Маркеры воспаления диабетической нефропатии у беременных с СД 1 типа Газизова Гульназ Рашидовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 13

1.1 Диабетическая нефропатия и беременность 13

1.2 Маркеры воспаления в патогенезе диабетической нефропатии 18

1.3 Маркеры воспаления и беременность 25

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 28

2.1 Характеристика обследованных пациентов 28

2.2 Методы исследования 31

ГЛАВА 3. Результаты исследования функции почек и динамики мочевой экскреции интерлейкина-lp (ил-1р), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (мср-1) и трансформирующего фактора роста-р1 (тфр-pl) у беременных ссд 1 типа 36

3.1 Мочевая экскреция интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рі в контрольных группах 36

3.2 Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі у женщин с СД 1 типа на разных сроках беременности 42

3.3 Влияние длительности сахарного диабета на мочевую экскрецию

интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и

трансформирующего фактора роста-рі у беременных женщин с СД 1 типа 58

3.4 Динамика мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР 1) и трансформирующего фактора роста-рі у беременных с СД 1 типа с

различными сроками родоразрешения з

ГЛАВА 4. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ил-lp, мср-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у женщин с сд 1 типа в группах с разным уровнем суточной экскреции альбумина с мочой на разных сроках беременности 69

4.1 Экскреция интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1, трансформирующего фактора роста-рі с суточной мочой у беременных с сахарным диабетом 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 1 триместре беременности 70

4.2 Экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 2 триместре беременности 74

4.3 Экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 3 триместре беременности 77

4.4 Анализ результатов исследования интерлейкина-ір, моноцитарного

хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста-рі у

беременных с сахарным диабетом 1 типа в разных триместрах беременности с

различным уровнем суточной экскреции альбумина с мочой 80

ГЛАВА 5. Влияние уровня компенсации углеводного обмена и способов введения инсулина на суточную мочевую экскрецию провоспалительных цитокинов (ил-lp, мср-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у беременных с сд 1 типа 85

5.1 Суточная мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) у беременных с СД 1 типа в группах с различным уровнем компенсации углеводного обмена 85

5.2 Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) у беременных с СД 1 типа в группах с разными способами введения инсулина 97

Заключение 114

Выводы 122

Практические рекомендации 124

Список сокращений 125

Список литературы 126

• Маркеры воспаления в патогенезе диабетической нефропатии
• Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі у женщин с СД 1 типа на разных сроках беременности
• Экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 2 триместре беременности
• Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) у беременных с СД 1 типа в группах с разными способами введения инсулина

Введение к работе

Актуальность темы

В настоящее время с каждым годом увеличивается число женщин с сахарным диабетом 1 типа (СД) репродуктивного возраста, вследствие чего расширяется круг вопросов, связанных с ведением беременности на фоне СД. Беременность - это физиологическое состояние, но, к сожалению, именно в этот период возможно ухудшение функции почек у больных с сахарным диабетом [Алиметова З.Р., Валеева Ф.В., 2011]. Сочетание беременности и декомпенсации углеводного обмена с такими осложнениями сахарного диабета, как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая полинейропатия, может стать причиной самопроизвольных абортов, преждевременных родов, наличия акушерских патологий, патологических состояний со стороны матери и ребенка [Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю., 2010]. Длительное время ведущие роли в формировании диабетической нефропатии отдавали гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, а также артериальной и почечной внутриклубочковой гипертензии [Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., 2008]. В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) рассматривается, как ряд воспалительных реакций с участием провоспалительных цитокинов и хемокинов, заключающихся в миграции моноцитов/макрофагов в почки и развитии гломерулярного и интерстициального фиброза [Kobayashi Т., Inoue Т. , Okada Н., 2005]. Проведенные в последние годы исследования доказывают участие иммуновоспалительных реакций в развитии диабетического поражения почек, и подтверждают, что у больных с сахарным диабетом отмечается дисбаланс в содержании факторов, регулирующих обмен коллагена, не только на стадии обратимых нарушений функции почек - микроальбуминурии, но и на доклинической стадии (стадии нормоальбуминурии) [Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., 2008, Пашкова Ю.И, Бондырева А.В. и соавт, 2012]. Принимая во внимание актуальность проблемы поражения почек на фоне сахарного диабета, а также отсутствие исследований об изменениях уровня маркеров воспаления диабетической нефропатии во время беременности, исследование суточной мочевой экскреции участников иммуновоспалительных реакций (провоспалительных цитокинов и факторов роста) у беременных с СД 1 типа в зависимости от клинических особенностей заболевания и течения беременности представляется достаточно перспективным направлением.

