Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Эндоваскулярные методы лечения метастатических опухолей печени: роль лучевой диагностики в контроле лечения 11
1.1. Эпидемиология метастазов колоректального рака и рака молочной железы в печень 11
1.2. Развитие эндоваскулярных методов лечения опухолей печени 13
1.2.1. Химиоинфузия .13
1.2.2. Эмболизация печеночной артерии 14
1.2.3. Химиоэмболизация печеночной артерии 15
1.3. Лучевая диагностика в контроле лечения метастатического поражения печени .19
1.3.1. История разработки и применения различных критериев оценки объективного ответа 20
1.3.2. Методы лучевой диагностики в контроле лечения метастазов в печень методом химиоэмболизации печеночной артерии 25
Глава 2. Материал и методы исследования 33
2.1. Характеристика пациентов 33
2.2. Процедура химиоэмболизации печеночной артерии 38
2.3. Протокол компьютерной томографии 39
2.4. Выбор очагов для анализа .40
2.5. Методология оценки объективного ответа 41
2.5.1. Критерии RECIST 41
2.5.2. Критерии Choi .42
2.5.3. Критерии RDT .45
2.6. Верификация результатов компьютерной томографии, анализ выживаемости без прогрессирования 50
2.7. Статистическая обработка результатов 52
Глава 3. Результаты собственных исследований .54
3.1. Компьютерная томография в оценке результатов лечения метастазов колоректального рака 54
3.1.1. Анализ признаков метастатических очагов .54
3.1.2. Анализ объективного ответа очагов на лечение 56
3.1.3 Анализ различных реакций опухолевых очагов на лечение 58
3.1.4. Прогнозирование результатов лечения 63
3.1.5. Сравнение эффективности критериев RECIST и Choi .68
3.1.6. Анализ факторов, влияющих на прогноз заболевания 73
3.2. Компьютерная томография в оценке результатов лечения метастазов рака молочной железы 75
3.2.1. Анализ признаков метастатических очагов 75
3.2.2. Анализ объективного ответа очагов на лечение 79
3.2.3. Анализ различных реакций опухолевых очагов на лечение .81
3.2.4. Сравнение эффективности критериев RECIST и RDT 87
3.2.5. Анализ факторов, влияющих на прогноз заболевания 92
Глава 4. Заключение (обсуждение результатов исследования) .95
Выводы .106
Практические рекомендации .107
Список литературы .108
- Химиоэмболизация печеночной артерии
- Анализ различных реакций опухолевых очагов на лечение
- Анализ признаков метастатических очагов
- Анализ факторов, влияющих на прогноз заболевания
Химиоэмболизация печеночной артерии
Интересующий нас метод химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА) объединяет в себе достоинства двух вышеописанных методов – ХИПА и ЭПА. Неоднократно отмечалось, что эмболизация и возникающая как следствие ишемия опухолей усиливает и пролонгирует действие химиотерапевтических средств [44, 25]. Следовательно, одновременное или последовательное введение в кровеносное русло цитостатика и эмболизирующего препарата способно повысить эффективность лечения опухолей печени.
Впервые метод был предложен в 1973 году C. Regensberg с соавт., которые использовали для эмболизации смесь кариолизина, гемостатической губки и тромбовара [101].
Анализируя последующие многочисленные публикации, посвященные ХЭПА, можно выделить следующие основные модификации процедуры, применяемые в настоящее время:
– эмболизация смесью цитостатика с рассасывающимся эмболизатом, например гемостатичской губкой [77] или поливиниловым спиртом [82];
– эмболизация цитостатиком, включенным в биорастворимые микрочастицы из различных веществ (крахмал, декстран) – так называемые микросферы [150];
– эмболизация суспензией цитостатика и масляного контрастного препарата, получившая в отечественной литературе название масляной химиоэмболизации (МХЭПА) [24, 152]. Данная модификация получила наиболее широкое распространение в мировой практике и вопросы, касающиеся ее, наиболее полно отражены в литературе.
