Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы нейровизуализационной диагностики аддиктивных расстройств (обзор литературы) 14
1.1 Нейрофизиология и нейроанатомия синдрома зависимости (общие вопросы) 15
1.2 Роль функциональной МРТ в нейроисследованиях 21
1.3 Типы и способы предъявления стимульного материала при проведении функциональных нейроисследований 27
1.4 Применение нейровизуализации в диагностике синдрома зависимости от опиоидов 32
Глава 2. Основные этапы, материал и методы исследования 53
2.1 Этапы исследования 53
2.2 Клинико-демографические характеристики исследуемых пациентов 53
2.3 Отбор пациентов для проведения нейровизуализации 56
2.4 Лучевые методики, примененные в исследовании 61
2.4.1 Функциональная магнитно-резонансная томография 61
2.4.2 Методика диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии 65
2.4.3 Обработка структурных данных (Т1 ISOTROPIC) с определением толщины коры головного мозга (воксельная морфометрия) 68
2.5 Клинический психиатрический метод 74
2.6. Уровневая оценка психического состояния 76
2.7 Психофизиологические методики 812
2.8 Статистическая обработка результатов 83
Глава 3. Нейровизуализационная диагностика синдрома зависимости с применением функциональной МРТ 86
3.1 Результаты функциональной магнитно-резонансной томографии покоя в диагностике опиоидной наркомании 86
3.2 Результаты функциональной магнитно-резонансной томографии Task-fMRI 95
3.3 Анализ функциональных узлов нейросетей покоя и подкорковых структур головного мозга при синдроме зависимости от алкоголя 99
3.4 Коннектометрический анализ функциональных связей головного мозга при алкоголизме 105
3.5 Функциональные характеристики состояния интоксикации алкоголем 109
Глава 4. Результаты трактографии головного мозга при синдроме зависимости 116
4.1 Нейросетевые характеристики головного мозга при синдроме зависимости .118
4.2 Результаты межгрупповой магнитно-резонансной коннектометрии .129
Глава 5. Микроструктурная патология головного мозга при аддиктивных расстройствах по данным магнитно резонансной морфометрии 134
5.1 Результаты морфометрии головного мозга у пациентов с синдромом зависимости при короткой ремиссии 134
5.2 Результаты морфометрии головного мозга у пациентов с синдромом зависимости при длительных сроках ремиссии 147
5.3 Результаты морфометрии головного мозга у пациентов с алкоголизмом 152
Глава 6. Основные психопатологические проявления синдрома зависимости от опиоидов и алкоголя 160
6.1 Результаты психометрических показателей у больных с синдромом зависимости от опиоидов и алкоголя 161
6.2 Результаты психофизиологических показателей у больных с синдромом зависимости от опиоидов и алкоголя 172
6.2.1 Анализ особенностей внимания при выполнении Струп-теста на различных сроках ремиссии у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов 172
6.2.2 Анализ психологического состояния по данным автоматизированного программного комплекса «Аддикт» у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов и алкоголя 176
Обсуждение результатов 178
Выводы 189
Практические рекомендации 192
Список литературы 195
- Нейрофизиология и нейроанатомия синдрома зависимости (общие вопросы)
- Обработка структурных данных (Т1 ISOTROPIC) с определением толщины коры головного мозга (воксельная морфометрия)
- Результаты межгрупповой магнитно-резонансной коннектометрии
- Анализ особенностей внимания при выполнении Струп-теста на различных сроках ремиссии у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов
Нейрофизиология и нейроанатомия синдрома зависимости (общие вопросы)
На сегодняшний день методы нейровизуализации нашли широкое применение в исследовании психопатологических процессов [14, 31, 115, 153], в основе которых лежат нарушения эмоций – тревожные расстройства [1, 233], обсессии [223], расстройства настроения [196] и некоторые другие. Это объясняется тем, что механизмы эмоций реализуются через структуры головного мозга, анатомия и некоторые функциональные особенности, которых достаточно хорошо изучены и могут быть выявлены с помощью методов нейровизуализации [90]. В настоящее время проблеме диагностики аддиктивного спектра, и, в частности, опиоидной наркомании и алкоголизму уделяется всё больше внимания [2, 3]. Обращает на себя тот факт, как появление всё большего количества работ в этой области. Зависимость характеризуется потерей контроля в ограничении потребления психоактивного вещества и появлением отрицательного эмоционального состояния (дисфория, тревога, и раздражительность), когда прекращается доступ к нему [153, 159]. Проведенные ранее исследования показали, что наркомании приводят к функциональным изменениям в отдельных структурах головного мозга [169, 171, 232 и др.]. Таким образом, основным аспектом применения инструментальных методик в наркологии должно стать изучение именно функциональных изменений головного мозга. Кроме того, понимание физиологических основ влечения к наркотику, вместо субъективной оценки состояния зависимого пациента врачом-наркологом, может обеспечить лучший эффект от лечения. Нейровизуализация позволяет определить конкретные области мозга, которые задействуются при употреблении наркотиков или при появлении влечения к ним. Такая информация укажет на функциональные патогенетические основы заболевания и сможет позволить провести параллели между разными типами зависимостей, а также между зависимостями и другими психическими расстройствами [117, 149].
