Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы по проблеме лечения рака гортани IVB стадии 10
ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов исследования и оценки эффективности лечения больных раком гортани IVB стадии.. 37
2.1 Характеристика клинических наблюдений .37
2.2 Методики лучевой терапии рака гортани 42
2.3 Методика оценки результатов исследований .47
ГЛАВА 3. Результаты лечения рака гортани IVB стадии
3.1 Анализ результатов лучевой терапии рака гортани IVB стадии 49
3.2 Результаты и сравнительный анализ лечения пациентов в зависимости от режима фракционирования лучевой терапии 52
3.3 Результаты и сравнительный анализ лечения больных в условиях лекарственной радиосенсибилизации. 61
3.4 Результаты и сравнительный анализ лечения пациентов при использовании физических средств радиомодификации .68
3.5 Результаты и сравнительный анализ лечения больных, получивших хирургическое лечение после облучения 76
Заключение 79
Выводы .89
Практические рекомендации .90
Список сокращений .91
Список литературы
- Методики лучевой терапии рака гортани
- Методика оценки результатов исследований
- Результаты и сравнительный анализ лечения пациентов в зависимости от режима фракционирования лучевой терапии
- Результаты и сравнительный анализ лечения пациентов при использовании физических средств радиомодификации
Методики лучевой терапии рака гортани
Облучение в режиме гипофракционирования (увеличение РОД и уменьшение общего числа фракций) позволяет подвести высокую СОД при небольшой продолжительности лечения. Однако одним из ограничивающих факторов является существенно возрастающая токсичность лечения, а в случае рака гортани - развитие отека, требующего экстренной трахеотомии, что может препятствовать завершению облучения в дальнейшем. Выбор оптимальной РОД -предмет многочисленных исследований, так как в целом гипофракционирование, наряду с радиобиологическими преимуществами, позволяет оптимизировать экономическую составляющую лечебных мероприятий за счет сокращения времени лечения пациента [138].
В исследовании Saikat D. et al. изучена возможность использования режима гипофракционирования при РОД 5 Гр дважды в неделю до СОД 40 Гр в паллиативном лечении неоперабельных опухолей головы и шеи [122]. Двухлетняя общая выживаемость составила 17%. Однако 27% пациентов не смогли завершить запланированный курс вследствие развития токсичности 4 степени.
Эффективным способом уменьшения токсичности гипофракционного облучения является разделение крупной разовой дозы на несколько фракций в день. В исследовании II фазы Cony J. et al. рассматривалась методика гипофракционирования «Quad-shot», использованная у некурабельных пациентов с опухолями головы и шеи [57]. Суммарная доза 14 Гр подводилась дважды в день в РОД 3,5 Гр, в течение двух последовательных дней. Более половины пациентов (53%) имели частичный ответ опухоли, но при этом 66% больных отметили снижение качества жизни после лечения. Результаты приведённых исследований показывают сложность проведения облучения опухолей ОГИШ с использованием крупных фракций. Очевидно, что высокая токсичность лечения связана с анатомическими особенностями и большими объемами нерезектабельных процессов, что создает трудности для проведения гипофракционной лучевой терапии. Одной из возможностей изменения режима фракционирования является разнофракционное облучение, когда на первом этапе лучевое лечение проводится крупными фракциями (иногда дневная доза разделяется на 2 фракции для уменьшения токсичности), а затем применяется традиционное фракционирования по 2 Гр. Так как в общей популяции опухолевых клеток помимо быстро делящихся и находящихся в активной фазе митоза присутствуют еще и так называемые «спящие», неделящиеся клетки [105], увеличение разовой очаговой дозы позволяет «разбудить» эти клетки и перевести их в активную фазу митоза. Продолжение лечения традиционными дозами позволяет эффективнее всего поражать уже делящиеся клетки, что было доказано различными исследователями [4, 110].
Как показывает целый ряд работ российских авторов, применение радиомодифицирующих средств позволяет значимо повысить эффективность лучевого лечения [10, 19, 24, 25 26, 31, 32]. К таким средствам могут относится как лекарственные методы (радиосенсибилизирующая химиотерапия), так и физические методы воздействия (локальная гипертермия, магнитотерапия, лазеротерапия) [15, 18, 20]. К методикам, позволяющим защитить нормальные клетки здоровых тканей от воздействия ионизирующего излучения относится использование аэрогенной нормобарической гипоксии. По сведениям ряда отечественных авторов [5,19] это позволяет повысить эффективность лучевого лечения, так как защита нормальных тканей дает возможность для подведения более высоких суммарных доз непосредственно к опухоли. При раке гортани использование гипоксической газовой смеси также демонстрирует хорошие результаты модификации лечения в виде снижения выраженности острых лучевых реакций [5, 60].
