Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние вопроса диагностики и фенотипирования хобл (обзор литературы) 13
1.1. Определение и эпидемиология 13
1.2. Вопросы патогенеза 14
1.3. Спирометрия в диагностике и стадировании ХОБЛ 16
1.4. Возможности лучевых методов при ХОБЛ
1.4.1. Рентгенографические методики 18
1.4.2. Возможности КТ в диагностике ХОБЛ 21
1.4.3. Количественный анализ в КТ легких
1.5. Возможности специализированных программных пакетов для анализа компьютерных томограмм легких 29
1.6. Возможности эхокардиографии при ХОБЛ 31
1.7. Фенотипы ХОБЛ 34
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 40
2.2. Методы исследования 42
2.2.1. Исследование функции внешнего дыхания 42
2.2.2 Методы лучевого исследования органов грудной полости 43
2.2.3. Эхокардиография 44
2.3. Статистическая обработка результатов 45
ГЛАВА 3. Результаты обследования больных хобл и ХНБ 46
3.1. Оценка функции внешнего дыхания 46
3.2. Результаты МСКТ 48
3.3. Оценка состояния правых отделов сердца и уровня ДЛА 58
ГЛАВА 4. Фенотипирование больных хобл 61
4.1. Проверка эффективности стратификации с помощью дискриминантного анализа 61 4.2. Оценка ФВД у больных с различными фенотипами ХОБЛ 65
4.3. Особенности томографической картины у больных с различными фенотипами ХОБЛ 67
4.4. Оценка состояния правых отделов сердца и уровня ДЛА у больных с различными фенотипами ХОБЛ 75
ГЛАВА 5. Разработка программы и тест-объекта для количественного анализа компьютерных томограмм легких 80
5.1. Разработка и применение тест-объекта 80
5.2. Разработка программы для анализа данных компьютерных томограмм легких 83
5.3. Оценка диагностической эффективности числовых показателей, получаемых с помощью программы
5.3.1. Взаимосвязь числовых показателей, состояния ФВД и правых отделов сердца 91
5.3.2. ROC-анализ информативности параметров разработанной программы 94
5.3.3. Сопоставление результатов анализа компьютерных томограмм с помощью разработанной программы и в приложении Thoracic VCAR 98
5.4. Результаты постпроцессинговой обработки МСКТ больных ХОБЛ и ХНБ в различных фенотипах 101
Заключение 105
Выводы 118
Практические рекомендации 120
Список сокращений 121
Список литературы
- Возможности лучевых методов при ХОБЛ
- Методы лучевого исследования органов грудной полости
- Особенности томографической картины у больных с различными фенотипами ХОБЛ
- Оценка диагностической эффективности числовых показателей, получаемых с помощью программы
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Хроническая обструктивная болезнь
легких (ХОБЛ) — хроническое заболевание, характеризующееся
персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов (GOLD, 2011). Хронические обструктивные поражения легких находятся на четвертом месте среди причин смерти — после сердечно-сосудистых, онкологических и цереброваскулярных болезней — и являются частой причиной временной нетрудоспособности (Аверьянов А. В., 2009). К сожалению, своевременная постановка диагноза ХОБЛ происходит всего в 25% случаев, несмотря на широкое распространение заболевания (Труфанов Г. Е., Кузнецова Н. Ю., 2007). Это обстоятельство неблагоприятно сказывается на качестве лечения, так как терапия особенно эффективна на ранних стадиях бронхиальной обструкции (Жестков А. В., Косарев В. В., Бабанов С. А., 2009). Такая ситуация обусловлена поздним обращением пациентов за медицинской помощью и низкой точностью диагностики на ранних стадиях (Линденбратен Л. Д., 2000, Тюрин И. Е., 2004).
Указанные факты являются предпосылками для многочисленных
исследований, посвященных разработке методик раннего выявления ХОБЛ и
оценке влияния различных факторов на тяжесть заболевания и его исход
(Юдин А. Л., 2006; Lee J. H., Lee Y. K., Kim E. K. et al., 2010). Диагностика ХОБЛ,
согласно требованиям GOLD, базируется на данных оценки функции внешнего
дыхания. Диагноз устанавливается в том случае, если уровень индекса Тиффно
ниже порогового значения 0,7 (Белевский А. С., 2012). Однако для ранних стадий
заболевания характерна изолированная обструкция мелких бронхов и бронхиол,
которая не выявляется методом спирометрии (Чучалин А. Г., 2000;
Окороков А. Н., 2000).
Компьютерная томография (КТ) является наиболее точным методом
диагностики тонких морфологических изменений, сопутствующих ХОБЛ. При этом возможности метода значительно превышают таковые при рентгенографии. Чувствительность мультисрезовой компьютерной томографии (МСКТ) в диагностике морфологических изменений легочной ткани оценивается до 92% (Тюрин И. Е., 2003; Perot V. jr., Berger P. sr., Desbarat P. jr. et al., 2002; Витько Н. К., Тришина Н. Н., Шувалова Е. А. и др., 2003).