Аддикции - расстройства, которые включают в себя сложные взаимодействия между биологическими и социальными переменными. Это сделало их лечение особенно трудным, так как попытки классифицировать зависимость и ее последствия, как правило, сосредоточены ли шь на социальном уровне [195] (Рисунок 1.1). Относительно новые технологии в психиатрии и наркологии, такие как функциональная магнитно-резонансная томография предоставляют достаточные возможности для изучения того, как различные биологические и социальные факторы интегрируются друг с другом, как они связаны с поведением [54, 127]. Нейровизуализационные исследования выявляют тончайшие функциональные изменения в головном мозге пациентов с зависимостями, которые превносят новый вклад в понимание механизмов аддикций [55, 72]. Функциональные нейроисследования дают возможность отслеживать эти неблагоприятные последствия на самых важных для установления патогенеза заболеваний (микроорганическом и функциональном) уровнях. При хронической наркотической или алкогольной интоксикации передние отделы мозга оказываются в едином сложном замкнутом состоянии возбуждения с участием систем «награды», «побуждения к действию», «эмоциональной памяти» и «когнитивного контроля».
По данным ряда нейрофункциональных исследований Э.Э. Звартау (1988), выявлены структуры головного мозга, ответственные за возникновение аддикций. Предельно упрощенно считается, что система «награды» расположена в прилежащем ядре и бледном шаре; система «мотивации к действию» расположена в орбитофронтальной коре и коре, расположенной под мозолистым телом; система «эмоциональной памяти» функционирует в миндалине и гиппокампе; система «контроля» расположена в префронтальной коре и передней части ободочной извилины. Кроме того, другие структуры мозга, например, таламус и островок также вовлечены в эти сложнейшие взаимодействия [103, 139, 140, 179, 199]. При этом, следует учитывать, что активность всех указанных выше структур в патогенезе аддиктивных расстройств не так предсказательна и проста (Рисунок1.2). Основной проблемой в нейробиологии аддикций является отсутствие объяснения того, почему некоторые люди являются более предрасположенными к хависимости, чем другие [178, 187]. Предполагается, что снижение чувствительности системы «награды» к естественным стимулам, нарушение деятельности системы «контроля», или, напротив, увеличенние активности систем «эмоциональной памяти и подкрепления», «мотивации к действию» приводит к аддикциям [115].
Наиболее часто встречающимся видом зависимости от опиоидов является героиновая зависимость. Героиновая зависимость - тяжелое рецидивирующее расстройство, связанное с нарушением когнитивного контроля за дозой и частотой употребления этого психоактивного вещества и сформированным абстинентным синдромом. Несмотря на то, что исследования в области нейробиологических эффектов опиоидов ведутся во всех ведущих мировых научных центрах [118, 154] то, как героин модифицирует головной мозг, все еще остается не до конц а ясным. Постоянно растет объем использования нейровизуализационных технологий для исследования эффектов героина на функции мозга, отвечающие за принятие решений, активно совершенствуются сами методики и программное обеспечение к ним [21, 22]. При этом, следует упомянуть, что все подобные исследования носят, порой, противоречивый характер и выполнены на малых группах больных.
