Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .14
1.1 Классификация и эпидемиология дисплазии соединительной ткани 14
1.2 Осложнения дисплазии соединительной ткани сердца 17
1.3 Эндокринная система и дисплазия соединительной ткани 26
1.4 Современные возможности лечения дисплазии соединительной ткани 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 38
2.1 Характеристика групп обследованных больных 38
2.2 Методы исследования
2.2.1 Антропометрическое исследование 48
2.2.2 Диагностика синдрома гипермобильности суставов .48
2.2.3 Исследование сердечно-сосудистой системы 49
2.2.4 Метод определения степени тяжести дисплазии соединительной ткани 51
2.2.5 Методы исследования синдрома вегетативной дисфункции .51
2.2.6 Лабораторные методы исследования 52
2.2.7 Ультразвуковое исследование щитовидной железы .54
2.2.8 Методы статистического анализа данных .54
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Распространенность эндокринной патологии у больных с дисплазией соединительной ткани 55
3.2 Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на телосложение у больных с дисплазией соединительной ткани 58
3.3 Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на степень тяжести дисплазии соединительной ткани 59
3.4 Характеристика клинических форм дисплазии соединительной ткани при сочетании с инсулинорезистентностью, вторичным гиперпаратиреозом, гипотиреозом 60
3.5 Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на синдром вегетативной дисфункции у больных с дисплазией соединительной ткани 62
3.6 Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на частоту нарушений ритма и проводимости сердца у больных с дисплазией соединительной ткани 64
3.7 Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на дисплазию соединительной ткани сердца 66
3.8 Результаты комбинированной терапии препаратами магния оротата и тиоктовой кислоты в течение 6 месяцев у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с инсулинорезистентностью 71
3.9 Результаты комбинированной терапии препаратами магния оротата, кальция, холекальциферола в течение 6 месяцев у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом .. 77
3.9.1 Результаты комбинированной терапии препаратами магния оротата и левотироксина в течение 6 месяцев у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с первичным гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита 84
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 91
Выводы 113
Практические рекомендации .114
Перспективы дальнейшей разработки темы .115
Список литературы
- Осложнения дисплазии соединительной ткани сердца
- Методы исследования синдрома вегетативной дисфункции
- Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на степень тяжести дисплазии соединительной ткани
- Результаты комбинированной терапии препаратами магния оротата, кальция, холекальциферола в течение 6 месяцев у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В последние годы большое
внимание уделяется изучению дисплазии соединительной ткани (ДСТ)
[Земцовский Э.В. и др., 2010; Клеменов А.В., 2016; Мартынов А.И. и др., 2013;
Delling F. et al., 2014; Levine R.A. et al., 2015]. Это связано с высокой
распространенностью данной патологии, причем подавляющее большинство больных составляют молодые трудоспособные люди, дети и подростки [Гнусаев С.Ф., 2010; Кадурина Т.И. и др., 2009]. ДСТ может приводить к серьезным сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) [Ягода А.В. и др., 2005; Devereux R.B., 1998], что подтверждается высокой частотой таких осложнений, как сердечная недостаточность, инфекционный эндокардит, нарушения ритма и проводимости сердца, тромбоэмболия, внезапная сердечная смерть [Гордеева
М.В. и др., 2012; Яковлев В.М. и др., 2001; Danchin N. et al., 1989; Johnson N.P. et al., 2010; Negi, P.C. et al., 1992]. В многочисленных работах показано, что
кардиальные осложнения развиваются чаще всего на фоне первичного пролапса митрального клапана (ПМК) и коррелируют со степенью выраженности его митральной регургитации (МР) и миксоматозной дегенерации (МД) [Белозеров
Ю.М. и др., 2011; Г.И. и др., 2016; Baedeker W., 1988; Boudoulas H. et al., 1989; Cole W. et al., 2014]. При ДСТ часто развивается синдром
вегетативной дисфункции (ВД), который является ведущей причиной аритмического синдрома и усугубляет клинические проявления у больных [Клеменов А.В., 2005; Фурсова Е.А., 2009; Ягода А.В. и др., 2005].