Физический смысл противоопухолевого воздействия эмболизата заключается в его способности селективно задерживаться в сосудах опухоли, окклюзировать их и вызывать ишемию опухолевой ткани с последующим развитием некроза. Повреждения нормальной ткани печени при этом не происходит, так как нормальные артерии за счет перистальтики сосудистой стенки «проталкивают» суспензию в ткани, откуда она в дальнейшем выводится макрофагами и купферовскими клетками. Опухолевые же сосуды вследствие патологического строения своей стенки такой способности лишены. После задержки эмболизата в толще опухоли происходит медленное высвобождение лекарственного средства из суспензии и диффузия его в опухолевые клетки, чем обеспечивается длительное воздействие препарата [136, 93].
Нередко применяется комбинация различных эмболизирующих средств. Так, масляную эмболизацию часто дополняют введением порошка гемостатической губки [20], иногда встречается сочетание масляного препарата, губки и спиралей [10].
Список химиотерапевтических средств, используемых для ХЭПА, включает в себя: 5-фторурацил, доксорубицин, иринотекан, цисплатин, митомицин, эпирубицин; из отечественных препаратов – диоксадэт [10]. Чаще всего лекарственным средством выступает один препарат, в случаях применения микросфер нередки комбинации двух и даже трех различных веществ [35, 61].
Методика выполнения ХЭПА технически не отличается от методики ЭПА [8]. В настоящий момент не существует единого мнения относительно сроков выполнения, частоты и периодичности повторения процедуры ХЭПА. Преобладает точка зрения, согласно которой проводить повторные процедуры химиоэмболизации целесообразно лишь больным, давшим объективный ответ на лечение по результатам контрольного лучевого исследования [151, 130].
Большое количество работ посвящено лечению методом ХЭПА пациентов с метастазами колоректального рака. Однако на сегодняшний день не выработано единого подхода к применению метода; в литературе не было найдено четких данных о месте метода в спектре различных интервенционных процедур. Ранее авторы отмечали отсутствие статистически значимого преимущества метода в сравнении с системной химиотерапией [79] и указывали на большое количество осложнений [68]. Также делался вывод, что показатели выживаемости больше зависят от распространенности метастатического процесса, нежели от выбранного метода лечения [117]. Тем не менее, с развитием метода появились работы, свидетельствующие о хороших результатах лечения. Так, J. Vogl с соавт. (2009) сообщают о хороших показателях одно- и двухлетней выживаемости больных, равных 62% и 28% соответственно [127]. В другой работе делается вывод о более высокой эффективности метода ХЭПА в сравнении с химиоинфузией [40].
Весьма перспективной представляется модификация метода химиоэмболизации, предполагающая использование в качестве эмболизата нерастворимых микросфер из поливинилалкоголя или крахмала (например, микросферы DC Beads или HepaSphere). Микросферы обеспечивают как эмболизацию, так и доставку химиопрепарата в ткань опухоли и продолжительное контролируемое его высвобождение [96]. Цитостатиком в данном случае чаще всего является иринотекан, реже – доксорубицин или митомицин. Исследователи указывают на высокую долю объективного ответа опухолей на лечение – до 80% [89], хорошую медиану выживаемости – 13,5 месяцев [147], высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости (соответственно до 11 и 19 месяцев) [89]. Преимуществом данной модификации метода является также хорошая переносимость лечения ввиду невысокой токсичности [89, 129]. В рандомизированном исследовании G. Fiorentini с соавт. (2012) было продемонстрировано, что химиоэмболизация микросферами с иринотеканом превосходит по своей эффективности системную химиотерапию во второй линии терапии метастатического колоректального рака [90].
В целом, в современных публикациях лечение методом ХЭПА характеризуется как безопасное и технически хорошо отработанное, а результаты называются «обнадеживающими» [23, 144]. Большинством авторов признается целесообразность лечения методом ХЭПА пациентов с нерезектабельными печеночными метастазами колоректального рака, которым не принесла эффекта системная химиотерапия [119].