Функция принятия решения локализуется в нескольких областях мозга [48, 122, 141, 224] и может требовать обмена информацией через двигательные, эмоциональные и когнитивные зоны коры [47, 139, 140]. Два отдельных, но взаимосвязанных функциональных пути вносят свой вклад и способствуют принятию «здорового» для наркозависимого решения. Первый — это путь «сверху вниз», исходящий из лобной коры, которая осуществляет исполнительный контроль над компульсивными импульсами подкорковых структур (например, из полосатого тела) [108, 228]. Второй — это путь «снизу-вверх», происходящий из подкорковых структур, которые пытаются преодолеть торможение коры [141, 206, 222]. Таким образом, функциональная целостность корковых и подкорковых схем является ключевым компонентом в способности выбирать правильные действия, соответствующие конкретной ситуации, в частности, связанной с воздержанием от приема наркотиков.
Отдельно взятые методы раннего выявления лиц, употребляющих, а также склонных к употреблению психоактивных веществ достаточно информативны, но уже не отвечают современным тенденциям наркологической ситуации в обществе. Вместе с тем, взгляды на феноменологию, этиологию и патогенез синдрома зависимости от опиоидов зачастую не совпадают. Этим обусловливается целесообразность поиска дополнительных (к клинико-психопатологическому) способов диагностики, в том числе, с использованием современных лучевых методов для возможной оценки тяжести, уточнения патогенеза наркомании. Внедрение нейровизуализационных методов в психиатрическую практику, безусловно, повышает качество обследования, однако практическая ценность результатов многих из них для диагностики психической патологии остается ограниченной, вследствие недостаточной изученности клинических соотношений с нейровизуализационными характеристиками головного мозга [12, 56]. Вместе с тем, в ведущих научных медицинских центрах с использованием данных методов связывают перспективы изучения патогенетических механизмов формирования аддикций, а также возможность оценки эффективности их лечения. При этом следует отметить, что подобные исследования чаще носят противоречивый и, нередко, единичный характер, так как выполнены на малых группах больных.
Обработка структурных данных (Т1 ISOTROPIC) с определением толщины коры головного мозга (воксельная морфометрия)
Локальные отличия толщины коры головного мозга у разных людей достаточно велики, и составляют до 2,5 мм. Локализация и толщина слоя серого вещества в определенных регионах весьма неравномерна, но эти различия пропорциональны общей толщине коры всего мозга. Значения толщины коры в одной и той же области могут варьировать в пределах менее чем 0,5 мм, что позволяет определить микрофокальную атрофию даже у отдельных пациентов.
FreeSurfer – это набор вспомогательных скриптов программного обеспечения, интегрированных в единый п пакет, исполняемый в среде Linux, предназначенный для визуализации и анализа структурных данных МРТ. Пакет содержит алгоритмы индивидуального и межгруппового динамического анализа МРТ. Данное программное обеспечение способно меделировать кору головного мозга, прилежащую к белому веществу, представлять ее в развернутом виде и в объемном формате, «убирать» костные образования черепа для последующего определения толщины коры, отделять друг от друга белое и серое вещество структур мозга, корректировать двигательные артефакты и неоднородность магнитного поля, проводить нелинейную регистрацию корковой поверхности головного мозга с применением интегрированных стереотаксических атласов, выполнять индивидуальную и групповую морфометрию с определением статистически значимых различий, высчитывать объем структур головного мозга, сегментировать зоны коры головного мозга. Результаты могут быть представлены в количественном и графическом представлении. Программный пакет свободно распространяется в сети интернет (URL: http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) с доступом к редактированию и настройке.
Процесс обработки структурных данных МРТ состоит из нескольких этапов, запускается одной командой и з авершается при этом формированием результирующих таблиц и файлов. После каждого этапа существует возможность контролировать промежуточные данные визуально и при необходимости корректировать их.
На п ервом этапе проводится регистрация изображений - процедура автоматического приведения по специальному электронному атласу анатомических структур к заданному пространству, во время которой изображения исследуемого головного мозга (массива) преобразовываются в специальную матрицу с координатами каждой точки в пространстве, и сопоставляются с усредненными данными, состоящими из множества обработанных массивов по атласу (Рисунок 2.3). Был и спользован атлас Талайраха, разработанный в Монреальском Институте Неврологии в 1988-1994 г.г.