Степень разработанности темы. В настоящее время исследователями
предпринимаются попытки расширить критерии диагностики ХОБЛ и связать
функциональные нарушения, характеризующие ограничение воздушного потока,
с клиническими данными, а также изучить особенности течения заболевания в
различных группах больных ХОБЛ (Лукина О. В., Амосов В. И.,
Золотницкая В. П. и др.,2013; Юдин A. Л., Афанасьева Н. И., Абович Ю. А., 2006). Такой подход получил название фенотипирования больных ХОБЛ (Авдеев С. Н., 2010, 2011). Стоит особо отметить, что разделение больных ХОБЛ по фенотипам является не только теоретическим вопросом патогенеза заболевания, а влияет на эффективность ответа на проводимую терапию различными препаратами и, как следствие, определяет качество жизни пациентов (Aryal S., Diaz-Guzman E., Mannino D. M., 2013).
ХОБЛ в результате своего патогенеза приводит к развитию различных осложнений (Кароли Н. А., Ребров А. П., 2011), в том числе и кардиальных, которые могут быть установлены с помощью эхокардиографии. Среди осложнений одним из наиболее опасных является ремоделирование по типу хронического легочного сердца. Выявление хронического легочного сердца и прогнозирование его развития является актуальным вопросом комплексной оценки состояния пациента с ХОБЛ (Клестер Е. Б., Шойхет Я. Н., 2008).
При обследовании больных ХОБЛ активно используются
специализированные клинические приложения по постпроцессинговому анализу компьютерных томограмм, которые предоставляют объективные числовые показатели. Врач-рентгенолог может ориентироваться на эти показатели при
оценке распространенности эмфиземы, а также в определении прогрессирования
заболевания при контрольном исследовании (Mohamed Hoesein F. A. A.,
Schmidt M., Mets O. M. et al., 2014; Larici A. R., Inchingolo R., Devicienti E. et al., 2013). Существующие системы обладают рядом недостатков, таких, как невозможность установки на персональный компьютер, неполная совместимость данных, полученных на различных томографах, высокая стоимость, отсутствие русскоязычного интерфейса, отсутствие унификации функций (Аверьянов А. В., Поливанов Г. Э., 2006).
Несмотря на то, что различные аспекты ХОБЛ активно исследуются, ряд вопросов диагностики заболевания остается нерешенным:
-
Роль МСКТ в оценке бронхиальной обструкции при нормальных значениях индекса Тиффно.
-
Значение МСКТ при фенотипировании пациентов, особенно на ранних стадиях развития заболевания.
-
Особенности распространенности эмфиземы у пациентов в зависимости от фенотипа.
-
Влияние фенотипа на развитие хронического легочного сердца.
Цель исследования. Улучшение диагностики и фенотипирования ХОБЛ, оптимизация прогнозирования развития хронического легочного сердца по данным компьютерной томографии.
Задачи исследования:
-
Оценить состояние легких и правых отделов сердца у больных с диагнозом ХОБЛ и хронический необструктивный бронхит на ранних стадиях развития патологического процесса.
-
Предложить фенотипы ХОБЛ на основании результатов компьютерной томографии, оценить эффективность использованных принципов стратификации больных.
-
Изучить показатели эхокардиографии в выделенных фенотипах ХОБЛ и выявить фенотип, при котором чаще определяются признаки хронического легочного сердца.
-
Оптимизировать алгоритм обследования больных с подозрением на ХОБЛ при первичном обращении и динамическом наблюдении.
-
Разработать компьютерную программу и устройство, обеспечивающие цифровой анализ плотностных характеристик легочной ткани у больных ХОБЛ.
-
Установить диагностическую эффективность получаемых числовых показателей путем расчета операционных характеристик тестов и ROC-анализа.
Научная новизна исследования. Впервые разработаны программа для компьютерной обработки и анализа компьютерных томограмм и тест-объект для калибровки компьютерных томографов (свидетельства № 2015612523, от 19.02.2015, № 135246 от 10.12.13).
Обоснована роль МСКТ в фенотипировании больных ХОБЛ, подтверждена эффективность разделения больных на 4 фенотипа: 1. эмфизематозный; 2. бронхитический; 3. смешанный; 4. без эмфиземы и поражения бронхиальной стенки по данным МСКТ. Выделенные фенотипы достаточно точно различались по результатам спирометрии, компьютерной томографии и эхокардиографии, что подтверждено дискриминантным анализом.
Впервые выявлена более высокая частота развития хронического легочного сердца в группе больных со смешанным фенотипом (эмфизема в сочетании с проявлениями поражения бронхиальной стенки).
