Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние, проблемы и возможности мрт-морфометрии в диагностике атрофических и очаговых изменений головного мозга 15
1.1. Методы автоматизированной постпроцессинговой обработки
МРТ изображений, используемые в морфометрическом анализе 15
1.1.1. Сегментация 15
1.1.2. Регистрация 20
1.1.3. Основные методы морфометрии головного мозга 22
1.1.4. Нормализация морфометрических данных 23
1.2. Атрофия вещества головного мозга при различных заболеваниях ЦНС 24
1.2.1. Атрофия вещества головного мозга при рассеянном склерозе 25
1.2.1.1. Клинически изолированный синдром 25
1.2.1.2. Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз 27
1.2.1.3. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз 29
1.2.1.4. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз 30
1.2.1.5. Региональная атрофия 31
1.2.1.6. Атрофия мозга как маркер инвалидизации 33
1.2.1.7. Атрофия мозга как маркер когнитивных нарушений 34
1.2.1.8. Прогноз для пациентов с клинически изолированным синдромом
и впервые выявленным рассеянным склерозом 36
1.2.2. Атрофия вещества головного мозга при ВИЧ-инфекции 36
1.3. Очаговое поражение головного мозга у пациентов с PC 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы обследования 44
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 44
2.2. Клиническое обследование 47
2.3. Метод высокопольной магнитно-резонансной томографии 48
2.4. Метод позитронно-эмиссионной томографии
2.5. Методы статистического анализа результатов исследования 53
2.6. Методы постпроцессинговой обработки 53
2.6.1. Подготовка изображений к морфометрическому анализу структур головного мозга 54
2.6.1.1. Регистрация изображений 54
2.6.1.2. Использование нейроанатомических атласов для МРТ-морфометрии 56
2.6.2. Программы для удаления внемозговых структур и расчета внутричерепного объема 57
2.6.3. Программы для оценки общей и регионарной атрофии вещества головного мозга 59
2.6.3.1. AutoSeg 60
2.6.3.2. FSL 62
2.6.3.3. SIENAX 63
2.6.3.4. FreeSurfer 63
2.6.4. Методика сегментации очаговых изменений головного мозга 64
2.6.4.1. Подготовка исходных МРТ-данных для сегментации очагов 65
2.6.4.2. Мануальная сегментация 66
2.6.4.3. Автоматическая сегментация 66
2.6.4.3.1. Сегментация очагов с использованием атласов 67
2.6.4.3.2. Сегментация очагов с использованием машинного обучения 68
ГЛАВА 3. Сравнительные характеристики различных алгоритмов сегментации МРТ-изображений головного мозга 71
3.1. Сравнение алгоритмов удаления внемозговых структур 71
3.2. Сравнение алгоритмов сегментации структур для оценки общей атрофии вещества головного мозга 76
3.3. Сравнение алгоритмов сегментации структур для оценки регионарной атрофии вещества головного мозга 81
3.3.1. Сегментация подкорковых ядер головного мозга 82
3.3.2. Сегментация кортикального серого вещества головного мозга и измерение толщины коры 87
3.3.3. Сегментация белого вещества 89
3.4. Сравнение методов сегментации очагов .90
3.5. Общий алгоритм постпроцессинговой обработки МРТ-изображений 94
3.6. Влияние параметров МРТ-сканирования на результаты постпроцессинговой обработки 95
ГЛАВА 4. МРТ-морфометрия головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом 99
4.1. Анализ общей атрофии 99
4.2. Анализ регионарной атрофии 104
4.3. Анализ очагового поражения 105
ГЛАВА 5. МРТ-морфометрия головного мозга у пациентов с ВИЧ-инфекцией 107
5.1. Изменения объемов базальных ядер головного мозга на ранних стадиях ВИЧ-инфекции 107
5.2. Регионарное изменение объема белого вещества головного мозга у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции 111
5.3. Корреляция результатов МРТ-морфометрии с относительным уровнем регионарного метаболизма глюкозы по данным ПЭТ у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции 114
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 120
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Список сокращений 137
Список литературы
- Основные методы морфометрии головного мозга
- Метод высокопольной магнитно-резонансной томографии
- Сравнение алгоритмов сегментации структур для оценки общей атрофии вещества головного мозга
- Регионарное изменение объема белого вещества головного мозга у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции
Основные методы морфометрии головного мозга
Регистрация — это процесс приведения двух разных изображений к общей системе координат, позволяющий выявить малейшие различия между ними [49]. Регистрация является неотъемлемой частью процесса морфометрического анализа как при анализе одного объема (для приведения в стандартную систему координат), так и при наличии двух и более исходных объемов — в частности, при использовании нескольких типов импульсных последовательностей МРТ или диагностических модальностей, при сравнительном анализе изображений одного пациента, полученных в разное время, или при сравнении исследований двух и более пациентов. Регистрация необходима для большинства методов сегментации изображений, в частности, при использовании цифровых анатомических атласов. Метод тензорной морфометрии непосредственно основан на процессе неригидной регистрации.