Затем сгенерированная матрица сохраняется и сопоставляется с данными, в системе координат Талайраха для определения локализации анатомической структуры и дальнейшего использования (Рисунок 2.4).
Второй этап заключался в выравнивании дисперсии контрастности и яркости изображения – нормализации. Различия яркости и контрастности в пределах одного изображения, вызванны неоднородностью магнитного поля. Поскольку, процесс сегментации основан на разнице контрастности между серым и белым веществом, такие колебания могут нарушить процесс анализа.
Процесс нормализации состоит в том, что в каждом срезе параллельном плоскости X-Y (плоскость, перпендикулярная оси Z томографа) ткань с наиболее интенсивным сигналом считается программой белым веществом. Это делается для приведения к среднему максимальных значений интенсивности белого вещества во всем массиве данных. Оставшиеся значения интенсивности серого и белого вещества выравнивались относительно специальных контрольных точек. Третий этап – автоматический процесс локализации и стирания артефактов и внемозговых структур с получением, в качестве выходных данных, исключительно только ткани головного мозга. Для этого существуют алгоритмы, основанные на получении данных о внутренних контурах костей черепа и разнице рельефов между головным мозгом и окружающими костями черепапо принципу «сжатия-контурирования» (Dale A.M., Sereno M.I., 1993).
Четвертый этап – сегментация. Она состоит из двух стадий. Сперва выполняется классификация принадлежности анализируемой части мозга к белому или серому веществу (Рисунок 2.5). Используется информация об интенсивности МР-сигнала изображения (яркость/контрастность). Полученный массив данных анализируется для выявления содержащихся в них зон отличной интенсивности. Далее следует сама сегментация. Если зона маркируется относительно анатомической структуры (по атласу Талайраха) ошибочно, программа изменяет свойства вокселя принадлежности к другому веществу.
В процессе сегментации разграничивается серое и белое вещество, на каждом срезе выделяются их контуры (Рисунок 2.6). После происходит отделение полушарий головного мозга, трехмерное моделирование коры (её внешней и внутренней поверхностей), сглаживание наложением каждой поверхности треугольных плоскостей. При этом, точность рендеринга сглаженной поверхности не ограничена размером вокселя. Если р адиус кривизны поверхности, наряду с толщиной коры, больше размеров вокселей, то для достижения максимальной точности используется интерполяция
Визуальный контроль с целью выявления неточностей сегментирования у каждого исследуемого и коррекции их вручную проводился с помощью встроенного в программный пакет редактора.
Следующий этап - завершающее маркирование сегментированной коры необходимое для того, чтобы определить среднюю толщину коры в регионе интереса (Рисунок2.7). Маркирование координат проводилось по атласу Талайраха.
Точность реконструкции сглаженной поверхности не ограничивается напрямую размерами вокселя. Таким образом, представляется возможность определения размеров, которые даже меньше вокселя.
Результаты межгрупповой магнитно-резонансной коннектометрии
Данные литературы [106, 143, 166] свидетельствуют о патологии поясной извилины при наркоманиях и алкоголизме. Стоит отметить, что последнее образование является составной частью эмоциональной системы мозга, одной из патологических функций которой является обеспечение хранения, контроля и обработки данных архива эмоциональной памяти.
При недостаточности контролирующей функции цингулюма по некоторым данным и развивается патологическое возбуждение субкортикальных структур, провоцирующих поиск наркотика и зависимое поведение. Идентичная картина поражения анатомических проводящих путей головного мозга уже наблюдалась у пациентов с депрессивными расстройствами, исходя из проведенных ранее в 2007-2010 г.г. исследований.
На рисунке 4.9 визуализированы тракты нервных путей в составе ободочной извилины в передней и задней ее частях. Построение выполнено в программе DsiStudio с применением протокола файбертрекинг (количество сидов 5000).
