже на доклинической стадии заболевания. Распространенность метаболических изменений при нарастании клинических проявлений ВИЧ-инфекции увеличивается, что неизбежно обуславливает развитие нейрокогнитивных нарушений при прогрессиро-вании заболевания.

2. Выявленные региональные особенности распределения и прогрессирова-ния метаболических изменений подтверждаются результатами комплексного функционального исследования (ПЭТ, МРС, воксельной морфометрии).

3. ВААРТ не оказывает значимого влияния на энергетический метаболизм головного мозга при ВИЧ-инфекции.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным объемом выборки пациентов, применением современного высокотехнологичного оборудования (ПЭТ-КТ, МРТ), а также обработкой полученных результатов адекватными статистическими методами.

Результаты диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях, таких как Международный конгресс «ВИЧ и ко-инфекции» — VI Виноградовские чтения в Санкт-Петербурге, 2014 г., Невский Радиологический Форум в Санкт-Петербурге, Всероссийская конференция «Нейроиммунология» в Санкт-Петербурге, 2015 г., Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов в Москве, 2016 г.

Автор представил результаты данного исследования на конгрессе Европейского Общества Ядерной Медицины (EANM) в Гамбурге в 2015 году, Европейском конгрессе по клинической нейровизуализации в Риме в 2015 году (ECCN Roma 2015) и Европейском Радиологическом Конгрессе (ECR) в Вене в 2016 году.

Апробация работы. Апробация диссертационной работы проходила на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой Российской академии наук (протокол № 1 от 25 декабря 2015, № 1 от 27.02.2017)

Личное участие автора. Тема работы и ее план обсуждены и составлены совместно с научным руководителем данной диссертационной работы. Автором проведен контент-анализ научной литературы по теме исследования, сформулированы цели, задачи и основные положения данной работы, выполнены ПЭТ-КТ, МРТ и протонная МРС исследования пациентов, а также была произведена клиническая интерпретация полученных результатов.

Проведена постпроцессинговая обработка полученных ПЭТ-КТ и МРС изображений, проанализированы данные воксельной морфометрии. Выполнены статистический анализ и сопоставление клинико-анамнестических и инструментальных данных, а также оформление рукописи. Автором самостоятельно сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлен иллюстрационный материал.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из 5 глав, в том числе введения, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, а также списка используемой литературы. Данная работа содержит 232 источника (29 отечественных и 203 зарубежных). Текст диссертации изложен на 152 листах машинописного текста. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 15 рисунками.

Методы статистической обработки результатов исследования. Для статистической обработки полученных результатов применяли корреляционный и дисперсионный анализ при помощи программы Statistica for Windows V11.0 (Serie 0112, SN — AXA207F396330FA-5).

Терапия ВИЧ

С появлением в середине 1990-х годов эффективной антиретровирусной терапии перспективы лечения нейроСПИДа резко изменились. ВИЧ-ассоциированные морбидности (т. е. оппортунистические инфекции) и показатели смертности радикально снизились, в основном из-за того, что ВААРТ эффективно подавляет РНК вируса иммунодефицита в плазме и восстанавливает функции иммунной системы, что значительно повышает качество жизни, связанное с состоянием здоровья.

Иммуновирусологические возможности ВААРТ влекут за собой уменьшение распространенности и тяжести неврологических осложнений, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, оппортунистических инфекций ЦНС и явной ВИЧ-ассоциированной деменции по сравнению с периодом, предшествовавшим эре ВААРТ. Кроме того, в настоящее время большинство случаев являются менее тяжелыми, чем раньше. Интересен тот факт, что, кроме снижения степени тяжести HAND, профиль нейрокогнитивных нарушений после повсеместного внедрения ВААРТ, по-видимому, также изменился: если ранее наиболее распространенными были дисфункции в доменах психомоторной скорости и координации, то на фоне современного лечения чаще наблюдаются нарушения эпизодической памяти и исполнительных функций (Sacktor et al., 2001; Heaton et al., 2011).

В то же время, причиной сохраняющейся опасности возникновения и/или прогрессирования нейрокогнитивных расстройств даже на фоне ВААРТ может быть целый ряд факторов: низкая активность ВААРТ в ЦНС (обусловленная неодинаковой способностью лекарств проникать через ГЭБ), особые мутации вируса в ЦНС, сопутствующие заболевания и т. д.

