Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы диагностики и лечения первичных неходжкинских лимфом желудка (обзор литературы) 8
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 26
2.1. Общая характеристика материала 26
2.2 Методики радиотерапии первичных лимфом желудка 31
2.3 Методы статистической обработки материала 38
ГЛАВА 3. Непосредственные и отдаленные результаты рал личных программ лечения первичных неходжкинских лимфом желука 39
3.1 Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения индолентных и агрессивных неходжкинских лимфом желудка 39
3.2 Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения локальных и распространенных стадий неходжкинских лимфом желудка
3.3 Анализ рецидивов 50
3.4 Анализ выживаемости в зависимости от показателя международного прогностического индекса (МОИ) 54
3.5 Многофакторный анализ различных предикторов отдаленных результатов лечения 63
3.6 Алгоритм выбора индивидуальной программы лечения пациента 74
Заключение 84
Выводы 94
Практические рекомендации 96
Список литературы
- Методики радиотерапии первичных лимфом желудка
- Методы статистической обработки материала
- Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения локальных и распространенных стадий неходжкинских лимфом желудка
- Многофакторный анализ различных предикторов отдаленных результатов лечения
Методики радиотерапии первичных лимфом желудка
Экстранодальные неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой многочисленную группу заболеваний, объединенную лимфогенным происхождением опухолевых клеток, но различных по локализации, гистологическим вариантам, клиническому течению, ответу на проводимое лечение и прогнозу. Долгое время оставался открытым вопрос о четком определении, что же понимать под первичной экстранодальной лимфомой. Если говорить непосредственно о первичных НХЛ желудочно-кишечного тракта, то впервые определение первичной НХЛ желудочно-кишечного тракта предложил I.M.Dawson и соавт. в 1961 году [36]. Определение было достаточно строгим, и описывало первичное новообразование, локализованное в одном или нескольких отделах пищеварительного тракта, с или без распространения на регионарные лимфатические узлы, таким образом, вне рамок определения оказывались случаи с вовлечением костного мозга, печени и селезенки. Вскоре определение было расширено K.J.Lewin и соавт, 1978; R.Herrmann и соавт, 1980;[58, 46] для того, чтобы ввести в него случаи с поражением печени и селезенки. В литературе также встречаются еще более широкие определения, когда под первичной экстранодальной лимфомой понимается опухоль, экстранодальный компонент которой, после всех обследований, составляет 75% ее объема, при этом в процесс могут вовлекаться регионарные или отдаленные лимфатические узлы, объем которых не должен превышать 25% от общего объема опухоли [34,35].
Гистологическая классификация первичных НХЛ желудка основана на принципах, заложенных в «Пересмотренной Евро-Американской классификации» лимфоидных опухолей (REAL 1997), которая легла в основу классификации ВОЗ для опухолей кроветворной и лимфоидной ткани [87], которая описывает различные варианты лимфопролиферативных заболеваний, имеющих подчас совершенно разные биологические особенности, особенности клинического течения и прогноза для пациента. Для первичных неходжкин-ских лимфом желудка характерно доминирование двух основных морфологических форм заболевания: это лимфомы MALT типа («Mucosa - Associated Lymphoid Tissue» лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой, и таким образом, по определению являющаяся экстранодальной) и диффузная В -крупноклеточная лимфома (ДВКЛ). Фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток мантии и периферические Т-клеточные лимфомы встречаются гораздо реже, (по данным немецкого национального мультицентрового проспективного исследования первичных НХЛ пищеварительного тракта GIT NHL 02/96, в которое вошли 393 пациента) (табл.1) [53].
Способность лимфоцитов циркулировать между кровеносным и лим-фоидным руслом во многом определяет особенности локализации первичных форм НХЛ. Взаимодействие между циркулирующими лимфоцитами и эндо-телиальными венулами, регулируется молекулами рецепторами (лимфоци-тарными интегринами, которые распознают тканеспецифические молекулы, т.н. «адресные» молекулы). Данное вид взаимодействия известный как лим-фоцитарный «хоуминг» (от англ. «homing») играет важную роль в развитии некоторых форм первичных НХЛ кожи и пищеварительного тракта. В случае MALT-лимфом желудочно-кишечного тракта на поверхности опухолевых клеток определяется интегрин а4р7, эта молекула взаимодействует с молекулой MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule - 1), расположенной на поверхности клеток сосудов слизистых оболочек [38,39,40].