Классификация типов и методов регистрации была впервые предложена Эльсеном в 1993г [50], позже Майнц [51] предложил дополненный вариант, состоящий из девяти основных критериев. Другие авторы [52] также предлагали подобные варианты классификации, основанные на нескольких более ранних исследованиях [50], [53], [54], [55]. Обобщенная классификация выглядит следующим образом: степень пространственной размерности: Возможны варианты регистрации 2D/2D, 2D/3D, 3D/3D. Иногда может использоваться четвертое измерение; область трансформации: может быть локальной или глобальной в зависимости от необходимости регистрации всего изображения или его части; тип трансформации: может быть ригидной, аффинной, проекционной или нелинейной (неригидной). Аффинная трансформация является подмножеством проекционной. В основе ригидной трансформации, которая, в свою очередь, является подмножеством аффинной, лежит представление об изображении как о твердом теле, что позволяет производить лишь смещение по трем осям и поворот. Нелинейная трансформация подразумевает неравномерное искажение изображения по осям; степень сопряжения признаков: трансформация может быть интерполяционной (признаки объектов одного изображения полностью переносятся на другое изображение) или приблизительной; оценка качества регистрации: применяются различные методы оценки в зависимости от свойств данных; методы определения параметров: параметры трансформации могут быть определены с использованием заранее известных данных или поисковых методов; субъект регистрации: Если оба изображения относятся к одному пациенту, производится интрасубъектная регистрация, к разным — межсубъектная регистрация; тип данных: могут использоваться сырые данные, отдельные признаки, извлеченные из сырых данных, либо предварительно установленные маркеры; источник признаков: изначально присутствующие в данных признаки (анатомические особенности, присущие пациенту), называются внутренними, а внесенные извне — внешними. В качестве внешних признаков могут использоваться: Стереотаксичеекая рамка, жестко фиксированная относительно черепа па a циента[56],[57],[58],[59]; винтовые маркеры, фиксирующиеся к черепу [60], [61], [62], [63]; маркеры, приклеивающиеся к коже [64], [65]. Алгоритмы регистрации можно условно разделить на три группы: Ригидная трансформация, которая предполагает 6 степеней свободы , в частности — движение и вращение в трех плоскостях. К ригидным можно отнести, например, метод главных осей [66], методы, основанные на корреляции [67], кубические В-сплайны [68] и метод Прокруста [69], [70]; Аффинная трансформация, которая предполагает 9 степеней свободы, т.е. в дополнение к ригидной — линейное растяжение или сжатие вдоль координатных осей.
Неригидная трансформация, при которой количество степеней свободы стремится к бесконечности и зависит от конкретного алгоритма. К неригидным методам относится деформация сплайнов [71], модели вязкой жидкости [72], поля оптических потоков [73]. Условная схема алгоритмов регистрации показана на рисунке 2.
Основные методы морфометрии головного мозга Первыми автоматическими нейроанатомическими вычислительными алгоритмами стали методы воксельной морфометрии (VBM) и деформационной морфометрии (DBM), в частности, тензорная морфометрия (ТВМ) [74], [75].