При использовании гипербарической оксигенации происходит увеличение насыщения опухолевых клеток кислородом, что в свою очередь усиливает повреждающий эффект ионизирующего излучения. По данным Дарьяловой С.Л. при лечении рака гортани лучевым методом в условиях гипербарической оксигенации увеличение локального контроля составило более 20% по сравнению с лечением в стандартных условиях [13].
Одной из зарекомендовавших себя методик модификации лучевого лечения является повышение температуры в опухоли до 40-42оС, так называемая локальная гипертермия. Сочетание лучевой терапии с гипертермией (терморадиотерапия) позволяет существенно повысить эффективность лечения рака гортани, что было неоднократно продемонстрировано отечественными исследователями [6, 18, 31]. В работе Андреева В.Г. [7] при использовании локальной гипертермии в лечении распространенного рака гортани увеличение локорегионарного контроля составило около 20% по сравнению с конвенциональной лучевой терапией. Еще в 1994 г. Дмитриенко Ю.О. показал, что при непрерывном курсе лучевой терапии в режиме гиперфракционирования, сочетаемом с локальной УВЧ-гипертермией, 3-летняя общая выживаемость у пациентов при распространенности рака гортани T3N0Mo составляет 89,3% [15].
Использование магнитного поля является перспективным направлением, позволяющим улучшить результаты лучевой терапии. Магнитотерапия снижает токсичность ионизирующего излучения, при этом повышается эффективность воздействия на опухолевые клетки [4, 31]. По данным Раджаповой М.У., применение магниторадиотерапии в лечении местно-распространенных форм рака гортани позволяет статистически значимо увеличить трехлетнюю безрецидивную выживаемость по сравнению с традиционным лучевым лечением (52% и 19% соответственно, р 0,05) [27]. При этом значимо снижается частота развития поздних лучевых повреждений, а ранние токсические реакции переносятся значительно легче.
По данным российских исследователей использование низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения также позволяет улучшить результаты лечения распространенных форм рака гортани [4, 26].
Методика оценки результатов исследований
Известно, что ионизирующее излучение оказывает подавляющее действие на биологическую активность опухоли, вызывает летальные и сублетальные повреждения в генетическом аппарате опухолевых клеток, реализуемые в определенную фазу клеточного цикла деления. Происходит уменьшение размеров опухолевого очага, окружающие органы и ткани отграничиваются за счет разрастания соединительнотканных элементов в зоне наибольшего повреждения злокачественных клеток.
Именно поэтому в клинике МРНЦ ведущими в лечении рака гортани любой стадии являются комбинированные и комплексные методы. При этом основой любого лечения является прежде всего лучевая терапия. Среди методик, усиливающих воздействие ионизирующего излучения на опухолевые клетки, в настоящее время применяется изменение режима фракционирования, лекарственная терапия (индукционная химиотерапия, одновременное химиолучевое лечение), а также применение физических средств модификации лучевого лечения (гипертермия, гипокситерапия, магнито- и лазеротерапия).
При лечении локализованных и местно-распространенных форм рака гортани в клинике центра принята тактика, при которой на первом этапе в рамках условно-комбинированного лечения проводится облучение опухоли до суммарной очаговой дозы 40-50 Гр. Как показывает опыт отечественных исследователей [4], на этой дозе возможно оценить степень радиочувствительности опухоли. Если степень резорбции опухоли составляет более 50%, опухоль признается радиочувствительной, и лечение проводится до радикальных суммарных дозы 50-60 Гр на втором этапе. Облучение проводится на область первичного очага и регионарных лимфоколлекторов II-IV уровней. При отсутствии клинически именных лимфоузлов суммарная очаговая доза на коллекторы составляет 44-50 Гр, а при наличии метастазов облучение пораженных лимфоузлов также проводится до радикальных суммарных доз. При степени сокращения размеров опухолевого очага менее 50% пациентам предлагается оперативное лечение как наиболее эффективная методика при радиорезистентных злокачественных новообразованиях.
При неоперабельности опухолевого процесса облучение заведомо проводилось до радикальных суммарных доз независимо от степени регрессии опухоли. Таким образом, в нашем исследовании лучевая терапия нерезектабельных новообразований гортани становится ведущим методом лечения методом.