В 1983 году P.G.Isaacson и J.Spencer обнаружили, что клетки лимфом низкой степени злокачественности пищеварительного тракта имеют большее морфологическое сходство с клетками Пейеровых бляшек, нежели с клетками нодальных индолентных лимфом. Тогда же был предложена концепция лимфомы MALT-типа [48]. MALT-лимфомы желудка являются наиболее распространенной разновидностью индолентных лимфом данной локализации (табл.1). Клетки данной опухоли происходят из В-лимфоцитов маргинальной зоны и характеризуются достаточно гетерогенной клеточной популяцией. В частности, относительно высокая доля крупных клеток, в некоторых случаях, может создавать сложности в ходе диагностики, так как наличие компактных агрегатов крупных клеток может означать трансформацию MALT-лимфом в диффузную В-крупноклеточную лимфому [47].
Первичные НХЛ высокой степени злокачественности пищеварительного тракта наиболее часто представлены диффузной В-крупноклеточной лим-фомой и чаще всего характеризуются агрессивным клиническим течением. В настоящее время остается нерешенным вопрос, во всех ли случаях ДВКЛ желудка развивается из лимфомы MALT - типа, известно, что цитогенетиче-ские нарушения, характерные для MALT -лимфом желудка, отличаются от нарушений, характерных для ДВКЛ [78, 79].
Манифестация заболевания. Диагностика. Вне зависимости от гистологического подтипа, начальные симптомы первичной НХЛ желудка весьма скудные, и больше напоминают симптомы гастрита, язвы желудка, по этой причине данное заболевание, как и рак желудка, часто диагностируется на поздних стадиях. Наиболее частыми симптомами являются боль в эпига-стрии, диспептические расстройства, такие как тошнота, рвота, потеря массы тела. В-симптомы встречаются достаточно редко [29]. Желудочно-кишечные кровотечения (гематемезис, мелена) встречаются по разным литературным данным не более чем у 20 - 30% пациентов, перфорации стенки желудка и окклюзия просвета желудка встречаются не чаще чем в 5 - 10% случаев [51]. Как правило, при физикальном обследовании пациента массивное образование желудка или увеличенные лимфатические узлы выявляются только у пациентов обратившихся к врачу на поздней стадии заболевания или при агрессивном клиническом течении болезни.
Наиболее ценную диагностическую информацию для врача клинициста дает эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), во время которой, чаще все обнаруживается объемное образование, иногда в виде полипа, с или без изъязвления. ЭГДС помимо визуального изучения новообразования также позволяет провести гистологическое исследование[4,5,]. Стоит также упомянуть, что данные гистологического исследования могут быть неоднозначными, так как в некоторых случаях, если заболевание диагностируется на ранней стадии, опухоль инфильтрирует только подслизистый слой, без вовлечения соб ственно слизистой желудка, также для первичных НХЛ желудка отмечается склонность к мультифокальному росту [6,7,62]. По этой причине забор гистологического материала должен проводиться из всех отделов желудка, двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеального перехода а также из всех подозрительных участков слизистой желудка. Достаточное количество собранного материала является необходимым условием для проведения полноценного иммуногистохимического исследования.
В настоящее время не известно специфических иммуногистохимиче-ских (ИГХ) маркеров для MALT- лимфом. При проведении исследования могут выявляться реации с общими маркерами В-лимфоцитов CD20, CD43, CD79. При этом, реакция с антителами к CD5, CD 10 и CD23 как правило отрицательная что позволяет провести дифференциальную диагностику с лим-фомами из клеток мантии, фолликулярными лимфомами, лимфомами из малых лимфоцитов (табл 2)[86].
Методы статистической обработки материала
В настоящее время для облучения опухолей желудка используются различные технологии: как традиционная дистанционная гамма-терапия, так и современные технологии, базирующиеся на современных компьтеризиро-ванных ускорительных комплексах и трехмерных программах планирования. Мы сочли целесообразным представить их на конкретном клиническом примере.