Вопрос о лечении методом ХЭПА метастазов рака молочной железы изучен не очень широко; следует отметить определенный недостаток работ данной тематики. В ранних исследованиях отмечалась невысокая эффективность метода: указывалось на прогрессирование процесса в почти половине случаев [21] и на достижение объективного ответа на лечение лишь у 21% больных [12]. В дальнейшем были показаны более обнадеживающие результаты: так, применение повторных процедур ХЭПА (в среднем 3,5 на пациента) позволяет добиться средней общей выживаемости, равной 32,5 месяцам [126]. Эффективность метода ХЭПА возрастает с применением комбинации химиотерапевтических препаратов: частичный ответ и стабилизация процесса отмечается соответственно в 13% и 51% наблюдений, а 1-, 2- и 3-летняя выживаемость увеличивается соответственно до 69%, 40% и 33% [145]. В настоящее время лечение метод ХЭПА при лечении метастатического рака молочной железы признается безопасным и рекомендуется пациенткам с прогрессией опухолевого процесса на фоне системной химиотерапии [143].
Анализ различных реакций опухолевых очагов на лечение
Все вышесказанное позволило сформулировать следующую задачу исследования: выделить типы реакций метастатических очагов на химиоэмболизацию и установить прогностические факторы, их определяющие.
Для решения поставленной задачи был проведён кластерный анализ изучаемой выборки метастатических очагов. В анализ были включены следующие 10 величин:
1) Размер очага до лечения, мм;
2) Размер очага после лечения, мм;
3) Изменение размера очага после лечения, %;
4) Ответ по критериям RECIST (частичный ответ, стабилизация или прогрессия);
5) Общий ответ по критериям RECIST (респондер или нереспондер);
6) Плотность очага до лечения, HU;
7) Плотность очага после лечения, HU;
8) Изменение плотности очага после лечения, %;
9) Ответ по критериям Choi (частичный ответ, стабилизация или прогрессия); 10) Общий ответ по критериям Choi (респондер или нереспондер).
Для оптимизации кластерного анализа матрица всех показателей была стандартизирована [5]. Затем осуществлялся кластерный анализ методом k-средних (k-means klustering). Формирование группирующих переменных осуществлялось с применением дисперсионного анализа. В модель включались только те показатели, р-уровень которых не превышал 0,05. Результаты дисперсионного анализа представлены в таблице 7. Как следует из таблицы, все изучаемые показатели можно включить в кластерный анализ.
Результаты кластерного анализа представлены на рис. 8. Как видно из представленного графика, в изучаемой выборке было выделено три кластера: кластер 1 (83 очага), кластер 2 (75 очагов) и кластер 3 (94 очага).
Описательная статистика изучаемых переменных в каждом кластере представлена в таблице 8.
Визуальный анализ графика и приведенные результаты описательной статистики свидетельствуют о следующем:
– К кластеру 1 были отнесены очаги с самыми крупными размерами до лечения и относительно высокими значениями плотности среди общей выборки. При этом размеры очагов после лечения незначительно, но стастистически значимо уменьшились (на 2%, t=–4,981, p=0,000), в то время как плотность очагов после лечения уменьшилась значительно, на 31% (t=17,306, p=0,000). Таким образом, имела место стабилизация процесса по критериям RECIST (очаги являлись нереспондерами) и частичный ответ по критериям Choi (очаги являлись респондерами).
– В кластер 2 вошли очаги с относительно небольшими размерами и с самым низким значением плотности до лечения среди общей выборки. После лечения размеры очагов значимо увеличились на 23% (t=4,989, p=0,000). В то же время плотность очагов практически не изменилась (уменьшение на 2%, t=1,910, p=0,060). Это обусловливало прогрессию процесса как по критериям RECIST, так и по критериям Choi; по обоим критериям очаги классифицировались как нереспондеры.
– К кластеру 3 были отнесены очаги с наименьшими размерами до лечения и самым высоким значением плотности среди общей выборки. После лечения наблюдалось значимое уменьшение как размеров очагов (на 22%, t =11,240, p=0,000), так и плотности очагов (на 17%, t=12,318, p=0,000). Таким образом, имел место положительный ответ на лечение как по критериям RECIST, так и по критериям Choi (очаги являлись респондерами).
Обращает на себя внимание тот факт, что по критериям RECIST положительный ответ на лечение был установлен лишь в очагах, имеющих наименьшие размеры, и относящихся к кластеру 3. Вместе с тем, согласно критериям Choi положительный ответ продемонстрировали не только мелкие очаги из кластера 3, но и крупные очаги из кластера 1. И в то же время в кластере 2, со средними размерами очагов, результат лечения оказался неудовлетворительным согласно обоим анализируемым нами критериям оценки.