В мировой литературе продемонстрировано отрицательное влияние эндокринных заболеваний на сердечно-сосудистую систему [Батчаев Э.О.,
2003; Левина, Л.И., 1989; Петунина Н.А., 2003; Славина Л.С., 1979; Brito D. et al., 2003; Gallowitsch H.J., 2005; Кlein I. et al., 2001]. Можно предположить, что
эндокринная патология будет утяжелять клиническое течение ДСТ и оказывать
существенное влияние на прогноз таких больных. Немногочисленные
исследования подобной направленности в подавляющем большинстве случаев
выполнялись у детей и подростков [Cтроев Ю.И. и др., 2009; Тарасова А.А.,
2006; Чурилов Л.П. и др., 2007; Швора Н.М., 2004], а изучение взрослых
пациентов отражено в единичных работах [Бакулина Е.Г., 2009; Гурмач М.А. и
др., 2012; Перекальская М.А. и др., 2002; Чернышева Е.Н. и др., 2009].
Публикаций, посвященных изучению лечения ДСТ, ассоциированной с
эндокринными заболеваниями, в доступной литературе не найдено. Все
вышесказанное подтверждает актуальность исследования больных с
дисплазией соединительной ткани, сочетанной с эндокринной патологией. Сведения о влиянии на признаки ДСТ комбинированной медикаментозной терапии, назначаемой для коррекции эндокринной и соединительнотканной патологии, требуют дальнейшего изучения.
Степень разработанности темы исследования. В нашей стране активное изучение ДСТ началось более 30 лет назад, и сейчас отечественные ученые и клиницисты являются лидерами в исследовании этой патологии. Но
по настоящее время ДСТ является одним из самых дискутабельных и спорных научных вопросов, что связано с полигенно-многофакториальной природой заболевания и большим многообразием клинических форм. Это затрудняет принятие единых терминологии и классификации, комплексного подхода к диагностике – с согласованием критериев и правил определения степени тяжести [Земцовский Э.В. и др., 2010].
Предложены разные термины для обозначения ДСТ. В 1990 году в городе
Омске на симпозиуме «Врожденные дисплазии соединительной ткани» была
принята первая классификация ДСТ, где она была подразделена на
дифференцированную форму и недифференцированную, в которую входили
генетически гетерогенные заболевания без четкой клинической картины
[Яковлев В.М. и др., 1990]. Первые национальные рекомендации по ДСТ были
утверждены и изданы комитетом экспертов Российского кардиологического
общества в 2009 году [Оганов Р.Г. и др., 2010], а в 2012 году дополнены
[Шляхто Е.В., Земцовский Э.В. и др., 2012]. В результате были приняты новые
классификация и терминология – наследственные нарушения соединительной
ткани (ННСТ), являющиеся синонимом ДСТ, состоящие из дисплазий,
имеющих согласованные критерии диагностики, и диспластических фенотипов.
В 2015 году Российским научно-медицинским обществом терапевтов были
разработаны национальные рекомендации по ДСТ, где было рекомендовано
выделять ННСТ (дифференцированные или моногенные) и ДСТ
(недифференцированные формы) [Мартынов А.И., Нечаева Г.И., 2016].
В литературе описаны особенности течения и прогноза ДСТ в
комбинации с заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной,
пищеварительной, мочевыделительной, половой систем [Бухарин О.В. и др., 2003; Верещагина Г.Н. и др., 2004; Говорова С.Е. и др., 2009; Домницкая Т.М. и др., 2002; Козинова О.В., 2009; Кудинова Е.Г., 2016; Левенец С.А. и др., 2006]. Но сочетанию ДСТ с эндокринной патологией у взрослых пациентов практически не уделялось внимания. Также отсутствует достаточная доказательная база по лечению ДСТ. Наиболее полно изучено лечение препаратами магния [Автандилов А.Г. и др., 2013; Акатова Е.В. и др., 2012]. Описан положительный опыт их применения у больных с ДСТ в течение 15 лет [Мартынов А.И. и др., 2016]. Но разработанные схемы лечения не всегда применяются на практике [Нечаева Г.И. и др., 2015]. При этом терапия препаратами магния чаще всего исследовалась при изолированной ДСТ, а не при ее сочетании с другими заболеваниями. Отсутствие доказательной базы не позволяет пока определить наиболее оптимальные схемы лечения для пациентов с ДСТ и эндокринными заболеваниями. Мы полагаем, что изучение эффективности комбинированной медикаментозной терапии у больных с дисплазией соединительной ткани и эндокринной патологией является оправданным и актуальным.