Лучшее понимание роли различных факторов в развитии HAND помогло изменить рекомендации по проведению ВААРТ. Если раньше из-за боязни побочного токсического эффекта и возможных осложнений, например, метаболического синдрома, ВААРТ назначалась только после снижения уровня CD4-лимфоцитов ниже порога 200 кл/мл, то с пониманием того факта, что значительная иммунная недостаточность, наоборот повышает риск возникновения нейрокогнитивного дефицита, независимо от степени тяжести ВИЧ-инфекции, возник вопрос о потенциальном нейропротекторном значении раннего лечения ВИЧ (Ellis et al., 2011). Такое нейропротекторное значение подтверждается многочисленными свидетельствами того, что нейрокогнитивные расстройства могут развиться уже в острый и ранний период ВИЧ-инфекции, особенно у людей с высоким уровнем виремии (Weber et al., 2013), тогда как начало применения ВААРТ сопровождается повышением целостности белого вещества и улучшением нейрокогнитивных функций, особенно у пациентов, ранее не проходивших антиретровирусной терапии, и у пациентов, у которых восстанавливалось количество CD4-лимфоцитов (Letendre et al., 2004; Joska et al., 2010; Wright et al., 2012).

Хотя некоторые исследователи утверждают, что влияние ВААРТ на проявления HAND может быть очень умеренным, особенно у пожилых людей (Al-Khindi et al., 2011), тем не менее стандарты современной практики обычно требуют, назначения ВААРТ сразу же после постановки диагноза ВИЧ для предотвращения развития нейровоспалительного каскада, ассоциированного с недостаточной функцией иммунной системы, и, возможно, для профилактики HAND (Department of Health and Human Services, 2012).

Противоречивость литературных данных по эффективности ВААРТ с точки зрения восстановления нейрокогнитивных функций при ВИЧ по-видимому, связана с многообразием факторов, включая различия в дизайне исследований (например, с включением людей, не имеющих HAND) и в методах измерения когнитивных функций (например, с ограниченным набором тестов). Кроме того, вследствие различий в способности различных антиретровирусных препаратов (АРВП) преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникать в ЦНС, ЦНС может быть резервуаром вируса, который остается в значительной степени недоступным для многих АРВП, что влечет риск возникновения различных осложнений, HAND — в том числе (Iglesias-Ussel, Romerio, 2011).

Убедительная гипотеза относительно причины вышеупомянутой противоречивости данных связана именно с различиями в способности различных АРВП преодолевать ГЭБ и проникать в ЦНС. Ее авторы (Letendre et al., 2004; Letendre et al., 2008) разработали и валидировали использование оценочной шкалы эффективности проникновения в ЦНС, которая ранжирует режимы ВААРТ по их влиянию на ЦНС на основании фармакологических характеристик лекарственных препаратов (таких, как молекулярная масса), эффективности доставки (концентрации лекарственного препарата в ЦСЖ) и неврологического исхода (концентрации ВИЧ в ЦСЖ, наличие осложнений). АРВП с меньшей молекулярной массой, обеспечивающий более низкую вирусную нагрузку в ЦСЖ и признаки снижения выраженности нейрокогнитивных нарушений, получает более высокую оценку по шкале, чем лекарственный препарат с противоположными характеристиками. Оценки по этой шкале эффективности для отдельных АРВП затем суммируются для всей схемы лечения данного пациента и дают общую оценку. В кросс-секционном исследовании группы ВИЧ-инфицированных взрослых (n = 467), получавших ВААРТ, этими же авторами было показано, что более низкие ранги по оценочной шкале были ассоциированы с 3-кратным возрастанием вероятности обнаружения ВИЧ в ЦСЖ, и что у людей, у которых ВААРТ начинается с препаратов с лучшим проникновением в ЦНС, не только супрессия вируса в ЦСЖ лучше, но и наблюдается глобальное улучшение нейрокогнитивных функций (Letendre et al., 2004; Letendre et al., 2008) Аналогичные результаты были получены в работах (Shikuma et al., 2012; Cysique, Waters et al., 2011). Однако некоторые методологические ограничения этих исследований, включая кросс-секционный дизайн, низкую статистическую мощность и субоптимальные протоколы рандомизации не позволяют использовать их результаты в качестве практических рекомендаций. Для обоснования доказательных рекомендаций для клиницистов необходимо проведение хорошо спланированных рандомизированных клинических исследований.