Степень разработанности темы диссертации

На данный момент отсутствуют исследования об экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и

трансформирующего фактора роста-рЧ с суточной мочой у женщин с СД 1 типа в течение всей беременности, а также в сравнении с уровнем экскреции у женщин, страдающих СД 1 типа вне беременности и здоровых беременных женщин. У беременных с СД 1 типа не проводился анализ изменения уровня провоспалительных цитокинов и факторов фиброгенеза в зависимости от состояния функции почек, длительности сахарного диабета, компенсации углеводного обмена, способа введения инсулина. Полученные результаты исследования могут использоваться для ранней неинвазивной диагностики и оценки процессов, протекающих в почках и, как следствие, прогнозирования нарушений функций почек в течение беременности у женщин с СД 1 типа.

Цель исследования

Определить особенности суточной мочевой экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ у беременных с сахарным диабетом 1 типа.

Задачи исследования

1. Исследовать мочевую экскрецию провоспалительных маркеров (ИЛ-1р\ МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рЧ у здоровых женщин вне беременности, у женщин с физиологической беременностью и у больных сахарным диабетом 1 типа вне беременности.

2. Изучить уровень мочевой экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ у беременных с СД 1 типа и определить их соотношения с клиническими характеристиками: длительностью сахарного диабета, функцией почек и сроками родоразрешения.

3. Оценить уровень мочевой экскреции провоспалительных цитокинов
(ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рЧ у беременных с СД 1
типа с разным уровнем экскреции альбумина на разных сроках беременности.

4. Выявить влияние степени компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа на экскрецию интерлейкина-1р\ моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ с суточной мочой на разных сроках беременности.

5. Установить возможность коррекции уровня мочевой экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ применением постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.

Научная новизна

1. Впервые изучены изменения суточной мочевой экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ у женщин с сахарным диабетом 1 типа в течение беременности, а также в сравнении с уровнем у женщин, страдающих СД 1 типа вне беременности и со здоровыми беременными женщинами.

2. Установлена зависимость суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р\ МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рЧ у беременных с СД 1 типа от срока беременности, от клинических особенностей нефропатии и длительности сахарного диабета.

3. Продемонстрировано увеличение уровня суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рЧ у беременных с СД 1 типа с досрочным родоразрешением (ранее 38 недели беременности) во всех триместрах беременности.

4. Показано влияние декомпенсации углеводного обмена на развитие хронического низкоинтенсивного воспаления в почках у беременных с СД 1 типа и возможность коррекции уровня мочевой экскреции интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ при использовании постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные об изменении уровня провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста совместно с клиническими особенностями беременных с СД 1 типа позволят выделить группу риска быстрого развития и прогрессирования диабетической нефропатии.

Обосновано применение постоянного подкожного введения инсулина с помощью носимого дозатора с целью снижения интенсивности иммуновоспалительных реакций в почечной ткани у беременных женщин с СД 1 типа и улучшения исходов беременности.

Показатели суточной мочевой экскреции интерлейкина-1р\ моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ могут быть использованы как предикторы преждевременных родов у беременных с СД 1 типа независимо от стадии диабетической нефропатии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Мочевая экскреция интерлейкина-1р\ моноцитарного

хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ у

беременных с СД 1 типа выше по сравнению с уровнем экскреции в группах здоровых беременных женщин во всех триместрах беременности и здоровых женщин без беременности. У беременных с СД 1 типа экскреция ИЛ-1р\ МСР-1 и ТФР-рЧ в первом триместре ниже, а во втором и третьем триместрах выше, чем у женщин, страдающих СД 1 типа без беременности.

2. Декомпенсация углеводного обмена у беременных с СД 1 типа ведет к повышению суточной мочевой экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рЧ во всех триместрах беременности. Беременные с СД 1 типа, использующие постоянное подкожное введение инсулина с помощью носимого дозатора (ППИИ) имеют более низкий уровень экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рЧ) с суточной мочой по сравнению с беременными, получающих инсулинотерапию в режиме многократных подкожных инъекций инсулина.