Какая величина может объяснить обнаруженную разницу реакций очагов на химиоэмболизацию? Основным показателем различия между кластерами 1 и 3 и кластером 2 была плотность очагов до лечения: ее значения в кластере 2 были заметно ниже, чем в кластерах 1 и 3 (критерий Шеффе, p=0,000 и 0,004 соответственно). Вместе с тем, плотность очагов в кластерах 1 и 3 статистически значимо не различалась (p=0,080).
Результаты проведенной работы позволяют сделать следующий вывод: плотность метастатического очага до лечения является прогностическим фактором, обусловливающим объективный ответ метастатического очага на химиоэмболизацию. Размер же очага до лечения не оказывает принципиального влияния на ответ: положительный ответ демонстрируют как крупные, так и мелкие опухолевые очаги, имеющие изначально высокую плотность.
Важной научно-практической задачей любого медицинского исследования является разработка методов прогнозирования реакции патологического процесса на проводимое лечение. В связи с этим в настоящем исследовании была поставлена задача разработки математических моделей ответа опухолевых очагов на химиоэмболизацию. Данная задача решается в следующем разделе работы.
Анализ признаков метастатических очагов
В рамках поставленной задачи изучения компьютерно-томографических признаков печеночных метастазов после проведения ХЭПА нами было проанализировано 87 метастатических очагов в печени у 35 больных. Анализировались очаги как до проведения ХЭПА (по результатам первичной КТ), так и после лечения (по результатам контрольной КТ).
Результаты проведенного статистического анализа свидетельствуют о том, что размеры печеночных очагов после лечения принципиально не отличались от таковых до лечения (T=1620,00, p=0,213). Равным образом не было выявлено статистически значимой разницы между объемом очагов до и после лечения (T=1541,00, p=0,114).
Вместе с тем, после лечения наблюдались признаки некротизации опухолевых очагов, в виде появления в их структуре участков накопления плотного эмболизата и зон, не повышающих свою плотность на постконтрастных сканах. Медианное значение объема некротической ткани в очаге составило 3,74 мл (56,5% от общего объема очага). Медианное соотношение объема остаточной опухолевой ткани в очаге и объема очага до лечения было равным 28,5%, то есть в целом наблюдалось статистически значимое уменьшение содержания опухолевой ткани в очагах (T=1244,00, p=0,004). Диаграммы, иллюстрирующие полученные соотношения величин, представлены на рис. 15.
Для оценки взаимосвязей между изменением размеров и объема очагов (в процентах от первоначальных значений) и степенью их некротизации в результате лечения был проведен корреляционный анализ (рис. 16).
Как видно из представленных графиков, статистически значимой корреляционной взаимосвязи между изменением размеров очагов после лечения и степенью их некротизации (долей некротической ткани в очагах) выявлено не было (r=–0,202, p=0,060). Равным образом отсутствовала значимая взаимосвязь между изменением объема очагов после лечения и степенью их некротизации (r=–0,114, p=0,304).
Полученные результаты свидетельствуют о следующем:
– размеры и объем очагов после лечения практически не меняются;
– несмотря на стабильные размеры и объем очагов, после лечения наблюдается заметное уменьшение содержания жизнеспособной опухолевой ткани в очагах;
– взаимосвязь между изменением размеров и объема опухолевых очагов и степенью их некротизации отсутствует.
Полученные данные позволяют заключить, что оценка эффекта от проведенной химиоэмболизации должна базироваться не на вычислении размеров или объема очагов в целом, а на вычислении лишь объема жизнеспособной опухолевой ткани в очагах.
Как указывалось ранее, критерии RDT, в отличие от критериев RECIST, основаны не на изменении размеров опухоли, а на вычислении кинетики роста опухолевой ткани. В связи с этим в следующем разделе работы ставится задача подробного анализа ответа метастатических очагов на лечение методом ХЭПА согласно обоим названным критериям.
Анализ факторов, влияющих на прогноз заболевания
В предыдущих разделах работы мы пришли к заключению, что исходные размеры и объем очагов не оказывают существенного влияния на объективный ответ от лечения. Поэтому представляется важным изучить влияние исходных размеров и объема очагов не только на опухолевый ответ непосредственно после химиоэмболизации, но и на дальнейшую динамику заболевания.