Аналогично многочисленным исследованиям, посвященным АРВ-препаратам, клинические исследования различных не-АРВ препаратов для лечения HAND также дали смешанные результаты.

Ряд психиатрических препаратов, использованных в качестве дополнительной терапии, оказался многообещающим для лечения HAND, что свидетельствует о том, что эти лекарственные препараты (в частности, литий и ингибиторы обратного захвата серотонина), назначаемые для лечения заболеваний, часто коморбидных ВИЧ-инфекции, могут прерывать нейротоксические пути в ЦНС и способствовать восстановлению глобальной нейрокогнитивной функции (Everall et al., 2002; Letendre et al., 2006; Letendre et al., 2007; Ances et al., 2008).

Были предприняты аналогичные попытки исследовать эффективность в отношении HAND нейростимуляторов, но без особого успеха, хотя еще до появления ВААРТ по меньшей мере в пяти исследованиях пытались использовать для лечения HAND психостимулирующие свойства метилфенидата. Однако в большей части этих исследований эффект был пренебрежимо малым или выявлялось влияние только на психологические симптомы (например, на депрессию) (van Dyck et al., 1997; Fernandez et al., 1995). В одном из немногих исследований с положительными результатами Хинкин и коллеги (Hinkin et al., 2001) в слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании свойств метилфенидата для лечения HAND обнаружили уменьшение времени реакции выбора и времени реакции при выполнении двойной задачи (то есть, простой задачи и выбора) у ВИЧ-инфицированных людей с депрессией и замедлением когнитивных функций. Этот факт позволяет предположить возможность существования специфических аспектов когнитивной деятельности (например, внимание, психомоторная скорость), реагирующих на метилфенидат.

Тем не менее, для большинства не-АРВ лекарственных средств, которые показали обнадеживающие результаты в пилотных исследованиях, обнаруженные эффекты не подтвердились в более крупномасштабных и более строгих исследованиях. (Например, при исследовании влияния селегилина на вербальную память и психомоторные возможности (Sacktor et al., 2001; Schifitto et al., 2009) и исследовании терапии с использованием мемантина (Anderson et al., 2004; Schifitto et al., 2007).

Важной проблемой при использовании фармакотерапии для лечения HAND является то, что нейрокогнитивный дефицит часто, независимо от других факторов, ассоциирован с неприверженностью пациентов с ВИЧ к медикаментозной терапии (Hinkin et al., 2002). Другими словами, один из основных симптомов HAND (т. е. неприверженность к ВААРТ) может прямо нарушать правильность и эффективность назначенного лечения дополнительным лекарственным препаратом.

Кроме психосоциальных факторов, таких как отсутствие социальной поддержки или наличие психиатрического заболевания, дефицит критических нейрокогнитивных функций, в первую очередь исполнительных функций и эпизодической памяти (в том числе проспективной памяти) являются основными факторами риска для невосприимчивости к АРВП (Woods et al., 2009).

Результаты позитронно-эмиссионной томографии с ФДГ

Относительные региональные уровни метаболизма глюкозы, выраженные в процентах от среднего значения по всему мозгу в областях интереса, соответствующих полям Бродмана (в некоторых случаях для полей Бродмана, имеющих малые объемы, рассматривались усредненные значения для группы функционально однородных зон, например, парагиппокампальной зоны (ПБ 27, 28, 34, 35, 36) или задней части поясной извилины (ПБ 26, 29, 30)), а также подкорковых ядер и мозжечка приведены в таблице 3.1.

Результаты визуального анализа ПЭТ-ФДГ изображений показали наличие зон сниженного по сравнению с нормой уровня метаболизма глюкозы у пациентов всех групп (рис. 3.1).

Таком образом, в 1-й группе, состоящей из 12 ВИЧ-инфицированных пациентов, не имеющих клинических проявлений ВИЧ-инфицирования, с уровнем СД4 лимфоцитов в плазме крови больше 500 кл/мл и не принимающих ВААРТ были выявлены следующие метаболические изменения: выраженное снижение метаболизма ФДГ регистрировалось в передней поясной извилине (ПБ 24, ПБ 32), а также в хвостатых ядрах. При этом отмечалось статистически значимое повышение метаболической активности в зрительной коре (ПБ 17, 18).