Воксельная морфометрия основана на вычислении локальных различий ткани головного мозга после нивелирования выраженных различий в анатомическом строении и пространственном положении. Это достигается путем пространственной нормализации (регистрации) структурных изображений в единое стерео-таксическое пространство, дальнейшей сегментации серого и белого вещества, выпрямления кортикальных борозд и извилин и статистического анализа для выявления различия между экспериментальными группами [76]. Валидность такого подхода была многократно подтверждена с использованием ручного вычисления объема как референтного метода [77], [78]. Также при помощи воксельной морфометрии можно выявить фокальные анатомические очаги [79]. Тем не менее, идея воксельной морфометрии часто критикуется из-за возможности ошибок и ложно-положительных результатов, связанных с неточностями приведения изображений к единому стереотаксическому пространству [80]. Например, групповые различия в объеме поясной извилины, выявленные при помощи воксельной морфометрии, не были обнаружены при волюметрическом контроле — к возникновению ложно-положительных результатов привели различия в форме извилин [81].
Основным принципом деформационной морфометрии (DBM) является оценка изменения размера каждого вокселя в процессе регистрации. Метод способен обнаружить изменения в форме и объеме мозга независимо от структуры, в которой они произошли. Термин «Деформационная морфометрия» (DBM) впервые был предложен Эшбернером [74] для описания способа выявления глобальных изменений формы мозга в популяции. Позже появилось несколько других реализаций принципа, которые различаются преимущественно способом регистрации с точки зрения модели пространственной деформации [82].
Метод высокопольной магнитно-резонансной томографии
Оценка неврологического дефицита у больных рассеянным склерозом, определенным согласно критериям Мак-Дональда 2001, 2005 и 2010 гг, проводилась по шкале состояния функциональных систем (FS) и расширенной шкале инвалидности (EDSS).
Шкала FS, состоящая из 7 разделов, определяет условную классификацию в баллах нарушений функции каждой функциональной системы: пирамидные и стволовые нарушения, нарушения чувствительности, нарушения функции тазовых органов, симптомы поражения зрительного нерва, когнитивные нарушения.
Расширенная шкала EDSS состоит из 10 разделов, оцениваемых в баллах от 0 до 10, позволяющих оценить не только выраженность нарушений неврологических функций, но и степень адаптации к ним. Пациентам с ВИЧ-инфекцией проводилось определение антител к ВИЧ в сыворотке крови методом непрямого твердофазного ИФА с помощью тест-систем «Genscreen Ultra HIV AgAb» с анализом результатов на автоматическом ИФА-ана-лизаторе «Evolis» производства BioRad (Франция). Спектр антител к антигенам ВИЧ определялось методом иммунного блота с использованием тест-систем «New LAV Blot» производства BioRad (Франция). Количество CD4+ Т-лимфоцитов выявлялось методом трехцветного окрашивания с использованием набора антител «Tritest CD3/CD4/CD45» производства BD Biosciences (США) с применением программного обеспечения MultiSET на проточном цитофлюориметре BD FACSCount производства BD Biosciences (США).
Также определялась вирусная нагрузка ВИЧ методом ПЦР в режиме реаль -ного времени на анализаторе m2000rt производства Abbott Biosystems (США) с использованием наборов «RealTime HIV-1» того же производителя.
Магнитно-резонансная томография выполнялась на томографе Philips Achieva с магнитной индукцией ЗТл. При проведении исследований использовалась 8-канальная радиочастотная головная катушка. Положение пациента на спине. Центрирование пациента проводили совмещением лазерной световой метки с верхними краями ушей, как схематично показано на рисунке 4.
Схема центрирования пациента в магнитно-резонансном томо графе. Для проведения МРТ-исследований был составлен специальный протокол, в который, помимо базовых, входили программы, позволяющие получить высококачественные структурные изображения для постпроцессинговой морфометрии нормальных структур и очагового поражения головного мозга. Для всех пациентов за исключением контрольной группы в протокол были включены постконтрастные ТІ-ВИ, для выявления нарушения гематоэнцефалического барьера, что являлось критерием исключения из дальнейшего исследования. Был проведен хронометраж всех входящих в исследование программ для оценки влияния каждой из них на общее время выполнения протокола. Протокол представлен в таблице 3.
При анализе таблицы 3 можно сделать вывод, что наибольшее влияние на продолжительность сканирования (+15:48 к базовому протоколу) оказывает дополнительный протокол для оценки очагового поражения, а при выполнении внутривенного контрастного усиления длительность сканирования возрастает еще на 12 минут и 41 секунду (с учетом 5-минутной паузы). В целом, полная длительность протокола составляет менее 1 часа, что соответствует некоторым стандартным МРТ-исследованиям.