Впервые установлена взаимосвязь прогрессирования бронхиальной обструкции и развития хронического легочного сердца и распространенности эмфиземы.
Теоретическая и практическая значимость исследования. На основании проведенного исследования установлено, что использование МСКТ для оценки
состояния легких в группе риска ХОБЛ позволяет выявить ранние проявления бронхиальной обструкции, дает важную информацию для фенотипирования больных и прогнозирования развития хронического легочного сердца. Полученные данные позволяют своевременно установить диагноз ХОБЛ и выбрать оптимальную тактику лечения.
Разработанные компьютерная программа и тест-объект позволяют
объективизировать данные компьютерной томографии с помощью цифрового
анализа медицинских изображений. Создан и внедрен в практику
диагностический алгоритм для пациентов из группы риска ХОБЛ, определено место постпроцессингового анализа в алгоритме обследования больных ХОБЛ.
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование состояло из нескольких этапов. Первоначально проводилось изучение научной литературы по теме исследования. Всего было проанализировано 147 источников, из них отечественных — 50, зарубежных — 97.
На втором этапе были проанализированы данные оценки функции внешнего дыхания, компьютерной томографии и эхокардиографии 106 пациентов из исследуемой группы и 20 добровольцев без жалоб на состояние респираторной системы.
Исследования функции внешнего дыхания проводили на аппарате Spiro USB (Carefusion, Великобритания). МСКТ проводилась в спиральном режиме, в 2 фазы: инспираторную и экспираторную, на 32-срезовом компьютерном томографе Aqulion 32 (Toshiba, Япония). Эхокардиография проводилась на аппарате Logiq 7 (GE, США).
Для получения количественных параметров данные компьютерной
томографии в формате DICOM загружались в разработанное приложение
«Программа для анализа компьютерных томограмм легких». Результаты МСКТ
анализировались с учетом постпроцессинговой обработки в рамках
предложенных фенотипов ХОБЛ.
Клиническая характеристика больных. Основой работы послужило
комплексное обследование 106 человек в возрасте от 55 до 80 лет, являвшихся
пациентами отделений терапевтического профиля Клиник Самарского
государственного медицинского университета в период с 2012 по 2015 годы.
Компьютерная томография проводилась в рентгеновском отделении,
эхокардиография в отделении функциональной и ультразвуковой диагностики. У 52 пациентов диагноз ХОБЛ был верифицирован согласно критериям GOLD-2011. 54 пациентам был выставлен диагноз хронический необструктивный бронхит (ХНБ). В качестве контрольной группы было обследовано 20 добровольцев без жалоб на состояние респираторной системы. В обследовании пациентов была использована программа, разработанная на базе Центра прорывных исследований СамГМУ «Информационные технологии в медицине».
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Инспираторно-экспираторная компьютерная томография позволяет обнаружить
у больных ХОБЛ ранние признаки бронхиальной обструкции в то время, когда
индекс Тиффно остается в пределах нормы, а проведение цветового
картирования с количественным анализом томограмм дает возможность
объективно оценить распространенность эмфиземы.
2. Фенотипирование больных ХОБЛ по данным МСКТ уже на ранних стадиях
обеспечивает более точную стратификацию пациентов с учетом сочетания и
доминирования ведущих патогенетических механизмов, определяющих
индивидуальные особенности развития заболевания и эффективность его
терапии.
3. Ремоделирование правых отделов в большей степени характерно для
пациентов, имеющих сочетание эмфиземы и бронхиальной обструкции по
данным МСКТ, что указывает на высокую вероятность развития хронического
легочного сердца у больных ХОБЛ со смешанным фенотипом.
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов исследования определяется значительным объемом выборки (n=106), наличием группы сравнения (n=20), применением современных методик
исследования и обработкой результатов исследования современными
статистическими методами.
Основные положения диссертации представлены в материалах конференций и конгрессов: Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Казань, 2013, 2014 гг.), Конгресс российской ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов» (Санкт-Петербург, 2013 г.), Конгресс российской ассоциации радиологов (Москва, 2014 г.), V Международный Молодежный Медицинский Конгресс (Санкт-Петербург,
-
г.), конференция «Межуниверситетские инновационные чтения УМНИК» (Самара, 2013, 2014 гг.), VII Всероссийский национальный Конгресс лучевых диагностов и терапевтов «РАДИОЛОГИЯ–2013» (Москва, 2013 г.), Евразийский конгресс кардиологов (Москва, 2013 г.), Невский радиологический форум–2014 (Санкт-Петербург, 2014 г.), конференция «Аспирантские чтения» (Самара,
-
г.), конференция «Избранные вопросы лучевой диагностики» (Екатеринбург, 2014 г.).