Пациентка О. а.к. №14238/14 (81 год). Диагноз при поступлении: С97 ПММР: Неходжкинская лимфома желудка (диффузная В-клеточная) IAE стадия. Состояние после 5 курсов химиотерапии (3 курса CHOP, 1 курс INVP, 1 курс CNOP). Частичная ремиссия. Рак левой молочной железы T2N0M0, состояние после РМЭ, послеоперационной лучевой терапии и химиотерапии 3 курсов CMF в 1980г. Рак восходящего отдела толстой кишки T2N0M0 (аденокарцинома), состояние после правосторонней гемиколэкто-мии в 2005г.
Анамнез: С января 2014г. - нарастающая слабость, приступы тахикардии. Обратилась по месту жительства в областной онкодиспансер, при дообследовании: по данным КТ ОБП - экзофитное злокачественное новообразование задней стенки проксимальных отделов желудка, без достоверных признаков метастазирования. По данным рентгенография желудка и двенадцатиперстной кишки, от 30.05.2014 - всю верхнюю треть желудка занимает экзо-фитная тень до 10 см, не затрудняющая пассаж . В остальных отделах без изменений. По данным ФГДС от 27.05.14 в в/3 тела желудка, по задней стенке определяется экзофитная опухоль, изъязвленная, на широком основании 6 см в диаметре. При иммунохимическом исследовании крови - М-градиент не обнаружен. По данным ПЦР исследования: H.pylori (иге): не выявлено. H.pylori (cag А): не выявлено. H.pylori (vac А): не выявлено. После верификации диагноза выполнено 3 курса полихимиотерапии по схеме CHOP. По данным контрольной ЭГДС после 3 курсов полихимиотерапии отмечается полозі жительная динамика - опухоль 4 х 4 см, изъязвление в центре. Четвертый курс проведен по схеме INVP, осложнился лейкопенией 2 степени., 5 курс проведен по схеме CNOP, осложнился лейкопенией 2 ст, без инфекционных осложнений, на фоне введения колониестимулирующих фактров
Направлена в ФГБУ РНЦРР для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. С учетом отсутствия полной регрессии опухоли после проведенного лечения, было решено провести консолидирующую конформную радиотерапию.
По данным ЭГДС (рис.1) перед началом радиотерапии: На большой кривизне на границе верхней трети тела желудка и свода желудка на площадке до 5.0 см в диаметре видны несколько (не менее 5) узловых образований от 0.4x0.4x0.1 см до 3.5x2.0x1.0 см, близко расположенных, плотных при инструментальной пальпации, не смещаемых, с желтоватым и сероватым оттенком. Рис. 1 Поражение желудка по данным ЭГДС перед началом радиотерапии:
План радиотерапии: на 1 этапе в объем облучения включался весь объем желудка и область ворот печени РОД 2 Гр до СОД 20 Гр, на 2 этапе область верхней половины желудка, РОД 2 Гр до СОД 30 Гр, на 3 этапе локально на область остаточного образования РОД 2 Гр до СОД 44 Гр. Осуществлялся эндоскопический контроль при каждой смене объема облучения. Радиотерапия проводилась на линейном ускорителе True Beam, с использованием индивидуального фиксирующего вакуумного матраса, портальной визуализации с использованием технологии компьютерной томографии в конусном пучке (СВСТ). Режим облучения 5 дней в неделю, 1 раз в день. Лечение пациентка перенесла удовлетворительно. На момент завершения лечения отмечались явления слабовыраженного эзофагита, ухудшение аппетита.
При контрольной ЭГДС через 2 месяца после завершения радиотерапии отмечается выраженная положительная динамика, на большой кривизне на границе верхней трети тела желудка и свода отмечается единичное под-слизистое образование 0,6 см в диаметре.
На примере первого этапа радиотерапии проведенного данной пациентке на весь объем желудка и область ворот печени, продемонстрированы преимущества, которые дает применение современных программ и технологий радиотерапии. Было проведено сравнение 4 методик: 2 встречных поля с блоками с плоскостным планированием (гамма-установка Рокус - AM), конвенционная радиотерапия с использованием 5 полей с плоскостным планированием (гамма-установка Рокус - AM), 3D конформная радиотерапия с 3D планированием (Varian Clinac 2100D) и радиотерапия с использованием пучка с модулированной интенсивностью IMRT (Varian True - Beam). Оценивалась равномерность дозы в PTV и дозы полученные органами риска: поджелудочной железой, сердцем, левой почкой, печенью, спинным мозгом. Расчет проводился с использованием планирующей системы Varian Eclipse версии 7.