Цель исследования. Изучить влияние инсулинорезистентности,
вторичного гиперпаратиреоза и гипотиреоза на течение дисплазии
соединительной ткани и эффективность комбинированной медикаментозной терапии данной сочетанной патологии.
Задачи исследования
-
Установить частоту встречаемости патологии углеводного и фосфорно-кальциевого обменов, заболеваний щитовидной железы у обследуемых больных с дисплазией соединительной ткани.
-
Оценить влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза и гипотиреоза у больных с дисплазией соединительной ткани на проявления синдрома вегетативной дисфункции, частоту нарушений ритма и проводимости сердца, частоту маркеров дисплазии сердца.
-
Оценить результаты комбинированного лечения препаратами магния оротата и тиоктовой кислоты на течение дисплазии соединительной ткани в сочетании с инсулинорезистентностью.
-
Изучить влияние комбинированной терапии препаратами магния оротата, кальция и холекальциферола на синдром вегетативной дисфункции, частоту нарушений ритма и проводимости сердца у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом.
-
Определить влияние комбинированной терапии препаратами магния оротата и левотироксина на проявления синдрома вегетативной дисфункции и дисплазии соединительной ткани сердца у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с гипотиреозом.
Научная новизна исследования. Впервые изучена частота патологии углеводного и фосфорно-кальциевого обменов, заболеваний щитовидной железы у взрослых больных с ДСТ.
Показано, что инсулинорезистентность, вторичный гиперпаратиреоз и гипотиреоз у больных с дисплазией соединительной ткани влияют на выраженность синдрома вегетативной дисфункции, частоту нарушений ритма и проводимости сердца, частоту и выраженность маркеров дисплазии соединительной ткани сердца.
Впервые изучена эффективность лечения дисплазии соединительной
ткани препаратами магния оротата и тиоктовой кислоты при сочетании с
инсулинорезистентностью, препаратами магния оротата, кальция и
холекальциферола при сочетании с вторичным гиперпаратиреозом,
препаратами магния оротата и левотироксина при сочетании с гипотиреозом.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость исследования заключается в расширении представлений о частоте встречаемости патологии углеводного и фосфорно-кальциевого обменов, заболеваний щитовидной железы у больных с дисплазией соединительной ткани, о влиянии инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза и гипотиреоза на течение ДСТ, об эффективности комбинированной медикаментозной терапии ДСТ в сочетании с ИР, ВГПТ и гипотиреозом.
Результаты работы обосновывают включение в план обследования больных с ДСТ определения показателей фосфорно-кальциевого обмена и
тиреоидного статуса в сыворотке крови, гликированного гемоглобина в цельной крови, проведения перорального глюкозотолерантного теста с исследованием базального и стимулированного инсулина в сыворотке крови, ультразвукового исследования щитовидной железы.
Больным с ИР, ВГПТ и гипотиреозом рекомендовано активно диагностировать ДСТ путем выявления синдрома вегетативной дисфункции и внешних диспластических маркеров, проведения эхокардиографии для обнаружения диспластических маркеров сердца.
Показанная эффективность комбинированной медикаментозной терапии
у больных с ДСТ в сочетании с ИР, ВГПТ и гипотиреозом в отношении
синдрома вегетативной дисфункции, частоты нарушений ритма и
проводимости сердца, частоты маркеров дисплазии сердца позволяет практикующим врачам оптимизировать лечение данной категории больных.
Методология и методы исследования. В процессе выполнения диссертационного исследования последовательно использовались такие методы научного познания, как аналитический, применяемый в ходе изучения литературы по заданной проблеме, эмпирический, используемый при анализе, сравнении и наблюдении, а также прикладной метод. Методы исследования в научной работе применялись с учетом национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению эндокринных заболеваний и наследственных нарушений соединительной ткани.
Объект исследования: взрослые мужчины и женщины до 60 лет, имеющие ДСТ в сочетании с ИР, ВГПТ и гипотиреозом или без сочетания с данной эндокринной патологией.