Каждое обследование начиналось с быстрых поисковых программ (Localizer), позволяющих получить срезы головного мозга в сагиттальной, аксиальной и корональной плоскостях. Эти изображения в дальнейшем использовали для планирования срезов в других плоскостях. Для лучшего сопоставления срезов применялась технология Philips Smart Exam, которая позволяет автоматически найти оптимальные установки планируемых срезов.
Для сопоставления данных, полученных с помощью различных импульсных последовательностей, применялся заранее сохраненный протокол исследования, каждая программа в котором имела одинаковое для данной ориентации поле обзора, размер матрицы, толщину среза и расстояние между срезами. Линии наклона аксиальных срезов проходили через нижнюю точку валика и колена мозолистого тела. Линии наклона корональных срезов проходили параллельно заднему краю среднего мозга. Сагиттальные срезы закладывались таким образом, чтобы центральный срез проходил через межполушарную щель.
Параметры используемых импульсных последовательностей представлены в таблице 4. Таблица 4 Параметры используемых импульсных последовательностей
Параметры ТІ 3D — изображений были адаптированы из протоколов ADNI (доступны по ссылке http://www.adni-info.org/scientists/MRIProtocols.aspx) с некоторыми изменениями, специфическими для используемого томографа. В качестве постконтрастных ТІ ВИ изображений при исследовании пациентов с рассеянным склерозом были выполнены ТІ 3D изображения с теми же параметрами, что и в преконтрастной (морфометрической) серии. После внутривенного введения контрастного вещества (использовался Магневист в дозе 0,2мл/кг), перед началом сканирования выдерживалась 5-минутная пауза. Для выявления активных очагов, помимо визуального анализа исходных изображений, применялась цифровая субстракция — методика вычитания преконтрастных изображений из постконтрастных изображений.
С целью изучить влияние параметров сканирования на результаты морфо 52 метрии контрольная группа была в случайном порядке разбита на две подгруппы (Норма-1 и Норма-2), состоящие соответственно из 25 человек и 20 человек с целью исследования влияния отклонения от заданных параметров МРТ на результаты морфом етрии. У подгруппы Норма-2 были изменены параметры импульсной последовательности ТІ 3D. В частности, известно, что увеличение параметра угла отклонения (Flip Angle) приводит к снижению тканевого контраста между белым и серым веществом [205]. Для уточнения влияния данного параметра на результаты морфометрии в первой группе контроля мы провели сканирование с параметром FlipAngle=8 (данный параметр также использовался при сканировании всех остальных пациентов), во второй группе — с параметром FlipAngle=20.
Полученные в ходе морфометрического протокола изображения, включая Т2 VISTA и FLAIR VISTA, применяемые для оценки очаговых изменений, использовались для постпроцессинговой обработки, особенности, этапы и результаты которой подробно описаны в последующих главах.
Сравнение алгоритмов сегментации структур для оценки общей атрофии вещества головного мозга
Как видно из рисунка 17, визуально наиболее точные результаты по сравнению с ручной сегментацией показывает WMLS. LesionTOADS в целом обозначает очаги, однако, несмотря на все усилия по настройке параметров программы, в частности, пороговых значений уровня яркости очагов, в большинстве случаев нам не удалось добиться корректной сегментации. Маски не соответствовали очагам полностью, также были картированы структуры, не относящиеся к очагам. Результаты оказались удовлетворительными лишь в нескольких случаях.
Программа WMLS картировала очаги практически в полном соответствии с мануальным методом. Лишь в единичных случаях в карту сегментации включались структуры глазниц, что объясняется неточным получением маски головного мозга на этапе препроцессинга программой ROBEX.
Как указывалось выше, использовать мануальную сегментацию очагов в качестве референтного метода нас побудило сравнение результатов, полученных двумя автоматическими методами (рисунок 18).
Как видно из рисунка 18, значения общего объема очагов, полученные при использовании двух различных автоматических методик, коррелируют слабо, что свидетельствует о том, что как минимум один из методов не является правильным.