Выживаемость больных от даты начала лечения оценивалась интервальным методом с помощью построения таблиц дожития. Рассчитывалась общая выживаемость (overall survival), безрецидивная выживаемость (relapse-free survival) и выживаемость без локального рецидива (local progression-free survival), учитывающая как финальное событие только возобновление роста первичной опухоли и/или регионарных лимфатических узлов. Сравнение выживаемости в группах проводилась с помощью регрессионной модели Кокса. Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 20.
Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения локальных и распространенных стадий неходжкинских лимфом желудка
Частоту локальных рецидивов после хирургического лечения (9%, р = 0,2) можно оценить сугубо предварительно, в связи с малым число наблюдений, однако, по нашему мнению, есть все основания полагать, что и в группе хирургического лечения имеется явная тенденция к уменьшению числа локальных рецидивов по сравнению с группой химиотерапии. Уменьшение числа локальных рецидивов при химиолучевом лечении наблюдается как при лечении лимфом низкой степени злокачественности, так и при лечении лим-фом высокой степени злокачественности. В последней группе данный показатель статистически значим (р = 0,005). Тенденция к уменьшению числа локальных рецидивов наблюдается при лечении лимфом желудка высокой степени злокачественности при использовании комбинации хирургического ле-
чения и химиотерапии, однако, данный показатель не достигает статистической значимости при данном числе наблюдений.
Таким образом, анализ локальных рецидивов НХЛ желудка подтверждает необходимость дополнения химиотерапии локальным методами лечения, как при лимфомах низкой, так и высокой степени злокачественности.
При анализе генерализованных рецидивов в зависимости от методики лечения были получены следующие результаты, представленные в Табл. 20. РТ 1 1 100% - 1/1 100% Хир 11 2 18% - 2/8 25% Хир + РТ 4 2 50% - 2/2 100% Как видно из таблицы 20, не выявлено существенной разницы по частоте генерализованных рецидивов между подгруппой химиотерапии в монорежиме (19%) и подгруппами где химиотерапия была дополнена локальными методами лечения (радиотерапия, хирургическое лечение или их комбинация). Некоторое снижение уровня генерализованных рецидивов выявлено в подгруппе комплексного лечения (химиотерапия + хирургическое лечение + радиотерапия) однако эта разница статистически не достоверна (р = 0,34). Обращает на себя внимание тот факт, что генерализованные рецидивы чаще наблюдаются у пациентов с лимфомами высокой степени злокачественности (4 наблюдения против 12). Можно сделать вывод, что вероятность наступления генерализованного рецидива зависит как от степени злокачественности лимфомы, так и от эффективности химиотерапии у данного больного. Во всяком случае дополнение химиотерапии локальными методами лечения не сказывается сколь либо значимо на частоте генерализованных рецидивов. В подгруппах, где использовались только локальные методы лечения без химиотерапии, значительно различаются показатели частоты рецидивов, во многом из-за небольшого количества наблюдений, таким образом, достоверно оценить эффективность данных методик не представляется возможным.
Был зарегистрирован 1 случай регионарного рецидива в абдоминальные забрюшинные лимфоузлы, после проведения химиотерапии (6 курсов АСОР) в комбинации с хирургическим лечением, у пациента с лимфомой высокой степени злокачественности. Также было выявлено 2 случая комбинированных рецидивов: локальный рецидив и генерализация. Один случай после проведенного химиолучевого лечения у пациента с лимфомой желудка низкой степени злокачественности и один случай после хирургического лечения в монорежиме лимфомы желудка высокой степени злокачественности. В первом случае появление локального рецидива можно объяснить недостаточной дозой облучения (20 Гр), а наличие генерализации - низкой интенсивностью программы химиотерапии (2 курса АСОР). Во втором случае программа лечения была явно неполной - в настоящее время выполнение на I этапе хирургическое лечение обязательно дополняется адъювантной полихимиотерапией.