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность рентгеновского отделения Клиник ГБОУ ВПО СамГМУ и лучевого отдела клиники ООО «Медицинский лучевой центр».
Апробация диссертационной работы проходила на совместном заседании кафедр лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом медицинской информатики, оперативной хирургии и топографической анатомии с курсом инновационных технологий и общей и клинической микробиологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО СамГМУ (протокол № 1 от 29.04.15)
Личный вклад. Тема и план диссертации, ее содержание разработаны совместно с научным руководителем на основании многолетних исследований. Автор самостоятельно выделил цель, задачи и этапы научного исследования. Разработан лист регистрации данных пациента, на их основе создана электронная база данных. Диссертант лично провел компьютерную томографию 106 пациентам из исследуемой группы и 20 пациентам из контрольной группы.
Разработка компьютерной программы проводилась на основе целей и методологии, предложенных автором, алгоритм и интерфейс программы разрабатывался с учетом его требований. Автор лично выполнял статистическую обработку и анализ полученных результатов, оформлял рукопись.
Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 142 листах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка используемой литературы и приложений. Диссертация содержит 10 диаграмм, 25 рисунков, 25 таблиц.
Возможности лучевых методов при ХОБЛ
Согласно GOLD пересмотра 2011 года, диагноз ХОБЛ следует заподозрить у всех пациентов с одышкой, хроническим кашлем или выделением мокроты и/или с воздействием характерных для этой болезни факторов риска в анамнезе. Отдельно указывается на то, что диагноз должен быть подтвержден с помощью спирометрии (GOLD, 2011). До недавнего времени данные спирометрии являлись единственными факторами, определявшими стадию ХОБЛ. В настоящее время становится все более понятным, что показатели спирометрии, такие как, например, ОФВ1 или индекс Тиффно, не в полной мере отражают сложную картину клинических проявлений ХОБЛ. Эмфизема и гиперинфляция, выраженность одышки, сниженный питательный статус, дисфункция периферических мышц — независимые предикторы прогрессирования ХОБЛ. Пол больных и наличие сопутствующих заболеваний также являются важными фенотипическими характеристиками ХОБЛ, которые не коррелируют с ОФВ1 (Авдеев С. Н., 2011). Для стадирования ХОБЛ согласно GOLD-2011 рекомендовано кроме показателя ОФВ1 использовать результаты модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (mMRC). Несмотря на указанные факты, диагноз и стадия ХОБЛ на сегодняшний день в подавляющем большинстве случаев основываются на результатах спирометрии (GOLD, 2011).
При оценке функции внешнего дыхания (ФВД) о наличии бронхиальной обструкции судят по форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). ФЖЕЛ — это объем воздуха, который пациент выдыхает при максимально быстром, форсированном выдохе. При бронхиальной обструкции определяется его значительное снижение. Второй показатель бронхиальной обструкции — ОФВ1 — используется как самостоятельно, так и для расчета индекса Тиффно по формуле ОФВ1/ФЖЕЛ. В норме индекс Тиффно варьирует в пределах 75-83% (Cotton D. J., Soparkar G .R., Grahan B. L., 1996; Окороков А. Н., 2000).
Оценка бронхиальной обструкции может быть проведена с использованием пикфлоуметрии на портативном приборе, которая отличается простотой использования по сравнению со спирометрией на стационарном аппарате. При этой методике оценивается только пиковая скорость выдоха (ПСВ). Но в исследованиях показано, что учет только показателя ПСВ часто вызывает недооценку тяжести бронхиальной обструкции (Кокосов А. Н., 2002). Для установления диагноза ХОБЛ уровень индекса Тиффно после проведения пробы с бронходилататором должен быть менее порогового значения 0,7. Отмечается, что использование точно определенной величины соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ (индекса Тиффно) для определения ограничения воздушного потока приводит к гипердиагностике ХОБЛ у пожилых и гиподиагностике у лиц до 45 лет, особенно при ранней стадии заболевания (Hardie J. A., Buist A. S., Vollmer W. M. et al., 2002; Cerveri I., Corsico A. G., Accordini S. et al., 2008).
Традиционно для оценки степени тяжести заболевания выделяют классы по тяжести ограничения скорости воздушного потока: GOLD 1 (ОФВ1 80%), GOLD 2 (ОФВ1=50-80%), GOLD 3 (30-50%) и GOLD 4 (ОФВ1 30%) (GOLD, 2011). В исследованиях последних лет для комплексной оценки состояния пациента и риска обострений используют интегральную схему, включающую степень ограничения воздушного потока, данные опросника Британского медицинского исследовательского совета для оценки тяжести одышки и количество обострений. В результате пациенты делятся на 4 группы: A (низкий риск, мало симптомов), B (низкий риск, много симптомов), С (высокий риск, мало симптомов) и D (высокий риск, много симптомов). Показано, что выделенные классы коррелируют с прогрессированием заболевания и ухудшением состояния пациента (Hurst J. R., Vestbo J., Anzueto A. et al., 2010; Spencer S., Calverley P. M., Burge P. S., 2004; Jones P., Tabberer M., Chen W. H., 2011).