Предмет исследования: синдром вегетативной дисфункции, внешние и
висцеральные маркеры дисплазии соединительной ткани, показатели
тиреоидного статуса, углеводного и фосфорно-кальциевого обменов в
сыворотке или в цельной крови, гемодинамические параметры, результаты
электрокардиографического и эхокардиографического обследований,
ультразвукового исследования щитовидной железы.
Результаты обработаны с помощью пакета программы Statistica 6.0.
Положения, выносимые на защиту
1. У обследуемых больных с дисплазией соединительной ткани
инсулинорезистентность диагностируется в 34,3% случаев, вторичный
гиперпаратиреоз выявляется в 24,2% случаев, первичный гипотиреоз в исходе
аутоиммунного тиреоидита диагностируется в 19,9% случаев.
2. Инсулинорезистентность, вторичный гиперпаратиреоз и гипотиреоз у
больных с дисплазией соединительной ткани утяжеляют синдром вегетативной
дисфункции, увеличивают частоту нарушений ритма и проводимости сердца,
повышают частоту и выраженность маркеров дисплазии соединительной ткани
сердца.
3. Комбинированная терапия у больных с дисплазией соединительной ткани
препаратами магния оротата и тиоктовой кислоты при сочетании с
инсулинорезистентностью, препаратами магния оротата, кальция и
холекальциферола при сочетании с вторичным гиперпаратиреозом,
препаратами магния оротата и левотироксина при сочетании с гипотиреозом уменьшает проявления вегетативной дисфункции, снижает частоту нарушений ритма и проводимости сердца, уменьшает частоту и выраженность маркеров дисплазии соединительной ткани сердца.
Достоверность и обоснованность результатов исследования. О
достоверности результатов диссертационной работы свидетельствуют
достаточное количество пациентов, включенных в исследование, строгое
соблюдение критериев включения и исключения из исследования,
формирование основных и контрольных групп с необходимым числом больных и сроками наблюдений, использование современных методов исследования и статистического анализа.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008), на международном конгрессе «Нейродиаб» (Стокгольм, 2010), на XVI международной конференции по эндокринологии (Чикаго, 2014), Краснодарском краевом обществе эндокринологов (2007, 2015). Результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс кардиологических отделений №1 и №2, терапевтических отделений №1 и №2 МБУЗ Краснодарской городской клинической больницы скорой медицинской помощи, учебный процесс ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Проведение диссертационного исследования одобрено Этическим Комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России 20 января 2017 года, протокол №47. Апробация диссертационной работы была проведена на совместном заседании кафедры эндокринологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, кафедры факультетской терапии, кафедры терапии №2 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов 4 февраля 2017 года, протокол №29.
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 печатные работы в источниках, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, разработаны методические рекомендации для врачей.
Личное участие автора в исследовании. Автор принимала
непосредственное участие в постановке целей и задач, разработке дизайна, проведении всех этапов исследования. Автор самостоятельно проводила скрининг пациентов, общеклиническое обследование, лечение и наблюдение больных в течение 6 месяцев. Автор написала все главы диссертации, изучила материал отечественных и зарубежных публикаций по ДСТ и изучаемой эндокринной патологии, систематизировала и провела анализ данных собственного исследования, самостоятельно провела их статистическую обработку, сформулировала выводы и практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Основные научные положения диссертации (определение у обследуемых
больных с дисплазией соединительной ткани частоты встречаемости патологии
углеводного и фосфорно-кальциевого обменов, заболеваний щитовидной
железы; выявление отрицательного влияния ИР, ВГПТ и гипотиреоза на
признаки ДСТ; изучение эффективности комбинированной медикаментозной
терапии у больных с ДСТ в сочетании с ИР, ВГПТ и гипотиреозом)
соответствуют пункту 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний,
клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной
системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и
других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм
нарушения гормональной регуляции» и пункту 5 «Лечение эндокринных
заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия, хирургическая коррекция,
лучевая терапия, патогенетическая терапия. Разработка новых методов лечения
эндокринных заболеваний (генотерапия, поиск локаторов и стимуляторов
секреции гормонов и др.)» паспорта специальности 14.01.02 –
«Эндокринология».
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из 4 глав, выводов, практических рекомендаций и перспектив дальнейшей разработки темы. Список использованной литературы содержит 356 источников – 218 отечественных и 138 зарубежных. Текст работы включает 26 таблиц и 11 рисунков.