Для уточнения степени патологических изменений ободочной извилины оценивалось соотношение длины ее трактов и их характеристики по коэффициенту общей фракционнай анизотропии. Как видно из графиков на рисунке 4.10, наибольшими длиной и показателем GFA обладали тракты поя сной извилины головного мозга пациентов из контрольной группы. Так наибольшие показатели (выше 0,15 ЕД) отмечались у трактов длиной от 55 до 65 вокселей. При алкоголизме аналогичные показатели GFA были только у трактов длиной от 35до 45 вокселей, а при наркомании наблюдалось пропорциональное снижение GFAв трактах от 28 до 36 вокселей. В нашем исследовании воксель был равен 1 мм. При построении трактографической модели головного мозга в поясной извилине при норме и алкоголизме было выделено около 570 и 530 трактов, а при наркомании – менее 470 трактов. Данный показатель, безусловно, является относительным, однако, косвенно констатирует наличие снижения «плотности» белого вещества в поясной извилине при наркомании и алкоголизме.
Методика диффузионной МР-коннектометрии позволяет также выполнить межгрупповое сравнение состояния связности регионов интереса в общем для наркозависимых по сравнению с нормальными показателями. Для этого по алгоритму детерминистического трекинга трактов были созданы локальные коннектомы. Отсечение ложных трактов проводилось с 1 итерацией.
Для отбора трактов использовался порог длины 20 воксельных расстояний (20 мм). Количество прогнозируемых целевых структур для каждого тракта составляло 10000. Чтобы оценить возможность ложного обнаружения, на групповую метку было применено 5000 рандомизированных пермутаций, таким образом, р FDR в нашем случае составило менее 0,02 (Рисунок 4.11), что свидетельствует о высокой степени достоверности проведенного исследования. В результате проведенного анализа были выявлены достаточно интересные результаты, демонстрирующие снижение межполушарной ассоциации, а также разобщение лобных и теменных областей мозга. Так, при наркомании значительно снижалась коннективность в области мозолистого тела. Об изменении показателей индекса GFA в графическом отображении следует судить по цветовой шкале приведенной на рисунке 4.11.
На рисунке 4.12 продемонстрированы тракты со значительным снижением коэффициента GFA, исходящие из мозолистого тела к поясной извилине и к структурам мозжечка.
При аналогичном межгрупповом анализе между пациентами с алкоголизмом и нормой было выявлено уменьшение фракционной анизотропии в кортикоталамическом пучке справа, и парадоксальное ее увеличение в мозолистом теле (FDR=0.0763443), что аналогично свидетельствует об особенностях микроструктурной организации между полушариями головного мозга у больных алкоголизмом (Рисунок 4.13).
Снижение GFA в кортикоталамическом пучке, связывающем медиальную префронтальную кору с системой таламуса, еще раз подкрепляет наше предположение, сделанное на основе нейрофункциональных данных, о снижении контролирующего влияния коры над эмоциогенными структурами. Неоднозначным является повышение межполушарной коннективности при алкоголизме.
Анализ особенностей внимания при выполнении Струп-теста на различных сроках ремиссии у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов
Исследование состояло из 8 предъявлений - четыре с называнием цветов (НЦ), четыре с чтением названий цветов, где цвет шрифта отличается от значения слова (НЦСо). Результаты оценивались по следующим шкалам:
- общее время выполнения заданий
- количество ошибок
- коэффициент интерференции
Результаты исследования показали значительные различия во времени выполнения методики между двумя экспериментальными подгруппами (ранняя ремиссия- 3,4± 0,5 мин, длительная ремиссия- 2,5± 0,8 мин). При этом, у больных с ранней ремиссией, время, затраченное на выполнение заданий, увеличивалось с первого предъявления. У больных с длительной ремиссией временные показатели стали возрастать после четвёртого предъявления с провокационными стимулами, и достигли пика при двух последних. Показатели общего времени выполнения задания у контрольной группы были самым низкими (1,5±0,5 мин). Эти данные можно соотнести со статистически значимыми различиями показателей совершаемых ошибок (Рисунок 6.2), так больные с ранней ремиссией демонстрировали снижение внимания, начиная с самого первого предъявления, в случае больных с длительной ремиссией количество ошибок, также, стало увеличиваться после первого предъявления с провокационными стимулами, и достигло пика в двух последних (провокационных).