В целом, проведенный анализ рецидивов НХЛ желудка в нашей группе наблюдений подтверждает выводы полученный в результате анализа выживаемости после различных программ лечения. 3.4 Анализ выживаемости в зависимости от показателя международного прогностического индекса (МПИ).
При проведении анализа было установлено, что одним из наиболее значимых факторов, достоверно определяющих эффективность лечения является международный прогностический индекс (МПИ). Он учитывает пять факторов, независимо влияющих на выживаемость: возраст ( 60 лет против 60 лет), активность ЛДГ в сыворотке (нормальная против повышенной в два раза и более), показатель общего состояния по пятиступенчатой шкале ВОЗ (0-1 против 2-4), стадия заболевания (I-II против III-IV) и количество экстранодальных очагов поражения (0 или 1 против более 1). Для проведения анализа было решено следующим образом выделить группы пациентов: I группа объединяет пациентов низкого риска МПИ (0-1 балл), II группа объединяет пациентов промежуточно - низкого риска МПИ (2 балла), III группа объединяет пациентов промежуточно - высокого и высокого риска МПИ (3 -4 балла). Были получены следующие графики общей, безрецидивной выживаемости и выживаемости без локального рецидива (рис. 10, рис. 11, рис. 12).
При анализе графика общей выживаемости в зависимости от показателя МПИ (рис. 10) прослеживается четкая зависимость между показателем выживаемости и показателем МПИ, достоверно наилучшие показатели демонстрирует подгруппа I, подгруппа низкого риска, (0-1 балл МПИ), пятилетняя общая выживаемость достигает 90% ± 3%, против 77% ± 10% в подгруппе II (2 балла МПИ) и 43% ± 12% в подгруппе III (3-4 балла МПИ). Тенденция сохраняется и при анализе восьмилетней выживаемости, которая достигает в подгруппе I 85% ± 5%, против 68% ± 12% во II подгруппе и 27% ± 16% Статистическая достоверность при этом составила: I - Р= 0,000; II -Р= 0,000; III - Р=0,013. Схожие показатели были достигнуты при анализе безрецидивной выживаемости (рис. 11), пятилетняя безрецидивная выживаемость в подгруппе I составляет 92% ± 3%, против 80% ± 6% во II подгруппе и36%± 15% в III подгруппе.
Многофакторный анализ различных предикторов отдаленных результатов лечения
Изначально следует определить принадлежность пациента к одной из двух больших подгрупп - подгруппу индолентного (с резистентностью к антибиотикам) и агрессивного течения. Основу такого разделения составляет морфологический вариант лимфомы, при этом в группу лимфом низкой степени злокачественности относят зрелоклеточные лимфомы: фолликулярные, лимфоцитарные, MALT-лимфомы. В группу лимфом высокой степени злокачественности входят диффузная крупноклеточная лимфома, лимфобластная и иммунобластная лимфомы. Однако полного соответствия между морфологическим вариантом и характером клинического течения нет. Так, морфологически зрелоклеточная лимфома мантийной зоны, клинически протекает весьма неблагоприятно и относится к группе агрессивных лимфом. Фолликулярные лимфомы подтипов ЗА и ЗБ содержат значительное количество крупных бластных клеток и могут клинически протекать агрессивно. Поэтому, классифицируя первичную лимфому желудка у данного больного, необходимо учитывать не только морфологический вариант, но и характер клинического течения заболевания: Быстрый рост опухоли желудка и/или регионарных лимфатических узлов, наличие массивных опухолевых очагов, симптомов интоксикации, дают врачу право отнести данное заболевание к агрессивным лимфомам, независимо от морфологического варианта лимфомы. Дальнейшее изменение тактики лечения проводится в зависимости от распространенности первичной опухоли.
Если это индолентная лимфома (рис 25.а) I стадии, оценка по МПИ 0 -1, то основной методикой лечения является радиотерапия с РОД 2Гр (в дальнейшем, при использовании лучевой терапии подразумевается РОД 2Гр, в режиме 5 фракций в неделю, 1 раз в день), в объем облучения включается желудок до СОД 20Гр, далее локально на область остаточной опухоли до СОД ЗОГр. Если при контрольной гастроскопии нет полной регрессии опухоли СОД может быть увеличена до 40 - 44 Гр.