Внедрение полученных результатов

Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы №1 МЗ РТ и Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ. Основные положения работы используются в процессе обучения (практические занятия и лекции по эндокринологии) студентов 4 и 6 курса лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Степень достоверности и апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины - здоровье нации» (Казань, 2011), VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским, казанским медицинскими вузами (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Современные стратегии в лечении эндокринных заболеваний» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической эндокринологии» (Казань, 2012), VII Международном симпозиуме «Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome & Pregnancy» (Флоренция, Италия, 2013), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), на VII Международной конференции «Advanced Technologies and Treatments for Diabetes» (Париж, 2015).

Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании коллективов кафедр госпитальной терапии с курсом эндокринологии и общей

врачебной практики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, с участием сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры эндокринологии Института профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 10 марта 2015 г., протокол заседания № 5.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 6 статей - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 28 таблиц, 22 рисунка. Список использованной литературы содержит 116 источников, из них 58 работ отечественных и 58 работ зарубежных авторов. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом КГМУ (выписка из протокола заседания № 3 от 4.09.2011 г.).

Маркеры воспаления в патогенезе диабетической нефропатии

Сахарный диабет (СД) - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [18]. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В связи с появлением современных инсулинов, новых методов введения инсулина и возможностью управления сахарным диабетом, увеличилось число женщин с сахарным диабетом с нормальной репродуктивной функцией [2]. Известно, что сахарный диабет и беременность оказывают отрицательное влияние друг на друга [3]. Сахарный диабет 1 типа сопровождает от 0,2 до 3%, а гестационный сахарный диабет - от 2 до 12% беременностей и имеется тенденция к увеличению этого показателя [58]. Основными причинами большинства акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1 типа является недостаточная компенсация углеводного обмена, высокая вариабельность суточной гликемии, а также ухудшение функционального состояния почек. Сочетание беременности с сахарным диабетом связано с большим числом акушерских осложнений, высокой перинатальной заболеваемостью, смертностью, появлением патологических состояний как у матери, так и у новорожденного [2,13,42]. Декомпенсация углеводного обмена на ранних стадиях беременности ведет к увеличению частоты пороков развития плода, во второй половине беременности влияние гипергликемии на развитие плода заключается в развитии диабетической фетопатии [38]. Диабетическая нефропатия (ДН) - специфическое поражение почек при СД, ведущее к формированию узелкового и диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности [18]. Распространенность диабетической нефропатии (ДН) среди больных с СД 1 типа, варьирует от 15 до 50% [1,42], при этом не менее чем у 30% больных сахарным диабетом 1 типа диабетическая нефропатия развивается уже в возрасте 18-25 лет, приходясь на репродуктивный период. Неудовлетворительные результаты лечения диабетической нефропатии связаны со сложностью патогенеза, длительным бессимптомным течением и поздней диагностикой [31]. Рядом исследований показано, что структурные и функциональные изменения почек появляются уже в первые годы течения СД [29,54,98].

Определение патологического влияния ДН на течение беременности, а также влияния беременности на прогрессирование диабетической нефропатии, осложнения, влияющего на продолжительность и качество жизни, установление факторов, определяющих темпы развития ДН и выявление новых ранних диагностических маркеров данного осложнения - все это входит в число актуальных задач различных исследований.

Ведущую роль в развитии и прогрессировании ДН играют метаболические и гемодинамические факторы: неферментативное гликирование белков, дислипидемия, оксидативный стресс, а также артериальная и внутриклубочковая гипертензия [3,98,102]. Основным инициирующим метаболическим фактором в развитии диабетического поражения почек является гипергликемия [53,97]. Неудовлетворительная компенсация углеводного обмена, а также отсутствие достижения целевого уровня гликированного гемоглобина приводят к специфическим изменениям почечной ткани при сахарном диабете, диффузному и узелковому гломерулосклерозу [57]. Наиболее ранние признаки поражения почек включают гиперфильтрацию и клубочковую гипертрофию, в дальнейшем развивается нарушение структуры и утолщение базальной мембраны, разрастание мезангия клубочков, перигломерулярный склероз, дистрофические и атрофические изменения канальцев почек, а также фиброз интерстициальной оболочки артерий и артериол [14].

Известно, что у больных сахарным диабетом под действием гипергликемии, избытка простациклина и оксида азота происходит дилатация приносящей артериолы, а за счет активации локально-почечного синтеза ангиотензина II, эндотелина-1, катехоламинов - спазм выносящей артериолы [1,52,53]. Возникает внутриклубочковая гипертензия, сопровождающаяся повышением скорости клубочковой фильтрации [55]. Развитие вторичной артериальной гипертензии, как и наличие артериальной гипертонии до и во время беременности ведет к прогрессированию диабетической нефропатии и развитию патологических состояний у беременной женщины [13,21].