В группе 2, характеризующейся сниженнным по сравнению с пороговым (500 кл/мл) количеством СД4 лимфоцитов в плазме крови при отсутствии клинических проявлений инфицирования по данным профильных специалистов на момент исследования и также не принимающих ВААРТ, отмечено статистически значимое симметричное снижение уровня метаболизма глюкозы в передней поясной извилине (ПБ 24, ПБ 32). При этом, регистрировался повышенный захват ФДГ в зрительной коре (ПБ 17, ПБ 18).

В 3-й группе, состоящей из 12 ВИЧ-инфицированных пациентов, не предъявляющих жалоб и не имеющих клинических проявлений на момент обследования, однако принимающих ВААРТ, регистрировались аналогичные изменения энергетического метаболизма в церебральных структурах, а именно в передней поясной извилине (ПБ 24, ПБ 32), в первичной зрительной коре (ПБ 17, ПБ 18).

В 4-й группе пациентов, инфицированных ВИЧ и гепатитом С, которые не употребляют наркотические вещества не менее, чем 6 месяцев до исследования, а также принимающих ВААРТ, зарегистрированы изменения метаболизма в передней поясной извилине (ПБ 24, ПБ 32), в передней префронтальной коре (ПБ 7, ПБ 8, ПБ 10), в задней префронтальной коре (ПБ 46), в хвостатых ядрах.

Таким образом, анализ данных выявил наличие общих закономерностей в динамике изменений СМГ в поясной извилине, ряде зон фронтальной коры и хвостатых ядрах по сравнению с контролем по мере прогрессирования заболевания. Было выявлено, что билатеральное, значимое по сравнению с группой контроля снижение СМГ в передней части поясной извилины (ПБ 24, 32), зарегистрированное в обеих группах ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ВААРТ, усугубляется при присоединении ко-инфекций (рис 3.2 а и б). При этом значимых различий СМГ в группах 1 и 2 (т. е. с уровнями CD4 выше и ниже порогового значения) не выявлено. Что касается группы 3 (ВИЧ положительные пациенты, получавшие ВААРТ), то уровень церебрального метаболизма в этой группе занимает промежуточное положение между СМГ в группе контроля и ВИЧ-положительными пациентами, терапию не получавшими, но также значимо отличается от уровня СМГ у ВИЧ+ пациентов с ко-инфекциями. При этом в группе пациентов с ко-инфекциями в этих зонах наблюдается самое выраженное снижение метаболизма глюкозы, уровень метаболизма здесь значимо отличается не только от группы контроля, но и от уровня метаболизма в остальных группах пациентов (обозначено на рисунке).

Похожая картина наблюдается также в хвостатых ядрах, а также ПБ 8 (рис. 3.3 а и б), хотя для ПБ 8 отличия по сравнению с контролем достигают значимости только в группах 1 и 4 — для левого полушария и группе 4 — для правого, для группы 1 наблюдается только тенденция. Отсутствие значимой разницы между уровнями СМГ в группах 2 и 3 по сравнению с контролем может объясняться относительно небольшим числом пациентов в исследуемых группах. При этом в группе пациентов с оппортунистическими и ко-инфекциями в этих зонах также наблюдается самое выраженное снижение метаболизма глюкозы.

В то же время в других областях фронтальной коры (ПБ 9, 10 и 46, билатерально) выявлено, что значимое снижение метаболизма глюкозы развивается только в группе ВИЧ+ пациентов с ко-инфекциями (рис. 3.4), оставаясь до этого момента, несмотря на наличие определимой вирусной нагрузки и снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов — сохранным.

Уровни значимости всех выявленных различий приведены в Приложении, в таблице 1.

Сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии с данными нейропсихологического тестирования

При анализе данных нейропсихологического тестирования было выявлено (табл. 4.2), что в обследованных нами группах пациентов уровень дистресса по всем шкалам значимо превышает нормативные значения, что совпадает с результатами исследования (Гайсина, автореферат), полученным на выборке большего объема, часть из которой (пациенты, прошедшие ПЭТ и МРС исследования), вошла в данную работу.

Межгрупповые отличия уровня соматизации объясняются наличием двух факторов: положительной корреляционной зависимости между уровнем соматизации и длительностью заболевания (коэффициент корреляции по Спирману r = 0,60, p 0,05) и отрицательной зависимостью между уровнем соматизации и уровнем CD4-лимфоцитов (коэффициент корреляции по Спирману r = –0,50, p 0,05). Непосредственного влияния уровня вирусной нагрузки на уровень соматизации выявлено не было.