Является доказанным тот факт, что данные спирометрии не в полной мере позволяют оценить состояние респираторной системы у больных ХОБЛ. Во-первых, спирометрия малоэффективна при выявлении обструкции дистальных воздухоносных путей, которые поражаются при ХОБЛ (Nishimura K., Murata K., Yamagishi M. et al., 1998). Во-вторых, сопротивление респираторных бронхиол воздушному потоку намного меньше общего сопротивления легких. Общая площадь сечения терминального отдела респираторного тракта намного превышает площадь сечения трахеи и крупных бронхов, однако только 20% сопротивления приходится на долю бронхиол. В связи с этим поражение бронхиол может протекать бессимптомно и не проявляться изменениями показателей спирометрии. Часто симптомы поражения мелких бронхов являются случайной находкой при КТ (Reid L., 1960; Юдин А. Л., 2001, 2006). Таким образом, можно заключить, что, несмотря на то, что использование спирометрии является обязательным при подозрении на ХОБЛ, она не должна оставаться единственным методом диагностики и стадирования ХОБЛ. Отмечается тенденция по дополнению данных спирометрии различными данными для комплексной оценки состояния пациента. Стоит отдельно отметить, что изменения бронхов, диаметр которых менее 2–3 мм, не определяется спирометрически (Чучалин А. Г., 2000), а именно на этом уровне происходят патологические изменения на ранних этапах развития заболевания.
Методы лучевого исследования органов грудной полости
Исследование функции внешнего дыхания проводилось путем анализа кривой «поток-объем» и «объем-время» на аппарате Spiro USB (Carefusion, Великобритания). Производилась обработка полученной информации и вычисление абсолютных и относительных (процент от должного для соответствующих антропометрических данных) показателей. Исследования проводились в проветриваемом помещении в утренние часы, натощак. За 12 часов до исследования проводилась отмена бронходилататоров. Измерения проводились в сидячем положении. Исследуемые были проинструктированы о методике выполнения дыхательных маневров до начала исследования.
Оценивались следующие основные показатели: объем форсированного выдоха за 1 секунду в абсолютных значениях (ОФВ1 абс.), в проценте от должного объема (ОФВ1 %), функциональная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ абс. и %), индекс Тиффно. Кроме того, принимались во внимание дополнительные показатели: средняя объемная скорость выдоха при 25%, 50% и 75% объема (СОС), пиковая скорость выдоха (ПСВ). В анализе корреляционных взаимосвязей в первую очередь использовались показатели обструкции (ОФВ1 и индекс Тиффно), т. к. это необходимо для установления диагноза ХОБЛ. Из исследуемой группы были исключены пациенты с заболеваниями, сопровождающимися рестриктивными нарушениями с резким снижением ФЖЕЛ (пневмокониозы, интерстициальные заболевания легких, локальный легочный фиброз и т. д.).
Всем пациентам была выполнена цифровая или аналоговая рентгенография органов грудной полости в различных медицинских учреждениях г. Самары. Обзорная рентгенография органов грудной полости проводилась в прямой и боковой проекциях. Рентгенография проводилась для выявления альтернативного диагноза: туберкулез легких, пневмония и, учитывая сходный состав группы риска, рак легких. Так как рентгенологическая картина у больных ХОБЛ широко известна, а вопрос корреляции рентгенологических симптомов и показателей функции внешнего дыхания подробно изучен (Тюрин И. Е., 2003; Розенштраух Л . С., Рыбакова Н. И., Виннер М. Г., 1987), результаты рентгенографии принимались во внимание при включении пациентов в исследование, но в базу данных не вносились.
Компьютерная томография выполнялась в спиральном режиме, в 2 этапа: инспираторную и экспираторную фазу (без введения контрастного вещества) на 32-срезовом компьютерном томографе Aqulion 32 (Toshiba, Япония). Сканирование проводилось в положении пациента на спине в кранио-каудальном направлении. Физико-технические условия исследования: напряжение генерирования рентгеновского излучения — 120 кВ, экспозиция 200 мАс, толщина томографического среза 3,0 мм, время ротации трубки 0,5 с. Исследования изучали в аксиальной плоскости с последующим построением реконструкции изображений в корональной и сагиттальной плоскостях. Все исследования анализировались визуально в «легочном» окне, WW 1600 HU, WL -600 HU и в «мягкотканном» окне, WW 400 HU, WL 40 HU. После визуального анализа компьютерных томограмм проводилась постпроцессинговая обработка с использованием разработанного приложения «Программа для анализа компьютерных томограмм легких» (информация о программе представлена в главе 5). У каждого пациента для двух серий (инспираторная и экспираторная) были получены числовые показатели состояния легочной ткани: средняя плотность легочной ткани (MLD) и процент эмфизематозной ткани с пороговым значением -950 HU (ES).