Гормональные перестройки при беременности, такие как активизация продукции плацентарного лактогена, соматотропного гормона, стероидов, плацентарной инсулиназы, приводят к формированию и прогрессированию инсулинорезистентности, что вносит свой дополнительный вклад на функциональное состояние почечной системы [2,3]. Ускоренный липолиз с высвобождением свободных жирных кислот, холестерина и триглицеридов, индуцирует повреждение липидами эндотелия капилляров клубочков, тубулоинтерстициальные повреждения с дальнейшим склерозированием почечной ткани [36,55].

Оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) во время беременности является показателем функциональных возможностей почек. Выраженное снижение СКФ при беременности может быть следствием прогрессирования гестоза, появления сердечно-сосудистых осложнений беременности, почечной недостаточности [1,17]. Критическое снижение скорости клубочковой фильтрации (менее 60 мл/мин), наличие суточной протеинурией 3,0 г, неконтролируемая гипергликемия могут служить абсолютным показанием к прерыванию беременности [18].

Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі у женщин с СД 1 типа на разных сроках беременности

Средний уровень (Me) мочевой экскреции МСР-1 ниже у беременных с СД 1 типа в первом триместре - 149,2 (89.7;284,4), чем во втором триместре - 248,1 (103,1 ;412,3), р=0,1. Наличие тенденции к повышению показателей экскреции цитокинов и ростового фактора от первого ко второму триместру, возможно, связано с запуском каскада иммунных реакций, необходимых для имплантации плодного яйца, взаимодействия трофобласта и децидуальных клеток, роста и развития эмбриона, образования плаценты. Данные процессы первого и начала второго триместров, ведут к активному высвобождению провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и факторов роста [24].

Показатели мочевой экскреции трансформирующего фактора роста и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 во втором и третьем триместрах у беременных с СД 1 типа существенно не отличаются (р 0,05). Возможно, это свидетельствует о стабилизации иммуновоспалительных процессов, протекающих в организме беременной женщины, так как второй и третий триместры беременности связаны с сохранением и развитием плода (при нормальном течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), ингибирующих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих выработку блокирующих антител) [45]. Полученные в нашем исследовании результаты показали, что уровень экскреции провоспалительных маркеров воспаления (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) во втором и третьем триместрах у женщин с физиологической беременностью сопоставим.

Анализ корреляционных связей в группе беременных женщин с СД 1 типа без разделения на триместры показал слабую положительную связь между уровнем СКФ и содержанием ИЛ-ір (г=0,26, р=0,01) (Таблица 3.2.3). При этом трансформирующий фактор роста-рі и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 не выявил связи с СКФ. Таблица 3.2.3 Показатели ранговой корреляции Спирмена между содержанием провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі в суточной моче у беременных с СД 1 типа и функциональными параметрами почек, без разделения на триместры

Корреляционный анализ показал положительные связи между уровнем экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, трансформирующего фактора роста-рі и суточной альбуминурией (Рисунок 3.2.1; Рисунок 3.2.2). При сопоставлении экскреции провоспалительных цитокинов и фактора роста, между ИЛ-1р и МСР-1 (г=0,93, р=0,001), а также ТФР-pl и МСР-1 (г=0,88, р=0,001) обнаружена сильная положительная корреляционная связь, слабая положительная корреляционная связь выявлена между ТФР-рі и ИЛ-ір (г=0,28, р=0,004) (Рисунок 3.2.3). Примечание: - (р 0,05) достоверность различий между исследуемыми параметрами (критерий Манна-Уитни)

При анализе данных, полученных при исследовании беременных по триместрам, взаимосвязи СКФ с интерлейкином-ір, моноцитарным хемоаттрактантным протеином-1 и трансформирующим фактором роста-рі не выявлено (Таблица 3.2.4). Содержание ИЛ-ір, МСР-1 и ТФР-рі в суточной моче положительно коррелировало с величиной альбуминурии, наиболее сильная связь альбуминурии прослеживается с трансформирующим фактором роста-рі.