При отмечается массивное поражение желудка, на I этапе лечения проводится химиотерапия, затем радиотерапия. После достиже ния суммарной очаговой дозы ЗОГр, проводится повторная гастроскопия для оценки результатов лечения. В том случае если достигнута полная ремиссия, лечение завершено.. В том случае, если полная регрессия опухоли не достигнута, возможно эскалировать суммарную очаговую дозу 44 Гр, если достигнуть полной ремиссии не удалось, пациент направляется на хирургическое лечение. В случае индолентной лимфомы II стадии, МПИ 0 -1, на 1 этапе возможно проведение химиотерапии, с последующей оценкой ее эффекта, если достигнута полная ремиссия, радиотерапия может проводиться на область остаточной опухоли до СОД 20 - 30 Гр. В ситуации, когда полная ремиссия достигнута не была, радиотерапия проводится до СОД 40 - 44 Гр. Для пациентов с МПИ 1, проведение химиотерапии на 1 этапе лечения обязательно. Если по результатам проведения радиотерапии полная регрессия опухоли желудка достигнута не была, пациент направляется на хирургическое лечение.
При генерализованных формах первичной индолентной НХЛ желудка ( III - IV стадия), проведение химиотерапии на 1 этапе лечения необходимо, после оценки эффекта химиотерапии, на 2 этапе проводится радиотерапия. При достижении полной ремиссии радиотерапия проводится до СОД 20 -ЗОГр на область первичной опухоли и очаги массивного поражения, если таковые были. Если полная ремиссия достигнута не была, необходимо проводить радиотерапию до СОД 30 - 40Гр.
При агрессивных формах лимфом (рис 25 б), вне зависимости от распространенности заболевания на I этапе проводится химиотерапия. На II этапе проводится радиотерапия. При локальных лимфомах (I - II стадия) в случае если после химиотерапии достигнута полная ремиссия, радиотерапия проводится на зоны исходного поражения до СОД 30 Гр. В случае если после химиотерапии наблюдается частичная ремиссия, радиотерапия проводится на зоны исходного поражения до СОД 30 Гр и далее локально на область остаточной опухоли до СОД 40 - 50 Гр. В той ситуации, когда и применение радиотерапии не позволило достигнуть полной регрессии опухоли, в качестве завершающего этапа лечения может проводиться хирургическое лечение или химиотерапия 2 линии.
При генерализованных лимфомах (III - IV стадия), если после химиотерапии была достигнута полная ремиссия, радиотерапия проводится на зоны исходного массивного поражения, до СОД 30 Гр. Если после химиотерапии полная ремиссия достигнута не была и МПИ 3, в случае если были выявлены множественные остаточные очаги, проводится химиотерапия II линии или высокодозная химиотерапия. При полной ремиссии проводится динамическое наблюдение. При частичной ремиссии проводится радиотерапия на область остаточных очагов до СОД 30 - 40 Гр. Если после первого блока химиотерапии выявляются только единичные очаги, проводится локальная радиотерапия до СОД 30 - 40 Гр. Если радиотерапия не позволяет добиться полной ремиссии, пациент консультируется хирургом для решения вопроса о возможности проведения хирургического лечения. У пациентов с МПИ 3-5 если после 1 бока химиотерапии не была достигнута полная ремиссия, проводится химиотерапия 2 линии или высокодозная химиотерапия. Если полная ремиссия не была достигнута и определяются единичные остаточные очаги, проводится радиотерапия до СОД 30-40 Гр, при множественных остаточных очагах проводится паллиативная химиотерапия.
В случае если изначально у впервые выявленного больного лимфомой желудка возникает угроза жизни пациента из-за распада опухоли, желудочного кровотечения, перфорации стенки желудка, на первом этапе по витальным показаниям проводится хирургическое лечение. В такой ситуации дальнейшее лечение проводится по II варианту данного алгоритма. Схематически II вариант алгоритма представлен на рис.26 а и рис.26 б Данный вариант применяется, если по каким-либо причинам на 1 этапе лечения было выполнено хирургическое лечение