Облучение проводили на гамма-терапевтических аппаратах с источником кобальт-60 (АГАТ-Р, АГАТ-С, РОКУС-АМ, TERABALT) и на линейных ускорителях электронов (Philips SL-75 и Philips SL-20). Применялась, как правило, методика двух противолежащих боковых полей, размеры которых составляли от 6 х 10 см до 12 х 18 см. Выбор границ и размеров поля облучения зависел от расположения опухоли, размеров очага, конституциональных особенностей больного. В поле обучения включались первичный очаг и регионарные лимфоколлекторы шеи II-IV уровня, при поражении IV уровня дополнительно включались лимфоузлы нижележащего уровня. При невозможности использования двух противолежащих полей из-за размеров и расположения пораженных лимфоузлов, изменялись углы гантри и коллиматора таким образом, чтобы мишень была максимально включена в поле облучения, при минимальном поражении органов риска.
Предельно допустимые дозы для критических органов были определены согласно международным рекомендациям для не конформной терапии [64]. Основным лимитирующим фактором при облучении опухолей гортани является толерантность к облучению спинного мозга. Поскольку спинной мозг является так называемым серийным органом, поражение какого-либо участка (точки) в нем может привести к необратимой потери функции (миелопатия, парез, плегия) всех нижележащих отделов. Предельно допустимой толерантной дозой в точке для спинного мозга принято считать 48-50 Гр. Этот фактор стал одним из главных лимитирующих критериев при выборе суммарных очаговых доз, поскольку из-за размеров опухолевого очага, спинной мозг, как правило, практически нельзя было исключить из поля облучения. Это также не позволяло повысить суммарную дозу облучения свыше 50-60 Гр, так как при превышении данного значения резко возрастают риски лучевых повреждений.
Также одним из существенно ограничивающих суммарную дозу факторов является толерантность хрящевых тканей гортани, которые ввиду большой опухолевой распространенности (T4b) полностью вовлекались в патологический процесс. Превышение суммарной дозы 60 Гр, в свою очередь, увеличивает риск развития перихондритов.
Далее приведены несколько примеров сложности объемного планирования лучевого лечения с учетом толерантности окружающих органов риска (рисунок 1 и 2). С целью минимизации лучевой нагрузки на спинной мозг были использованы различные углы поворота гантри, коллиматора, клинья и блоки. В ряде случаев суммарная очаговая доза была снижена до минимальной терапевтической (50 Гр).
Результаты и сравнительный анализ лечения пациентов в зависимости от режима фракционирования лучевой терапии
Локорегионарный рецидив или продолженный рост отмечены у 58 пациентов. У пятерых человек выявлены отдаленные метастазы.
Острые реакции в виде мукозита 1 степени развились в 4,5% случаях (4 пациента), 2 степени – у 68 человек (76,4%); 3 степень эпителиита зарегистрирована в 17 случаях (19,1%). Реакции на коже отсутствовали у 7 пациентов (7,9%), эпидермит 1 степени были у 79 больных (88,8%), 2 степени у 2 человек (2,2%), а влажная десквамация кожи (3 степень) развилась только в одном случае (1,1%). При анализе непосредственной эффективности лечения (частота полных ответов) установлено отсутствие значимых различий между облучением с гипертермией (70,0%) и лечением без радиомодификации (51,7%, p 0,2) и статистическое преимущество в сравнении с магнитотерапией (28,6%, p 0,0001).