При корреляционном анализе между содержанием провоспалительных цитокинов, фактора роста и уровнем гликированного гемоглобина у беременных с СД 1 типа только в третьем триместре наблюдается достоверная слабая положительная связь между гликированным гемоглобином и мочевой экскрецией ИЛ-lp, МСР-1, ТФР-pl (Рисунок 3.2.4). Таблица 3.2.4 Корреляции Спирмена (г) между мочевой экскрецией провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1), трансформирующего фактора роста-рі и функциональными параметрами почек, гликированным гемоглобином у женщин с СД 1 типа в разных триместрах беременности

Мы провели сравнительный анализ показателей мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1), трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) и функционального состояния почек между группой беременных с СД 1 типа и здоровыми беременными женщинами в разных триместрах беременности. Анализ скорости клубочковой фильтрации (СКФ) показал, что в 1 триместре у беременных женщин с СД 1 типа уровень СКФ ниже [122,0 (111,0;146,0)] по сравнению со здоровыми беременными женщинами [143,0 (136,0;161,0)], р=0,009. Во втором триместре в сравниваемых группах обнаружена тенденция к нарастанию СКФ, различий между группами не обнаружено (р 0,05). В третьем триместре, у беременных женщин с СД 1 типа, СКФ статистически достоверно ниже [146,5 (111,0;153,0)], чем у здоровых беременных женщин [178,0 (164,5;206,0)], р=0,0007 (Таблица 3.2.5). Эти данные согласуются с результатами других исследований о том, что у беременных с СД 1 типа, по мере увеличения срока беременности, нарастание СКФ менее выражено, чем у здоровых беременных [2].

Для оценки мочевой экскреции интерлейкина-ір, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-рі у беременных женщин с СД 1 типа проведено сравнение со здоровыми беременными женщинами в каждом триместре беременности.

Отмечаются общие тенденции в группах сравнения: у женщин с физиологической беременностью также как и у беременных женщин с СД 1 типа уровень экскреции ИЛ-ір, МСР-1, ТФР-рі резко нарастает от первого ко второму триместру, а далее остается стабильно высоким во втором и третьем триместрах (р 0,05).

При анализе показателей уровня суточной мочевой экскреции ТФР-рі в первом триместре беременности выявлено, что содержание ростового фактора у беременных с СД 1 типа статистически достоверно выше [646,8 (365,7;1109,1)], чем в группе здоровых беременных женщин - 274,9 (238,4;312,0), р=0,02. Во втором и третьем триместрах беременности, средний уровень суточной мочевой экскреции ТФР-pi у беременных с СД 1 типа незначительно превышает мочевую экскрецию ТФР-pi у здоровых беременных женщин, (р 0,05). Таким образом, можно сделать вывод, что суточная мочевая экскреция ТФР-рі повышена в группе беременных с СД 1 типа по сравнению с группой здоровых беременных женщин на всех сроках беременности. Экскреция ИЛ-ір с суточной мочой в первом и третьем триместрах у беременных женщин с СД 1 типа повышена по сравнению с экскрецией цитокина на аналогичных сроках у здоровых беременных. Лишь во втором триместре у здоровых беременных наблюдается повышение экскреции ИЛ-ір до 23,4 (20,08;40,0) по сравнению с уровнем экскреции в группе беременных женщин с СД 1 типа [21,5 (0,0;35,4)], статистически достоверной разницы между показателями не выявлено (р=0,33).

Экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с различным уровнем суточной экскреции альбумина в 2 триместре беременности

Уровни мочевой экскреции цитокинов и фактора роста у беременных с СД 1 типа становятся сопоставимыми со значениями у женщин с СД 1 типа без беременности во 2 и 3 триместрах.

Таким образом, в группе беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста нарастает по мере увеличения срока беременности и становится наибольшей в третьем триместре. Мочевая экскреция ИЛ-ір, МСР-Іи ТФР-рі у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% выше, чем у здоровых женщин. У беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% показатели экскреции цитокинов и фактора роста ниже в первом триместре (р 0,05), сопоставимы во втором и третьем триместрах в сравнении с данными экскреции у женщин с СД 1 типа без беременности (р 0,05).

При анализе результатов исследования беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% во всех триместрах беременности получены следующие результаты (Таблица 5.1.2). Таблица 5.1.2 Данные результатов исследования беременных с СД 1 типа с

У беременных женщин с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% скорость клубочковой фильтрации нарастает от первого ко второму триместру беременности (р=0,04) и остается на сопоставимом уровне во втором и третьем триместрах (р 0,05). Экскреция альбумина с мочой у беременных с СД 1 типа во всех трех триместрах статистически значимо не отличается (р 0,05).