Увеличение степени дистресса при прогрессировании заболевания может иметь как психологическую (стресс, связанный с необходимостью соблюдения пожизненного лечения), так и физиологическую природу (прямое или опосредованное повреждающее действие ВИЧ-инфекции на лимбическую область ЦНС и подкорковые структуры). Известно, что поражение подкорковых структур может вызвать дисфункцию фронтостриарных кругов и их лимбических связей, что провоцирует не только аффективные, но и когнитивные дисрегуляторные нарушения (Лурия, 1973), что подтверждается выявленной в нашем исследовании положительной корреляцией между уровнем враждебности и уровнями метаболизма глюкозы в ПБ 32 обоих полушарий и отношением NAA/Cr медиальной коре (ОИ7).

Значимых различий между группами по результатам тестирования при помощи таблиц Шульте и текста Векслера, в отличие от вышеупомянутого исследования выявлено не было (верятно, из-за меньшего числа испытуемых), однако была выявлена корреляционная зависимость между уровнями метаболизма глюкозы и баллами по отдельным шкалам (табл. 4.3).

Значимых корреляций между результатами тестирования при помощи текста Векслера и таблиц Шульте и данными МРС выявлено не было.

Интересны результаты сопоставления данных ПЭТ с данными теста на опознавание фрагментарных изображений. Хотя считается, что таковое происходит в задневисочных и нижних теменных областях, в значительном числе исследований нейровизуализационных исследований также отмечено вовлечение в процесс опознания фрагментарных изображений переднецентральных областей (Фарбер, Петренко, 2008). В данном исследовании — наблюдается корреляция успешности выполнения теста с уровнем функциональной активности в ПБ 9, 10, 32. Действительно, идентификация фигур с последующим их называнием включает, помимо извлечения следов из долговременной модально-специфичной памяти, еще и семантический компонент, что значительно усложняет систему обработки информации. Именно поэтому лобные области, как структуры, организующие по системе восходящих и нисходящих связей извлечение информации из долговременной памяти и определяющие стратегию ее обработки, обеспечивают избирательную динамическую организацию системы зрительного восприятия, функционирующую в соответствии с конкретной перцептивной задачей (Фарбер, Бетелева, 2005).

Таким образом, как показано в вышеупомянутом исследовании, именно тесты на логическую и ассоциативную память, являются наиболее чувствительными к нарушениям когнитивных функций у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Влияние уровня CD4 и эффект ВААРТ

Несмотря на несомненно положительную роль ВААРТ в переводе ВИЧ-инфекции в разряд длительно текущих хронических заболеваний, споры о возможном токсическом эффекте ВААРТ не прекращаются.

Положительный эффект ВААРТ в плане уменьшения и замедления развития функциональных нарушений в головном мозге показан в многочисленных исследованиях, в то же время существуют исследования, которые показывают ее нейротоксичное действие, как минимум, при некоторых схемах лечения.

Например, у хронически инфицированных ВИЧ+ пациентов, получавших схемы кART, которые включали ингибиторы нуклеотидной обратной транскриптазы (NRTI), было обнаружено значительное снижение уровня NAA во фронтальном белом веществе, по сравнению с ВИЧ-негативным контролем, тогда как у ВИЧ+ пациентов, получавших терапию по альтернативным схемам кART, без NRTI, были обнаружены промежуточные уровни снижения NAA. (Brain metabolism and cognitive impairment in HIV infection: a 3 magnetic resonance spectroscopy study (Mohamed et al., 2010).

Более позднее исследование показало, что у ВИЧ+ пациентов, получавших NRTI, была снижена концентрация Glu в париетальном и фронтальном сером веществе, что имело прогностическое значение с точки зрения худшего когнитивного функционирования (Vigneswaran et al., 2015).

Поэтому некоторые авторы предполагали, что наблюдавшиеся эффекты снижения когнитивных функций, объяснявшиеся до этого непосредственным влиянием ВИЧ, могут быть также частично обусловлены ВААРТ. Однако в исследовании не инфицированных ВИЧ-индивидуумов до и после приема двух стандартных антиретровирусных препаратов — эфавиренза и ритонавира, не было выявлено значимого влияния ни одного из препаратов ни на функциональную связность мозговых структур, ни на мозговой кровоток. Авторы исследования пришли к выводу что обнаруженные ранее изменения функциональной связности и мозгового кровотока у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, получавших ВААРТ, могут быть в значительной степени обусловлены вирусом и сохраняющимися резервуарами и в меньшей степени — токсическим действием этих антиретровирусных препаратов (Brier et al., 2015).