При статистическом анализе отдаленных результатов всех групп лечения (терморадиотерапия, магнитотерапия и лечение без радиомодификации) была выявлена тенденция к улучшению локорегионарного контроля (p 0,1), а также статистически значимое увеличение продолжительности жизни пациентов при проведении локорегионарной гипертермии (p 0,0006), по сравнению с магнитотерапией и лечением без физической радиомодификации. Полученные данные представлены на рисунках 7 и 8. Токсичность лечения (таблица 29) между группами не отличалась.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что фактором, улучшающим результаты лучевого лечения рака гортани IVB стадии при использовании физической радиомодификации, является локальная УВЧ-гипертермия. Несмотря на малочисленность этой группы лечения (20 пациентов) необходимо отметить высокую непосредственную эффективность лечения (полный ответ составил 70,0%), а также тот факт, что более половины пациентов переживают пятилетний рубеж наблюдения, при этом у такого же количества пациентов сохраняется высокая степень локорегионарного контроля. Исходя из полученных данных, также можно сделать вывод, что применение магнитотерапии является малоэффективной опцией лечения. 3.5 Результаты и сравнительный анализ лечения больных, получивших хирургическое лечение после облучения
Одним из ведущих методов лечения как локализованных, так и местно-распространенных форм опухолей органов головы и шеи является максимально возможная радикальная хирургическая операция. По мнению ряда авторов, спасительные операции при остаточных или рецидивных опухолях головы и шеи после лучевой или химиолучевой терапии, позволяют добиться удовлетворительных результатов выживаемости пациентов [2]. В этой связи, особый интерес представляет группа пациентов, которым после проведенного лучевого лечения был выполнен хирургический этап. Тот факт, что операбельности опухоли удалось добиться практически у каждого седьмого больного (22 человека, 14,5%), свидетельствует о значительной непосредственной эффективности лучевой терапии рака гортани IVB стадии. К сожалению, данная группа немногочисленна. По всей видимости, это связано с тем, что при лучевом лечении в использованных суммарных очаговых дозах и с учетом большого объема нерезектабельной опухоли, не всегда удается достичь необходимой степени резорбции опухоли, так как суммарная доза 50-60 Гр, граничила с толерантностью окружающих органов риска, что исключало дальнейшую эскалацию дозы.
В группу пациентов комбинированного лечения вошли 22 человека. Сведения об общей выживаемости представлены в таблице 30. Медиана выживаемости при этом составила 24,1 месяца.
Данные об общей выживаемости пациентов, прошедших только консервативную терапию, приведены в таблице 31. В данную группу вошла большая часть пациентов, 129 человек (85,5%). Медиана выживаемости у неоперированных больных составила лишь 16,9 месяцев.
Как следует из представленных выше таблиц и графиков, хирургический этап позволяет добиться высокого процента излеченности больных в течение первого года жизни, однако при сроках наблюдения свыше двух лет эта направленность сменяется обратной. При статистическом анализе отдалённых результатов лечения в обеих группах значимых различий не выявлено, p 0,9 (рисунок 9).
Полученные данные являются крайне неоднозначными. С одной стороны, средняя выживаемость пациентов, которым удалось выполнить операцию, заметно выше (24,1 месяца против 16,9 месяцев). И в то же время при длительных сроках наблюдения общая выживаемость между оперированными и не оперированными пациентами значимо не отличается (p 0,9). К сожалению, анализ причин смерти пациентов в виду ограничений действующего законодательства о раскрытии персональных данных отсутствует, вследствие чего крайне затруднительно интерпретировать полученные в исследовании данные. Также с учетом немногочисленности группы оперированных пациентов вопрос об эффективности и целесообразности хирургического вмешательства остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Результаты и сравнительный анализ лечения пациентов при использовании физических средств радиомодификации
Лечение опухолей органов головы и шеи, и гортани в частности, - одна из наиболее сложных проблем в онкологической сфере на сегодняшний день. В первую очередь связано это с тем, что область головы и шеи является одной из самых сложных с анатомической точки зрения, так как в относительно небольшой по площади и объему части организма сосредоточены и тесно взаимосвязаны друг с другом критически важные органы. Данные особенности создают значительные технические трудности при хирургических вмешательствах, часто препятствуя выполнению радикального объема операции из-за высоких рисков осложнений, вызванных повреждением близлежащих органов и тканей. Эта область сложна также и для лучевой терапии, так как радикальная суммарная очаговая доза, необходимая для эрадикации опухоли, зачастую значительно превышает толерантность окружающих ее органов и тканей.
Также при обсуждении проблемы лечения рака гортани нельзя не отметить, что голос является важным социальным инструментом коммуникации. В свою очередь гортань – это один из наиболее важных голосообразующих органов. К значимым функциям гортани также можно отнести и разделительную (препятствование попадание инородных тел в нижние дыхательные пути). В этой связи лечение рака гортани является сложной онкологической проблемой, что обусловлено, помимо анатомических особенностей, важной социально коммуникативной функцией органа. Утрата способности говорить в связи с болезнью или вследствие проводимого лечения оказывает значимое психологическое влияние на пациента, приводя к различным последствиям: в том числе выраженной депрессии, социальной дезадаптации, попыткам суицида. В лечении локализованных форм рака гортани на сегодняшний день большое число терапевтических опций представляют собой или консервативные методы лечения (лучевая терапия, криотерапия, лазеротерапия), или ограносохраняющие (мини-инвазивными) оперативные вмешательства, позволяющие избежать удаления гортани.