Как видно из рисунка 19, статистически значимой корреляции между мануальной сегментацией и автоматическим методом LesionTOADS не наблюдается. Напротив, между результатами мануальной сегментации и автоматическим методом WMLS наблюдается высокая статистически значимая (р 0,001) корреляция. Помимо этого, у данных методов наблюдаются близкие абсолютные значения общего объема очагов, как показано на рисунке 20.
Абсолютные значения объема очагов, полученные при помощи разных методов сегментации. Значения по оси X — отдельные случаи; Значения по оси Y — общий объем очагов в мм3. Таким образом, мы выяснили, что наиболее оптимальным методом сегментации очагов из рассмотренных нами является метод WMLS, основанный на машинном обучении. Несмотря на то, что для начального обучения программы необходимо потратить определенное время, используя мануальную сегментацию, дальнейшая сегментация массива данных может выполняться в автоматическом режиме и с высокой точностью. Наименее трудозатратный и наиболее быстрый метод LesionTOADS отличается низкой точностью, что не позволяет использовать его в дальнейшей работе.
На основании проведенного анализа доступных программных пакетов нами был создан унифицированный алгоритм постпроцессинговой обработки исходных МРТ-изображений, выполненный в виде Shell-скриптов Linux и позволяющий при запуске выбрать один или несколько вариантов работы: 1. сегментация и волюметрия только общих и регионарных объемов структур головного мозга (на основе FSL); 2. сегментация и волюметрия общих и регионарных объемов головного мозга, а также толщины и других параметров кортикального серого вещества (на основе FreeSurfer); 3. сегментация и волюметрия очагов в белом веществе головного мозга (на основе WMLS). Конечным результатом работы алгоритма служат табличные данные для последующей обработки в электронных таблицах и статистических пакетах. Дополнительно генерируется структурированный отчет, содержащий данные об объемах основных структур и ключевые изображения, полученные при сегментации. Отчет можно использовать для контроля качества сегментации и визуального контроля индивидуальных параметров, например, очаговой нагрузки. Пример отчета представлен в приложении.
Таким образом, на основе визуального и статистического анализа результа 95 тов измерения внутричерепного пространства, объемных показателей общих и регионарных показателей объемов структур головного мозга, а также общего объема очагового поражения, был составлен алгоритм постпроцессинговой обработки, использующий наиболее подходящие для поставленных задач программы. При необходимости оценить объемные характеристики анатомических структур головного мозга наиболее подходящей из рассмотренных нами программ является FSL с определенными в ходе исследования параметрами. При необходимости оценить толщину и некоторые другие параметры (такие, как степень искривления) коры головного мозга методом выбора является FreeSurfer, который, однако, требует существенно больше времени для работы над каждым набором данных. Для анализа очагового поражения наиболее точным методом является WMLS, использующий алгоритмы машинного обучения.
При проведении исследований с использованием МРТ-морфометрии результаты, получаемые в процессе постпроцессинговой обработки, должны быть максимально однородными для обеспечения минимальной погрешности при сравнительном анализе данных. Как было показано выше, применяемые методы постпроцессинговой обработки приводят к близким, но тем не менее разным результатам, на основании чего можно сделать вывод о том, что для решения одной задачи в рамках одного исследования нельзя использовать разные инструменты постпроцессинга, так как это приводит к высокой погрешности. Однако для минимизации погрешности соблюдения заданной методологии постпроцессинговой обработки может быть недостаточно, так как на конечный результат может оказывать влияние и качество исходных данных.
Регионарное изменение объема белого вещества головного мозга у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции
Диагностика неврологических заболеваний, сопровождающихся развитием атрофии вещества головного мозга, в настоящее время имеет большое медицинское, социальное и научное значение, поскольку спектр заболеваний весьма широк, а происходящие в веществе головного мозга патологические изменения до конца не изучены. В свою очередь, своевременное выявление и наблюдение в динамике атрофических изменений головного мозга, а также оценка распространенности и динамики патологических очагов, может играть важную роль в ранней диагностике, назначении эффективного лечения и мониторинге эффективности новых методов терапии. Однако, несмотря на развитие методов нейровизуализа-ции, медицинской информатики и смежных наук, внедрение методов точной и при этом быстрой оценки количественных характеристик головного мозга в рутинную практику по-прежнему является сложной задачей.