Эхокардиография — один из современных эффективных методов по оценке состояния сердца и магистральных сосудов. Методика использовалась в исследовании для оценки состояния правых камер сердца и наличия легочной гипертензии.
Эхокардиография проводилась на аппарате Logiq 7 CRT (GE, США). Использовался мультичастотный фазированный датчик с частотой 1,5–3,6 МГц. Производилось двухмерное сканирование с режимом допплерографии в импульсно-волновом и непрерывно-волновом режимах. Исследовались показатели, свидетельствующие о наличии хронического легочного сердца: размеры правого предсердия и правого желудочка, толщина стенки правого желудочка в систолу и диастолу (ТПЖс и ТПЖд), систолическое давление в легочной артерии (ДЛА), наличие регургитации в трикуспидальном клапане, наличие дилатации и гипертрофии правого желудочка. Кроме этого принимались во внимание показатели левых отделов сердца: толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖПс и ТМЖПд), конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР), конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО), фракция выброса (ФВ), масса миокарда (ММ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ).
Статистическая обработка результатов исследования производилась при помощи комплекта программ «Statistica for Windows. Версия 7.0» (StatSoft Inc., США). Данные дескриптивной статистики представлены как выборочное среднее ± стандартное отклонение. Анализ достоверности между основной и контрольной группами и между выделенными группами в основной группе были вычислены с использованием критерия Манна-Уитни.
Взаимосвязь признаков оценивалась методом ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р 0,05. При проведении корреляционного анализа степень корреляции рассматривали на основании следующих градаций: коэффициент корреляции менее 0,5 отражает слабую степень связи, от 0,5 до 0,69 — умеренную силу связи, от 0,7 до 0,89 — сильную степень связи, а от 0,9 до 0,99 — функциональную корреляцию (Автандилов Г. Г., 1973).
Для проверки гипотезы об эффективном разделении на группы проведен дискриминантный анализ с расчетом F-критерия и X Уилкса.
Для оценки согласованности мнения экспертов рассчитана величина Критерия Кохена. Точная сходимость определялась при К 0,81 (Cohen J., 1968). Расчет операционных характеристик и построение ROC-кривых проводился в программе MedCalc (Medcalc Software, США).
Особенности томографической картины у больных с различными фенотипами ХОБЛ
Все получаемые данные КТ-исследования в формате DICOM загружались в разработанное приложение «Программа для анализа компьютерных томограмм легких». В ходе обработки с помощью специальных инструментов программы выделялись контуры легочной ткани обоих легких от уровня верхушек легких до куполов диафрагмы. С целью минимизации ошибки обсчета вычленялись просветы трахеи и крупных бронхов из зоны анализа. Производились следующие количественные измерения: устанавливались средняя плотность легочной ткани, процент эмфизематозной ткани для разных уровней плотности (эмфизематозный индекс): -856 HU, -910 HU, -950 HU, -960 HU, объем эмфизематозной ткани. После вычисления показателей данные представлялись в виде гистограммы, основанной на встречаемости определенного интервала плотности, и производилось цветовое картирование легочной ткани для наглядной визуализации эмфиземы с целью объективного представления ее объема. На существующую программу «Программа для анализа компьютерных томограмм легких» получено свидетельство на программу для ЭВМ (№ 2015612523 от 19.02.2015). В программе реализованы следующие функции: сегментация легочной ткани от окружающих мягких тканей, сосудов и бронхов; подсчет средней плотности сегментированной легочной ткани и процента эмфиземы для произвольно устанавливаемого порогового значения; представление полученных данных в виде диаграммы распределения по плотности, построение 3D-модели с цветовым картированием эмфиземы в виде полутонов.
Интерфейс программы интуитивно понятен, вся обработка исследования занимает около одной минуты: после открытия файла DICOM из серии изображений необходимо нажать кнопку «Segmentation». После этого в правой половине экрана можно увидеть мультипланарную реконструкцию и 3D-реконструкцию с эмфизематозной легочной тканью, картированной красным цветом. В левой половине экрана представлены числовые показатели (MLD в единицах Хаунсфилда и ES в процентах) и гистограмма распределения плотности легочной ткани (Рисунок 20).