Осложнения дисплазии соединительной ткани сердца
К висцеральным диспластическим маркерам сердца или дисплазии соединительной ткани сердца относят: пролапс митрального клапана, дилатацию восходящего отдела аорты, МАРС, дилатацию ствола легочной артерии при отсутствии клапанного или периферического легочного стеноза до 40 лет, кальциноз митрального кольца до 40 лет, дилатацию либо расслоение грудной или брюшной аорты до 50 лет [123].
Пролапс митрального клапана (ПМК) является наиболее изученным, самым распространенным и значимым диспластическим поражением сердца, во многом определяющим клиническую симптоматику и прогноз пациента [8, 14, 18, 22, 26, 75, 205, 228, 256]. Он наследуется по аутосомно-доминантному типу [77]. Последние несколько лет первичный ПМК стали относить к моногенной дисплазии соединительной ткани [123].
В настоящее время различают несколько вариантов ПМК. Самый частый – в виде малой аномалии сердца, которая может присутствовать при классифицируемых и неклассифицируемых синдромах. Также он может выступать как самостоятельный клинический и прогностически значимый синдром в виде первичного семейного или миксоматозного ПМК, когда имеет место гемодинамически значимая митральная регургитация (МР) или миксоматозная дегенерация (МД) створок. При этом присутствие других признаков поражения соединительной ткани позволяет говорить о синдроме ПМК, а отсутствие - об изолированном ПМК. Причем важным условием является отсутствие критериев моногенных ДСТ. И самый редкий вариант ПМК – плейотропное проявление некоторых классифицируемых ДСТ [74, 75].
Встречаемость первичного ПМК в общей популяции низкая. Так, по данным эпидемиологического исследования, частота его составила 2,4% [267], а согласно данным, опубликованным АСС/АНА, популяционная частота ПМК составляет 1,0%-2,5% случаев, причем преобладают женщины, особенно в возрасте 20-29 лет [239]. В ходе большого российского ретроспективного исследования было проанализировано 16185 эхокардиограмм, выполненных по клиническим показаниям с 2008 по 2011 годы, и встречаемость первичного ПМК оказалась еще меньше – 1,3% [109], но необходимо учитывать, что в исследование вошли как молодые, так и люди среднего и пожилого возрастов. Эластичность створок митрального клапана (МК) изменяется с возрастом, увеличивается частота вторичного ПМК, поэтому результаты данного исследования не отражают распространенность ПМК среди лиц молодого возраста. Это доказывают результаты исследования РЕПЛИКА (РаспространЕнность Пролапса митраЛьного Клапана среди лиц молодого возрастА), в ходе которого ПМК выявлялся чаще – в 4,3% случаев [77]. Клеменов А.В. показал сопоставимую частоту ПМК – 4,0%-5,0%, причем эти цифры значительно варьировали в зависимости от пола, возраста и расы обследуемых [92].
При первичном ПМК имеет место дезорганизация коллагеновых волокон – повышение уровня коллагена III типа [254] или снижение содержания коллагена III и IV типов [273]. По данным ряда авторов, морфологической основой первичного ПМК является миксоматозная дегенерация [341]. В миксоматозно измененных створках выявлено увеличение содержания гиалуроновой кислоты и сульфатированных протеингликанов, изменение кислых гликозаминогликанов спонгиозного слоя [72, 80, 253]. Большим достижением настоящего времени является идентифицирование гена, ответственного за МД – филамина А (FLNA) [334] и открытие механизма влияния трансформирующего фактора роста- (TФР-) на патогенез ПМК [226, 292]. В образовании и прогрессировании ПМК также ведущую роль играют дисфункция вегетативной нервной системы [14, 115, 124, 208] и дефицит ионов магния [41, 145, 330].
Вторым по частоте встречаемости диспластическим маркером сердца являются аномальные хорды левого желудочка (АХЛЖ) [9, 68, 175]. По данным разных авторов, распространенность их в общей популяции различна: 0,5% [313], 3,4% [9], 17,1% [95], 26% [76] случаев. Среди подростков АХЛЖ встречаются с частотой от 7,8% до 16,1% случаев [50, 175]. По данным Ягоды А.В и Гладких Н.Н., наиболее распространенным является поперечное расположение АХЛЖ – 70,7% случаев из диагностируемых, реже встречается диагональное – 25,5%, а продольное – в 3,8% случаев, причем множественные АХЛЖ достоверно чаще диагностируются у мужчин астенического телосложения (21%), чем нормостенического (8%) [212]. Однако существует мнение о необходимости различать АХЛЖ и аномальные трабекулы, что усложняет оценку данных элементов в полости ЛЖ и требует проведения дополнительных исследований для уточнения клинической значимости каждого из них [9, 67, 68, 175].