Для выполнения объективного количественного анализа нормальных и патологических структур головного мозга необходимо провести сегментацию изображений, при которой выделяются необходимые зоны интереса. Главная цель сегментации — это представление изображений в таком виде, который можно анализировать путем выделения количественных характеристик отдельных структур, что позволит в дальнейшем использовать полученные данные для диагностики заболеваний, сопровождающихся развитием очаговой патологии и атрофическими изменениями ЦНС, а также контроля терапии [222], [223].
Пионером в автоматической сегментации тканей головного мозга на основе МРТ-изображений можно считать Ванниера, который в своем исследовании [224] применил программное обеспечение НАСА, изначально предназначенное для статистической классификации космических объектов. За последние 20 лет появилось большое количество компьютерных алгоритмов и методов получения исходных данных, предназначенных для сегментации тканей мозга и описанных в соответствующих обзорах [225], [226], [29], [227].
Одной из задач данной работы стало изучение особенностей современных алгоритмов и программных пакетов, позволяющих выполнять постпроцессинго-вую обработку МРТ-изображений головного мозга. Для этого нами было выбрано несколько доступных и достаточно распространенных программ, в основе работы которых заложены различные алгоритмы и при помощи которых были выполнены одинаковые задачи. В исследование нами были включены пациенты с двумя нозо-логиями: рассеянный склероз (PC) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Решение об исследовании пациентов с данными заболеваниями было вызвано следующими факторами: согласно литературным источникам, у больных с PC представлена общая атрофия, которая коррелирует с тяжестью заболевания; у пациентов с PC и ВИЧ доказано наличие локальной атрофии в субкортикальных ядрах серого вещества, однако данные различных исследователей неоднозначны и противоречивы; пациенты с PC имеют очаговое поражение головного мозга, связанное с основным заболеванием; согласно данным, полученным при ПЭТ-исследованиях, у пациентов с ВИЧ отмечается снижение метаболизма глюкозы в отдельных локальных структурах, однако неизвестно, связано ли это с атрофическим процессом; у пациентов PC и ВИЧ (на ранних стадиях) в большинстве случаев отсут ствуют возрастные и сосудистые изменения в силу их молодого возраста, а вероятность сопутствующих патологических изменений достаточно низкая. Нами было проведено сравнение и валидизация результатов путем визуаль ного контроля и статистического анализа с целью выявить наиболее подходящую для той или иной цели программу, а также выяснить возможность взаимозаменяе мости разных программ. Оценивалась не только точность результатов, но и время выполнения, которое в ряде случаев может достигать нескольких часов. Были выделены следующие задачи постпроцессинговой обработки:
В связи с необходимостью проведения межсубъектного сравнения для нор мализации абсолютных морфометрических значений нами проводилось вычисление объема внутричерепного пространства (ICV), которое может являться референтным значением для нормализации структур головного мозга при статистическом анализе, т. к. на него не влияет процесс нейродегенера-ции [228];
Вычисление показателей общей атрофии головного мозга — объема белого и серого вещества, спинномозговой жидкости;
Вычисление локальных (регионарных) показателей атрофии головного мозга — в частности, таламуса, хвостатого ядра и скорлупы;
Определение показателя «очаговой нагрузки», в качестве которого был принят общий объем патологических очагов в веществе головного мозга. Многие универсальные программные пакеты, такие как FreeSurfer и FSL, способны вычислять объем внутричерепного пространства, однако, при визуальном контроле результатов нами были обнаружены множественные ошибки сегментации, которые часто приводят к прямо противоположным результатам морфометрических исследований, как нами было показано в обзоре литературы, и что стало причиной поиска более надежного и точного инструмента. В результате проведенного анализа мы пришли к заключению, что таким инструментом может служить узкоспециализированный программный продукт ROBEX, который использует оригинальный алгоритм [210], позволяющий проводить точное удаление внемозговых структур, при этом скорость работы для одного набора данных составляет несколько минут, что существенно меньше, чем у других программ. Таким образом, в следующих этапах работы мы использовали показатели объема внутричерепного пространства, рассчитанные с помощью данного инструмента.