1. Подсчет показателя MLD является важной функцией, которая реализована только в одном приложении. Этот показатель признан одним из трех наиболее точных показателей при количественной оценке легочной ткани (Xie X., de Jong P. A., Oudkerk M. et al., 2012) и обладает сильной корреляцией с данными спирометрии, такими как индекс Тиффно и ОФВ1. Данный параметр является ориентиром при динамическом наблюдении. Он наиболее важен у пациентов с диффузным снижением плотности без наличия эмфиземы. У таких пациентов показатель ES может быть занижен и не отражает выраженности патологического процесса в легочной ткани. 2. Цветовое картирование в виде полутонов на 3D-изображении улучшает наглядность распределения и выраженности эмфизематозных изменений. Цветовые полутона позволяют детализировать состояние легочной ткани: чем ниже ее плотность, тем темнее оттенок красного цвета на модели. В программе СЕ lung density картирование происходит только в виде одного цвета, при этом степень эмфиземы не дифференцируется.
3. Гистограмма распределения легочной ткани по плотности позволяет представить не только суммарные показатели, но и определить однородность уменьшения плотности — наличие диффузного снижения или локальных участков эмфиземы.
4. Возможность анализа срезов с толщиной как 1,0 мм, так и 5,0 мм экономит время и позволяет анализировать меньший объем данных. Стандартное исследование с толщиной среза 1,0 мм занимает объем около 1 гигабайта, при этом сканы с толщиной среза 5,0 мм занимают до 100 мегабайт. Исследования с толщиной среза 5,0 мм из-за небольшого объема данных могут храниться на сервере длительное время. Снижение детализации в данном случае компенсируется увеличением воспроизводимости. В динамике исследование также оценивается с той же толщиной среза.
5. Сохранение полигональной модели в формате MITK позволяет также экономить объем данных: модель занимает несколько мегабайт. Она может быть загружена на портативное устройство и использоваться во время операции или презентаций, когда нецелесообразно загружать весь массив DICOM данных.
6. Изменение порогового значения эмфиземы: данная функция важна в связи с тем, что пороговые значения не являются официально установленными, они изменяются в различных исследованиях. Кроме того, пороговое значение может быть изменено при коррекции после калибровки тест-объекта (Sieren J., 2012).
7. Отчет в виде таблицы с возможностью экспорта в протокол экономит время врача на дублирование данных с экрана монитора из формата DICOM в протокол обследования пациента, который создается в текстовом формате.
Таким образом, разработанная программа вобрала в себя функции различных клинических приложений для анализа легочной ткани. Комплекс этих функций в полном объеме не был реализован ни в одном из доступных приложений.
Оценка диагностической эффективности числовых показателей, получаемых с помощью программы
Для проверки гипотезы об эффективном разделении больных на указанные группы был проведен дискриминантный анализ и выявление достоверности различий между группами. В дискриминантную модель включены показатели компьютерной томографии (наличие того или иного симптома), данные спирометрии и эхокардиографии. Применялся пошаговый с включением метод. Полученная дискриминантная модель достаточно точно прогнозирует стратификацию больных в правильный фенотип. Уровень точности стратификации и показатели статистической надежности (F-критерий =4449,4; p 0,001) свидетельствуют о высокой прогностической значимости модели.
Среди пациентов из выделенных фенотипов проводился анализ спирометрических показателей, частоты морфологических изменений при КТ, данных эхокардиографии (предикторов развития хронического легочного сердца). При сравнении выделенных фенотипов между группами по основным показателям ФВД не выявлено достоверных различий, за исключением индекса Тиффно, между эмфизематозным и бронхитическим фенотипами (73,04% и 79,04%). Отмечается более низкий уровень индекса Тиффно у больных с эмфиземой, что обусловлено прогрессированием заболевания вследствие разрушения альвеол при эмфиземе.
Описанные фенотипы сравнивались по распространенности морфологических изменений при КТ, производилась оценка достоверности выявляемых различий методом Манна-Уитни. Фенотипы достоверно различались по критериям включения в тот или иной фенотип, т. е. наличию эмфиземы, симптомов поражения бронхов. Выявлены различия в распространенности утолщения междолькового интерстиция у больных эмфизематозного и 0-фенотипа (32,3% и 17,7%). Такие изменения обусловлены тем, что на более поздней стадии развития заболевания чаще развиваются изменения интерстициальной ткани легких. Аналогичная картина выявлена при анализе распространенности пневмосклероза. Так, были установлены достоверные различия в частоте между 1–3 и 4 фенотипом при отсутствии различий между 1–3 фенотипами друг с другом. Распространенность пневмосклероза: в эмфизематозном фенотипе — 29,0%, в бронхитическом — 25,3%, в смешанном — 26,2%, в легком — 10,9%. Различия в частоте выявления между 1 и 3 фенотипами определяются по распространенности спаек, т. е. фиброзный процесс чаще сопровождает эмфизему, не осложненную поражением бронхиальной стенки.