Мочевая экскреция трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% статистически значимо повышается от первого к третьему триместру (р=0,00028). Уровень провоспалительного цитокина (ИЛ-ip) у женщин с СД 1 типа, резко повышается во втором (р=0,02), достигая наибольших значений в третьем триместре беременности (р=0,00007), чем в первом триместре. Суточная мочевая экскреция МСР-1 у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% постепенно увеличивается от первого к третьему триместру (р=0,003).

Анализ показателей здоровых женщин без беременности и беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% продемонстрировал сопоставимые значения уровней креатинина и СКФ в данных группах. Исследование показало, что уровни мочевой экскреции фактора роста (ТФР-рі) и провоспалительных цитокинов (ИЛ 91

IP, MCP-1) ниже у здоровых женщин по сравнению с беременными с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0%. Показатели экскреции ИЛ-ір, МСР-1 и ТФР-рі в группе беременных женщин с СД 1 типа во втором и третьем триместрах значительно выше, чем у здоровых женщин без беременности (р 0,05).

Уровень СКФ у беременных с СД 1 типа сопоставим в первом и третьем триместрах, но выше во втором триместре по сравнению с уровнем клубочковой фильтрации у женщин с СД 1 типа без беременности, что согласуется с данными о менее выраженном нарастании СКФ во время беременности у женщин с СД 1 типа [2]. Мочевая экскреция фактора роста (ТФР-рі) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% в 1 триместре ниже (р 0,05), во втором триместре (р 0,05) и в третьем триместре (р 0,05) отмечается нарастание уровня мочевой экскреции цитокинов и фактора роста по сравнению с данными экскреции у женщин с СД 1 типа без беременности.

Таким образом, в группе беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста нарастает по мере прогрессирования беременности и становится наибольшей в третьем триместре. Мочевая экскреция ИЛ-ір, МСР-1 и ТФР-рі у беременных с СД 1 типа с некомпенсированным сахарным диабетом выше, чем у здоровых женщин. У беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% показатели экскреции цитокинов и фактора роста ниже в первом триместре (р 0,05 для ТФР-рі и ИЛ-IP; р 0,05 для МСР-1), сопоставимы во втором (р 0,05) и значительно выше в третьем триместре (р 0,05) в сравнении с данными экскреции у женщин с СД 1 типа без беременности.

Сопоставление результатов суточной экскреции альбумина с мочой, а также суточной мочевой экскреции провоспалительных маркеров воспаления (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) между группами беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0% (группа 1) и уровнем НвА1с 6,0% (группа 2), выявило увеличение средних значений (Me) экскреции цитокинов и фактора роста в группе беременных с высоким гликированным гемоглобином по сравнению с первой группой (р 0,05) (Таблица 5.1.3.).

Уровни суточной мочевой экскреции провоспалительных маркеров воспаления (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) во втором триместре в обеих группах резко повышаются в сравнении с первым триместром. Более выраженное нарастание цитокинов и фактора роста отмечается у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0%. В частности, средние значения (Me) уровня мочевой экскреции ТФР-рі в 1 группе выше в 1,3 раза, уровень ИЛ-ір в 2 раза, а экскреция МСР-1 в 1,4 раза по сравнению с компенсированными беременными женщинами с СД 1 типа.

В третьем триместре беременности в группе женщин с уровнем НвА1с 6,0% выявлено повышение суточной экскреции альбумина с мочой (р=0,02), суточной мочевой экскреции ИЛ-1р (р=0,004), МСР-1 (р=0,019) и трансформирующего фактора роста ТФР-рі (р=0,01) по сравнению с беременными с СД 1 типа на аналогичном сроке с компенсированным углеводным обменом. Средние значения (Me) цитокинов и фактора роста у беременных с СД 1 типа с повышенным содержанием гликированного гемоглобина превышают данные экскреции беременных с уровнем НвА1с 6,0% почтив 1,6-2,5 раза (Рисунок 5.1.1).

Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі) у беременных с СД 1 типа в группах с разными способами введения инсулина

Повышение уровня суточной мочевой экскрецией ростового фактора (ТФР-рі) в группах беременных с МАУ и ПУ говорит об активном течении процесса фиброзирования в почках, так как трансформирующий фактор роста является ключевым посредником иммуновоспалительных реакций, приводящих к синтезу компонентов матрикса (коллагена, фибронектина, ламинина) с развитием гломерулярного и интерстициального нефросклероза [12,23]. Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов, также определивших возрастание мочевой экскреции ТФР-рі в группе женщин с СД 1 типа вне беременности с наличием диабетической нефропатии [11,36,90]. Увеличение у беременных с сахарным диабетом 1 типа уровня провоспалительных цитокинов в группах с повышенным содержанием альбумина в суточной моче позволяет нам сделать вывод об активности иммунного воспаления в почках, так как ИЛ-ір и МСР-1 являются центральными медиаторами в каскаде иммуновоспалительных реакций. На фоне хронической гипергликемии при сахарном диабете провоспалительные цитокины (ИЛ-ір и МСР-1) участвуют в активации моноцитов и макрофагов, их последующей миграции в поврежденную почечную ткань, а также индуцируют других участников иммунного ответа (ИЛ-6, ТФР-рі и т.д.), что способствует развитию функциональных нарушений и склеротических изменений в почках [57,62,88,90].

Исследование влияния степени компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа на экскрецию провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста с суточной мочой на разных сроках беременности показало, что у женщин с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0%, во втором и третьем триместрах беременности мочевая экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и ТФР-рі значительно выше, чем у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с 6,0%. Максимальные показатели экскреции цитокинов и фактора роста обнаружены у беременных с СД 1 типа с уровнем гликированного гемоглобина более 6,0% в третьем триместре. Состояние почечной системы и уровень компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа тесно взаимосвязаны, и некоррегированная гипергликемия вносит значительный вклад в развитие иммуновоспалительных процессов в почках. Известно, что в последнем триместре беременности у женщин с СД 1 типа недостаточный контроль компенсации углеводного обмена может привести к резкому ухудшению состояния беременной, появлению отечного синдрома, артериальной гипертензии, почечной недостаточности, развитию акушерских осложнений, необходимости досрочного родоразрешения, развитию патологий со стороны матери и ребенка [1,2].

Таким образом, ухудшение компенсации углеводного обмена при уровне НвАІс более 6,0% у беременных с сахарным диабетом 1 типа отмечается повышение экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі с суточной мочой во втором и третьем триместрах беременности.

Исследование показало выраженное нарастание суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі во втором триместре, с последующей регрессией в третьем триместре в группе беременных с СД 1 типа, находящихся на стандартной схеме интенсифицированной базально-болюсной инсулинотерапии в режиме многократных подкожных инъекций инсулина. При этом у беременных с СД 1 типа, находящихся на постоянном подкожном введении инсулина с помощью носимого дозатора отмечается более низкий уровень мочевой экскреции ИЛ-ір, МСР-1 и ТФР-рі во втором триместре по сравнению с беременными, использующих МПИИ. У беременных с СД 1 типа с инсулинотерапией в режиме ППИИ определяется постепенное нарастание провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-рі от первого к третьему триместру.

Однако, экскреция ИЛ-ір, МСР-1 и ТФР-рі с суточной мочой у беременных с СД 1 типа с уровнем НвАІс более 6,0%, получающих инсулин с помощью многократных подкожных инъекций инсулина выше во всех триместрах по 121 сравнению с беременными, использующими носимые дозаторы инсулина при сопоставимом уровне гликированного гемоглобина.

При анализе корреляционных связей между суточной экскрецией альбумина с мочой и мочевой экскрецией ИЛ-ір, МСР-1, ТФР-рі в зависимости от способа введения инсулина обнаружена достоверная положительная слабая корреляционная связь как в группе беременных с МПИИ, так и в группе с ППИИ. Только в третьем триместре беременности у женщин с СД 1 типа была выявлена достоверная слабая положительная связь между гликированным гемоглобином и мочевой экскрецией ИЛ-ір, МСР-1, ТФР-рі. Эти данные свидетельствуют о существовании связи между содержанием цитокинов, ростового фактора и наличием альбумина в суточной моче, при этом корреляционная связь в группе МПИИ более выражена по сравнению с данными у беременных, использующих для введения инсулина носимый дозатор.

Таким образом, компенсация углеводного обмена с целевым уровнем НвАІс 6,0%, а также использование у беременных с СД 1 типа инсулинотерапии в виде постоянного подкожного введения инсулина с помощью инсулинового дозатора, ведет к снижению интенсивности мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-рі), что, в свою очередь, снижает выраженность иммуновоспалительных процессов в почках.