Большинство пациентов с ПМК без признаков МД створок и отсутствия или минимальной МР могут быть отнесены к группе низкого риска с благоприятным прогнозом [77, 123, 144, 298]. При этом ожидаемая продолжительность жизни у них соответствует таковой в общей популяции [262]. Особого внимания заслуживают работы, указывающие на развитие у лиц с ПМК клинически значимых патологических состояний, а порой и фатальных осложнений: внезапная смерть, нарушения ритма и проводимости сердца, инфекционный эндокардит, тромбоэмболия, сердечная недостаточность [4, 43, 56, 81, 205, 110, 229, 231].
Тяжелым осложнением первичного ПМК является развитие выраженной МР, связанной с прогрессированием МД клапанных створок [96, 247, 272, 331]. В наиболее тяжелых случаях МР может развиваться внезапно в связи с отрывом сухожильных хорд [175]. При наличии минимальной регургитации ПМК не оказывает влияние на объемные показатели левого желудочка, но при ПМК II-III степени с МР II-IV степени снижается контрактильная способность миокарда. Это обусловлено изменением геометрии желудочков и более выраженными метаболическими и дистрофическими изменениями в сердечной мышце из-за травмирования миокарда дисфункцией папиллярных мышц, которые усугубляют генетически детерменированные метаболические нарушения и разрозненность мышечных волокон [256]. Митральная регургитация может привести к развитию сердечной недостаточности [77, 247], которая возникает чаще у лиц пожилого возраста [93] и является ведущим фактором риска развития инфекционного эндокардита, который осложняет ПМК в 0,2% - 3,6% случаев [257].
Методы исследования синдрома вегетативной дисфункции
Исследование сердечно-сосудистой системы включало в себя измерение пульса, АД в трех положениях (лежа, сидя, стоя с интервалом 2 минуты) на обеих руках, аускультацию сердца, электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования. Всем пациентам регистрировали стандартную ЭКГ покоя в 12 отведениях на электрокардиографе «Shiller АТ-1» (Швейцария). Проводили анализ частоты сердечных сокращений (ЧСС), сердечного ритма и проводимости, интервала-QT. Интервал-QT – это электрическая систола, означающая время в течение которого желудочки находятся в электрически активном состоянии. На ЭКГ он соответствует сумме эффективного и рефрактерного периодов. Он является также прогностическим фактором в плане развития желудочковых аритмий и синкопальных состояний [106, 282, 335]. Продолжительность интервала-QT в норме зависит от частоты сердечных сокращений, пола, возраста, а также от неврогенных вегетативных влияний [56, 154, 205].
Математическая зависимость между данными величинами выражается формулой Базетта [230]: QT=KR-R, где R-R – длительность сердечного цикла, К – константа у детей обоих полов равная 0,38, у женщин равная 0,37, а у мужчин – 0,40. Согласно современным представлениям, более точным определением является расчет корригированного интервала QT по формуле: QTс= QT/R-R Нормальным считается длительность интервала QT от 350 мс до 430 мс (или 390±4 мс). Нормальный интервал QT несколько короче у детей 400 мс, а также у молодых людей и у женщин 420 мс [230].
Эхокардиографию проводили на ультразвуковом аппарате «Combison-420» (Австрия) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц и углом сканирования 90. Пациент во время исследования находился в положении на левом боку и спине для использования парастернальной и апикальной позиций. Изучали маркеры ДСТ сердца. Стандартом диагностики ПМК является эхокардиография, дополненная допплерографией, где он определяется как выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия более 2 мм над уровнем митрального кольца по горизонтальной оси в парастернальной позиции с миксоматозной дегенерацией створок и МР или без них [239, 313]. По данным мировой литературы задняя створка МК чаще поражена, чем передняя [154], но по результатам исследований отечественных ученых пролабирование передней створки диагностируется в 62,7% случаев, задней – в 14,7%, пролапс обеих створок наблюдается в 22,6% случаев [92]. На цветовом допплеровском изображении при пролапсе задней створки МК поток регургитации направлен вперед, а при пролапсе передней створки – назад [267]. Выделяют III степени ПМК: I степень – пролабирование створок МК на 3-6 мм, II степень – на 6-9 мм, III степень – свыше 9 мм [262].