В рамках фенотипирования больных данные КТ в формате DICOM были проанализированы в «Программе по анализу компьютерных томограмм легких». При исследовании числовых показателей в фенотипах выявлены достоверные различия между бронхитическим и смешанным фенотипами по плотности легочной ткани на вдохе и выдохе (-899,9 и -934,3 HU и -828,2 и -909,3 HU) и проценту эмфиземы на выдохе (5,55% и 16,07%). Плотность легочной ткани на вдохе и выдохе была достоверно ниже в группе со смешанным фенотипом по сравнению с легким фенотипом (в легком фенотипе плотность — 903,7 и -845,3 HU). Индекс эмфиземы был достоверно выше в смешанном фенотипе по сравнению с 0-фенотипом, в котором по данным визуальной оценки КТ не отмечалась эмфизема (16,07% и 3,40%).
Хроническое легочное сердце является одним из частых осложнений ХОБЛ, которое впоследствии приводит к смерти пациентов (Кароли Н. А., 2007). Эхокардиография традиционно используется как эффективная методика оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ. В связи с этим в рамках исследования с помощью эхокардиографии проводилось изучение состояния правых отделов сердца для выявления признаков их ремоделирования и определения легочной гипертензии. Наибольший уровень давления в легочной артерии наблюдался у пациентов из смешанного фенотипа, причем его уровень превышал пороговое значение для определения легочной гипертензии (30 мм рт. ст.). Уровень давления в 3 фенотипе достоверно превышал уровень давления в 1 фенотипе, т. е. сочетанное развитие эмфиземы и поражения бронхиальной стенки ускоряет развитие легочной гипертензии и хронического легочного сердца. Также выявлены достоверные различия в толщине стенки правого желудочка в систолу между фенотипами эмфизематозным и бронхитическим, эмфизематозным и смешанным и эмфизематозным и легким. Наибольшая толщина стенки правого желудочка наблюдалась у пациентов из смешанного фенотипа, причем толщина правого желудочка в диастолу также отличалась у больных из данного фенотипа по сравнению с 0-фенотипом. У пациентов из 3 фенотипа доказана более высокая частота развития трикуспидальной недостаточности и дилатации правого желудочка по сравнению с эмфизематозным фенотипом. Вероятность развития легочной гипертензии и хронического легочного сердца выше у больных из группы смешанного фенотипа, т. е. у тех, у кого по данным КТ выявлены и эмфизема, и поражение бронхиальной стенки. Таким больным целесообразен более активный мониторинг состояния правых отделов сердца для своевременного выявления хронического легочного сердца и назначения лечения.
В качестве иллюстрации к использованному диагностическому алгоритму обследования для комплексной оценки состояния больного ХОБЛ приводим клинический пример пациента из 3 фенотипа. Пациент М., 65 лет, обратился в Клиники ГБОУ ВПО СамГМУ с жалобами на приступообразный кашель, иногда с мокротой, периодическое повышение температуры до субфебрильных цифр, одышку, повышение артериального давления до 180 мм. рт. ст. При спирометрии индекс Тиффно 0,56, ОФВ1 0,28, что соответствует тяжелой стадии ХОБЛ. При рентгенографии органов грудной клетки в прямой проекции определяются: бочкообразная форма грудной клетки, горизонтальный ход задних отрезков ребер, расширение межреберных промежутков, низкое расположение и деформация диафрагмы. Легочный рисунок усилен за счет пневмосклероза, преимущественно в базальных отделах. Корни легких с обеих сторон расширены за счет увеличения диаметра легочных артерий. Сердце вертикально расположено, увеличено за счет правого желудочка (Рисунок 21). При компьютерной томографии крупные буллы определяются в верхних отделах с обеих сторон. Визуализируются участки парасептальной и центрилобулярной эмфиземы в верхних и нижних отделах.
Стенки бронхов диффузно утолщены с формированием симптома «трамвайных рельс» (Рисунок 22). В экспираторную фазу «воздушных ловушек» не выявлено. Данные КТ в формате DICOM были загружены в разработанную программу по анализу. Скриншот программы представлен на Рисунке 23. Установлены следующие значения показателей: средняя плотность легочной ткани -975,1 HU, индекс эмфиземы 36,0%. При эхокардиографии (Рисунок 24): давление в легочной артерии в систолу 47 ед. рт. ст., толщина стенки правого желудочка в систолу 10 мм, в диастолу 8 мм, отмечается недостаточность трикуспидального клапана, дилатация правого желудочка. Таким образом, у пациента компьютерная томография выявила наличие эмфиземы и поражение бронхов, что позволило отнести его к смешанному фенотипу. Постпроцессинговая обработка позволила получить числовые показатели распространенности эмфиземы, которые при последующем обращении пациента будут использованы для оценки динамики распространенности эмфиземы. Эхокардиография позволила выявить у пациента легочную гипертензию и хроническое легочное сердце в стадии компенсации (Рисунок 24).