Показатель интерференции (Т) вычислялся по формуле Т=(НЦСо1+НЦСо2+НЦСоЗ+Нцсо4)/(НЦ1+НЦ2+НЦЗ+НЦ4). Результаты больных с ранней ремиссией показали высокую интерференцию (0,85±0,05), что можно трактовать как высокую чувствительность к окружающим помехам, трудности в дифференцировке, переключении внимания и адаптации. По данным некоторых исследований, высокая интерферируемость коррелирует с тревожностью и по лезависимостью.
Показатели контрольной группы соответствуют среднему уровню интерференции (0,5±0,1), уравновешенностью по параметрам концентрации и распределения внимания. Самыми низкие показатели были выявлены в подгруппе больных с длительной ремиссией (0,17±0,12), свидетельствующие об устойчивости к окружающим помехам, но плохой переключаемости и распределению внимания (Таблица 6.6).
Результаты исследования свидетельствуют, что на момент включения в исследование у больных с ранней ремиссией регистрировались статистически значимые различия в количестве ошибок (85,1± 0,9), при выполнении Струп- теста, по сравнению с второй экспериментальной группой, высокие показатели интерференции (0,85±0,05), что можно трактовать как высокую чувствительность к окружающим помехам, трудности в дифференцировке, переключении внимания и адаптации, выраженность всех трёх компонентов синдрома ангедонии.
Подгруппа больных с длительной ремиссией характеризуется менее выраженными, по сравнению с первой группой, показателями по шкалам: общее время выполнения Струп-теста, количество ошибок в Струп-тесте, выраженность компонентов ангедонии. Были отмечены низкие показатели интерференции (0,17±0,12), свидетельствующие об устойчивости к окружающим помехам, но плохой переключаемости и распределению внимания.
При этом были обнаружены общие для обеих подгрупп результаты: высокие показатели большого депрессивного расстройства (82,5%), социальной фобии (65%), генерализованного тревожного расстройства (52,5%). По данным шкалы тяжести зависимости (SDS) у всех пациентов исследуемой группы был подтвержден диагноз синдрома зависимости от опиоидов. Тяжелая степень наркомании определялась у 63% обследуемых, 30% испытуемых имели среднюю степень зависимости от опиоидов, 7% - умеренную. Все пациенты продемонстрировали достаточно высокие показатели по результатам шкалы готовности и стремления к лечению (SOCRATES). Выявлена зависимость нарушения внимания больных опиатной наркоманией от сроков ремиссии, значимых функциональных изменений структур головного мозга в зависимости от сроков ремиссии не установлено (возможно, в связи с относительной малочисленностью экспериментальной группы). Таким образом, результаты анализа психических расстройств у больных опиоидной наркоманией можно рассматривать как дополнительный фактор, влияющий на нарушение внимания, как частной составляющей угнетения всех когнитивных и эмоциональных функций, характерных для выявленных в ходе исследования расстройств. Свойственные аффективному компоненту ангедонии проявления (тревога, чувство внутреннего напряжения, раздражительность, нервозность) могли непосредственно повлиять на все результаты анализа особенностей внимания при выполнении Струп-теста. Показатели идеаторного и поведенческого компонентов могут быть соотнесены с количеством ошибок при выполнении Струп-теста, во время предъявления провокационных стимулов, содержащих изображения, ассоциирующиеся с употреблением наркотика.
Подводя итоги данного подраздела, можно утверждать, что у больных с опиоидной зависимостью также выявлены нарушения произвольного внимания, при этом выраженность данных нарушений связана с длительностью ремиссии. Нарушения произвольного внимания у данной категории больных характеризуются высокой чувствительностью к окружающим помехам, трудностью в дифференцировке, затруднением переключения внимания, большим количеством ошибок, высокими показателями общего времени выполнения Струп-теста. У больных с длительной ремиссией произвольное внимание характеризуется: устойчивостью к окружающим помехам, плохой переключаемостью и распределением внимания, относительно небольшим количеством ошибок, более быстрым выполнением Струп-теста по сравнения с первой экспериментальной подгруппой. Степень выраженности нарушений внимания у больных с синдромом зависимости от опиоидов связана с продолжительностью ремиссии: чем длительнее ремиссия, тем менее выражены нарушения произвольного внимания.