Помимо сказанного, важным является изучение прогностической ценности таких исходных характеристик опухолевых очагов, как их число, степень вовлечения паренхимы печени в метастатический процесс, а также наличие внепеченочного поражения.
Для реализации названных задач применялась статистическая оценка выживаемости без прогрессирования по методике Каплана-Мейера. Было проведено сравнение ВБП среди пациентов следующих категорий:
– со средним размером таргетного очага до лечения меньше 25 мм, от 25 до 45 мм и больше 45 мм;
– со средним объемом таргетного очага до лечения меньше 10 мл, от 10 до 30 мл и больше 30 мл;
– с метастатическими очагами в количестве от одного до трех и множественными очагами;
– с моно- и билобарным поражением печени;
– с наличием и отсутствием внепеченочных метастазов.
Результаты проведенной работы представлены на рис. 21 и рис. 22.
Как видно из представленных графиков, статистически значимой разницы значений ВБП у пациентов с различными размерами очагов до лечения выявлено не было (2=5,935, p=0,614). Равным образом не было обнаружено значимой взаимосвязи значений ВБП и различным объемом очагов до лечения (2=3,608, p=0,165).
Также не было выявлено статистически значимой разницы значений ВБП у пациентов с различным числом метастатических очагов до лечения (ts=0,971, p=0,332). Не было выявлено принципиальных различий ВБП между группой больных с поражением одной доли печени и группой больных с билобарным поражением печени (ts=–0,564, p=0,573). Отсутствовала значимая разница между ВБП у больных с наличием внепеченочных метастазов и ВБП у больных с отсутствием таковых (ts=0,201, p=0,840).
Полученные данные свидетельствуют о том, что размеры и объем очагов до лечения не являются факторами, влияющими на выживаемость больных после процедуры химиоэмболизации. Кроме того, не влияет на прогноз заболевания после лечения исходное число очагов, а также печеночная и внепеченочная распространенность метастатического процесса.
Для лучевого диагноста, анализирующего данные компьютерно-томографического исследования пациента с вторичным опухолевым поражением печени, принципиальным является понимание закономерностей изменения лучевой картины метастатических очагов в процессе их лечения. Следовательно, вопрос подробного изучения изменения компьютерно-томографических признаков опухолевых очагов после проведения ХЭПА имеет важное значение.
В работах A. Forner с соавт. (2009) и I.R. Kamel с соавт. (2009) описано изменение характеристик узлов гепатоцеллюлярного рака, подвергшихся лечению методом ХЭПА [63, 157]. Показано, что размеры опухолевых очагов принципиально после лечения не меняются, однако отмечается изменение структуры опухоли, свидетельствующее о ее некротизации. Проведенные нами статистические исследования метастазов колоректального рака после ХЭПА с применением микросфер позволяют сделать вывод, схожий с наблюдениями вышеназванных авторов. Размеры очагов после лечения в целом не меняются, но меняется рентгеновская плотность очагов в сторону уменьшения. Статистически значимая взаимосвязь между изменением размеров и изменением плотности очагов после лечения отсутствует: снижение плотности очага в результате лечения не ведет к обязательному уменьшению его размера. С учетом сказанного мы считаем, что оценка результата лечения метастазов колоректального рака в печень должна быть основана не на изменении размеров, а на изменении рентгеновской плотности очагов.
Нам не удалось найти работ, в которых измерялся бы объем метастатических очагов в печени для оценки их ответа на химиоэмболизацию. В исследовании A.R. Seyal с соавт. (2014) проводится волюметрический анализ метастатических очагов рака молочной железы до и после лечения методом радиоэмболизации печеночной артерии. Авторами работы делают вывод о том, что размеры очагов в целом остаются стабильными, но объем очагов претерпевает более существенные изменения [155]. Проведенное нами изучение метастазов рака молочной железы до и после ХЭПА отчасти подтверждает выводы названной работы. Согласно нашим наблюдениям, после проведения лечебной процедуры в целом стабильными остаются не только размеры метастатических очагов в печени, но и их объем.