Таким образом, вопрос о том, вносят ли вклад используемые лекарственные средства в наблюдавшуюся дисфункцию головного мозга, а если вносят, то в какой степени — остается неясным.

В данной работе не было выявлено значимого влияния уровня CD4 на уровни СМГ и концентрации метаболитов, но в данном случае, следует учитывать некоторые потенциальные методологические ограничения данного исследования. Объем выборки был относительно малым, и малые изменения могли быть не обнаружены. Из-за технических ограничений были использованы отношения, а не абсолютные значения концентрации метаболитов. Cr — это аминокислота, которая после фосфорилирования используется в качестве резервуара энергии в клетках с высокой потребностью в энергии, такие как поперечнополосатые мышечные клетки, нейроны и глия. В целом, считается, что уровень Cr является относительно стабильным у различных людей и в большинстве зон мозга, так что его обычно используют в качестве внутреннего стандарта. Тем не менее, точность Cr как стандарта противоречива. Существуют исследования, демонстрирующие, что изменения Cr наблюдаются, например, при депрессии, описана корреляция между уровнем Cr и тяжестью депрессивных симптомов (Gabbay et al., 2007; Sartorius et al., 2008; Gruber et al., 2003; Michael et al., 2003). Дальнейшие исследования с абсолютными измерениями могут подтвердить этот результат. Если аналогичная ситуация и при ВИЧ, то некоторые эффекты влияния CD4 могли быть нивелированы.

При наличии ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных нарушений концентрации mI, Cho, Cr в лобных долях повышаются, в то время как концентрации Cr в базальных ганглиях снижаются по мере нарастания тяжести деменции (Chang, 2002). Интересно, что нейрональное повреждение в базальных ганглиях также коррелирует со степенью утомляемости, которая наблюдается у многих ВИЧ-серопозитивных пациентов (Letendre, 2010). Метаболические изменения коррелируют с тяжестью деменции, при этом повышение Cho предшествует снижению NАА. Поскольку считается, что NАА является маркером зрелых нейронов, снижение уровня NАА отражает нейрональную гибель на относительно поздних стадиях ВИЧ-ассоциированного поражения головного мозга (Wenserski, 2003).

В то же время, результаты одновоксельной МР-спектроскопии зачастую противоречивы — в части исследований наблюдалось улучшение показателей воспаления и нейрональной целостности на фоне улучшения числа CD4 лифоцитов и когнитивного статуса после начала ВААРТ, в то время как другие исследования корреляции между терапией и улучшением метаболических маркеров в ЦНС не выявили. Эти расхождения демонстрируют недостатки применения одновоксельной МРС для исследования всего комплекса процессов, происходящих при ВИЧ-инфекции и оценке эффективности различных режимов терапии, поскольку известно, что ВИЧ поражает различные отделы ГМ на разных стадиях заболевания (Tate, 2011).

Полученные нами данные скорее укладываются в представления о положительном эффекте ВААРТ в плане уменьшения и замедления развития функциональных нарушений в головном мозге и ставят вопрос об использовании ВААРТ на самых ранних стадиях инфицирования ВИЧ. Тем не менее, полного восстановления функциональной активности даже при контролируемой вирусной нагрузке только при использовании ВААРТ тоже не происходит. Хотя наши данные не подтверждают токсичности ВААРТ, одновременно они показывают, что наличие ко-инфекций сказывается на метаболизме глюкозы — снижение усугубляется.

Поэтому встает вопрос о необходимости дополнения ВААРТ нейропротекторной терапией.

Рост распространенности ВИЧ среди взрослых старше 50 лет подчеркивает важность улучшения нашего понимания механизмов, вызывающих ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства. Выявление новых и неинвазивных диагностических предикторов HAND до клинического проявления имеет важное значение предотвращения прогрессирования когнитивных нарушений.