Лечение же местно-распространенных форм рака гортани является чрезвычайно сложной задачей современной онкологии, в которой задействована большая команда специалистов различного профиля: онкологов-хирургов, радиотерапевтов, медицинских физиков, химиотерапевтов, фониаторов, лучевых диагностов и т.д. В основе лечения местно-распространенных форм рака гортани в настоящее время лежат комбинированные методы, включающие проведение радикального хирургического вмешательства, облучения и химиотерапии. Важную роль при наличии ларингэктомии также играют реконструктивно-пластические операции, голос-замещающие технологии (голосообразующие аппараты), психологическая реабилитация больного, перенесшего калечащую, органоуносящюю операцию. Однако, по мнению большинства российских и зарубежных исследователей, только комбинированное лечение, включающее в большинстве случаев оперативное вмешательство, является ведущим фактором излечивания данной категории пациентов [2, 24, 75].
В свою очередь, лечение рака гортани IVB стадии - одна из сложнейших задач современной онкологии, поскольку хирургическое вмешательство при данной распространенности опухоли чаще всего является невыполнимым. Попыток стандартизировать лечение при значительной местной и/или регионарной распространенности опухоли гортани до недавнего времени не было. По мнению экспертов Европейского онкологического сообщества, ведущим методом в лечении нерезектабельных опухолей головы и шеи может являться одномоментная химиолучевая терапия, которая позволяет добиться удовлетворительных результатов общей выживаемости таких больных [59]. При этом не существует единого мнения о возможности хирургического удаления опухоли при такой распространенности новообразования. На сегодняшний день, одним из наиболее сложных и дискутабельных вопросов в лечении местно-распространенного рака гортани является определение резектабельности опухоли. Данный критерий, к сожалению, может отличаться в зависимости от принятых стандартов в каждой из клиник, квалификации хирургов-онкологов, уровня технической оснащенности, диагностических возможностей. Многие факторы являются субъективными. Тем не менее, в зарубежной литературе рак гортани IVB стадии практически во всех случаях приравнивается к нерезектабельному, что в свою очередь, определяет подходы к лечению, прогнозе излечивания и выживаемости пациентов [148].
При анализе литературы, посвященной данной проблеме, стоит отметить, что в России данной категории пациентов в большинстве случаев проводится только паллиативное лечение [30]. По литературным данным медиана выживаемости при паллиативной химиотерапии плоскоклеточного рака органов головы и шеи составляет не превышает 10-11 месяцев, а 1-летняя общая выживаемость - 20-25% [73, 143].
В то же время, как уже было сказано выше, эти пациенты далеко не безнадежны: по данным зарубежных авторов при проведении лучевого лечения 5-летняя общая выживаемость составляет 25% [59].
Использование новых опций, а в частности сочетания облучения и таргетных препаратов, не привело к значимому улучшению результатов лечения пациентов с местно-распространенными формами опухолей головы и шеи.
В зарубежной литературе в последнее время отмечается некое угасание интереса к таким важным факторам радиомодификации, как нестандартные режимы фракционирования и физическая радиомодицикация, которые по мнению многих как отечественных, так и зарубежных авторов, позволяют существенно улучшить результаты лечения пациентов с местно-распространенными формами рака гортани [20, 25, 60]. Очевидно, это связано с особенностями зарубежной медицины, где практически все опции лечения строго связаны со страховыми компаниями; также возможной причиной этого явления является отсутствие финансового интереса у фармацевтических компаний, так как нелекарственные способы модификации лечения способны существенно повлиять на успех лечения в целом, минимизируя использование фармацевтических препаратов. В данном исследовании мы постарались внимательно изучить все аспекты современного лечения рака гортани IVВ стадии.
Целью исследования являлось повышение эффективности лечения больных раком гортани IVВ стадии путем совершенствования метода лучевого воздействия. В соответствии с поставленной целью было сформировано несколько задач, в том числе: провести сравнительный анализ результатов лучевого лечения пациентов с плоскоклеточным раком гортани IVВ стадии в зависимости от применения одновременной химиотерапии, режима фракционирования и использования физической радиомодификации (локальная гипертермия, магнитотерапия); провести сравнительную оценку токсичности лечения в зависимости от методик лечения; oценить непосредственную эффективность различных методик лучевого лечения по степени регрессии опухолевого очага; изучить ближайшие и отдаленные результаты разработанных методов лечения путем оценки общей выживаемости и локорегионарного контроля; сравнить результаты лечения пациентов, которым удалось выполнить оперативное вмешательство после облучения, с не прооперированными пациентами; определить наиболее эффективные методики лечения этой категории больных.