Исследование Джанг с соавт (Jiang et al., 2015), направленное на изучение поведения и нарушения когнитивных функций в группе ВИЧ+ пациентов старшей возрастной группы с использованием теста на переключение парадигмы, в котором непредсказуемо менялись предметы и образы с наложенным текстом данные фМРТ в сочетании с поведенческими данными во время выполнения тестов показали, что, несмотря на сопоставимую производительность выполнения стандартных нейропсихологических тестов для исследования исполнительного дефицита, скорость выполнения теста на переключение парадигмы у ВИЧ-инфицированных исследуемых была значительно медленнее, чем у неинфицированных испытуемых из контрольной группы. Кроме того, когнитивные и поведенческие нарушения коррелировали с изменениями регистрируемого ВОLD-сигнала в передней части поясной коры во время выполнения этого теста.

Таким образом, во-первых, распространенность когнитивных нарушений у ВИЧ-инфицированных пожилых пациентов может быть еще больше, чем предполагалось ранее; во-вторых, передняя часть поясной коры может быть одним из ключевых регионов, нарушения функциональной активности в которых отвечает за развитие когнитивных нарушений; и в-третьих, данный тест может быть более чувствителен к некоторым аспектам ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных нарушений, чем стандартные тесты нейропсихологии.

Когнитивные нарушения и атрофия головного мозга — выявляются и на стадии ВИЧ, и на стадии СПИД, даже если репликация вируса эффективно подавляется комбинированной антиретровирусной терапией (кАРТ).

Метаболические и структурные аномалии могут способствовать снижению когнитивных функций, но мы мало знаем о том, что происходит в мозге людей на стабильной ВААРТ.

Исследования пациентов, получавших антиретровирусную терапию, выявляют наличие стойких аномалий белого вещества, включающих диффузное «побледнение» миелина, уменьшение трактов белого вещества и снижение уровней мРНК белков миелина (Zou et al., 2015). Дженсен с соавт. (Jensen et al., 2015) предположили, что изменения миелина при HAND отчасти обусловлены эффектами антиретровирусных препаратов на длительность жизни и/или созревание олигодендроцитов. Они показали, что в первичных культурах клеток-предшественников олигодендроцитов мыши, обработанных терапевтическими концентрациями ингибиторов ВИЧ-протеазы — ритонавира или лопинавира, происходило зависящее от дозы замедление созревания олигодендроцитов; однако этот эффект быстро исчезал после устранения лекарственного препарата. Кроме того, введение ритонавира взрослым мышам in vivo снижало уровень концентрации миелиновых белков во фронтальной коре. Однако, в противоположность этому, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, зидовудин не оказывал такого эффекта.

Таким образом, эти результаты демонстрируют, что антиретровирусные препараты могут неблагоприятно влиять на целостность миелина и вследствие этого нарушать как процессы миелинизации у ВИЧ-позитивных подростков, так и сохранение миелина у взрослых, проходящих пожизненную терапию.

Утрата миелина, в свою очередь, может способствовать нейрокогнитивной дисфункции, поскольку миелиновая мембрана, образуемая олигодендроцитами, важна для быстрой передачи сигналов и сохранения аксонов.

На сегодняшний день имеются только ограниченные представления о естественном течении HAND (то есть, от острого и раннего периода ВИЧ-инфекции до смерти). Другой фундаментальной проблемой является отсутствие в клиниках надежных и чувствительных средств скрининга для выявления тех ВИЧ-инфицированных людей, которым может быть показано лечение по поводу HAND (Valcour, 2011a).

Но, с другой стороны, в отличие от первичных нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера или лобно-височной нейродегенерации), установлено, что HAND не обязательно прогрессирует. На самом деле, проспективные лонгитюдные исследования показывают, что люди с HAND могут оставаться когнитивно стабильными в течение длительного времени (Cysique et al., 2011), и что примерно у 21 % могут обнаруживаться явные улучшения (Robertson et al., 2007).

Учитывая податливость HAND, диагностические критерии Фраскати включают категорию «в ремиссии» для людей с ранее поставленным диагнозом HAND, который больше не соответствует нейрокогнитивным и/или функциональными критериям. Такие особенности HAND обеспечивают уникальные возможности для когнитивной реабилитации в условиях неврологического заболевания у относительно молодой популяции с контролируемой хронической болезнью.

Сохраняющаяся распространенность ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств (HAND) подчеркивает необходимость адъюнктивной терапии, нацеленной на нейропатологические процессы, происходящие даже у проходящих антиретровирусную терапию ВИЧ-инфицированных индивидуумов. Одним из таких возможных процессов является дефицит в головном мозге у данной категории больных антиоксидативного и противовоспалительного фермента гемоксигеназы-1 (НО-1) (Gill et al., 2015).