Трансторакальная допплеровская эхокардиография в апикальной позиции позволяет в большинстве случаев диагностировать причину митральной регургитации и ее степень. В настоящее время используется следующая классификация, основанная на величине регургитирующего потока: I степень – регургитация на уровне митральных створок; II степень – регургитирующий поток крови проникает в полость левого предсердия на растояние не более 10-15 мм; III степень – регургитирующий поток крови достигает середины левого предсердия; IV степень – регургитация по всей камере левого предсердия [291].
Эхокардиографические критерии миксоматозной дегенерации створок и хорд клапанов описаны еще несколько десятилетий назад [339]. Створки МК при этой патологии удлинены, подвижны, утолщены за счет миксоматозной дегенерации клапанного аппарата. Митральное кольцо чаще расширено, хорды растянуты, удлинены, склонны к разрыву [154]. Используется следующая классификация миксоматозной дегенерации клапанного аппарата: 0 степень – признаки отсутствуют; I степень – утолщение 3-5 мм одной или обеих створок без нарушения их смыкания; II степень – утолщение до 5-8 мм и удлинение створок, умеренное расширение митрального кольца, единичные разрывы хорд, смыкание створок нарушено или отсутствует; III степень – толщина створок более 8 мм, значительное расширение митрального кольца, множественные разрывы хорд, смыкание створок отсутствует [174].
Степень тяжести ДСТ в исследуемых группах определялась подсчетом баллов значимости фенотипических критериев Байесовской классификации (1976). Для легкой степени тяжести характерна сумма баллов 12, для средней степени тяжести – 12-23 балла, а для тяжелой степени тяжести – 24 баллов.
Исследование вегетативного статуса проводили путем количественной оценки симптомов вегетативной дисфункции на основании опросника для выявления признаков вегетативных изменений А.М. Вейна (2000 год) [35]. В результате экспертной оценки каждому признаку вегетативной дисфункции, учитывая его удельный вес среди различных симптомов, присвоен балл от 1 до 10 в случае положительного ответа на соответствующий вопрос. У здоровых лиц сумма баллов 15. Тип вегетативных нарушений определяли путем подсчета вегетативного индекса Кердо (ИК) по формуле: ИК = (1 – ДАД / ЧСС) 100, где ИК – индекс Кердо, ДАД – величина диастолического АД; ЧСС – частота сердечных сокращений в 1 минуту. При полном вегетативном равновесии (эйтонии) ИК=0±7, при преобладании активности симпатического отдела вегетативной НС ИК7, при преобладании активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы индекс Кердо имеет отрицательное значение.
Влияние инсулинорезистентности, вторичного гиперпаратиреоза, гипотиреоза на степень тяжести дисплазии соединительной ткани
Среднее значение индекса Кердо существенно уменьшилось через 6 месяцев комбинированной терапии в группе 1а (p 0,01) и монотерапии в группе 1б (p 0,05) относительно исходных данных. Важно отметить, что только в этих группах, в отличие от групп больных с ДСТ и ИР, ДСТ и гипотиреозом полученные результаты ИК соответствовали значениям эйтонии, что свидетельствовало о нормализации деятельности вегетативной нервной системы на фоне лечения. Полученные данные представлены в таблице 18.
Анализируя результаты ЭКГ покоя исходно и через 6 месяцев лечения препаратами магния оротата, кальция и холекальциферола, выявлено существенное уменьшение частоты синусовой тахикардии и желудочковой экстрасистолии на 33,3% (p 0,01) в обоих случаях. Было обнаружено, что частота предсердной экстрасистолии и удлиненного интервала-QT уменьшилась как на фоне комбинированной медикаментозной терапии на 28,9% (p 0,01) и 26,7% (p 0,05) соответственно, так и на фоне монотерапии – на 28,6% (p 0,05) и 32,7% (p 0,05) соответственно в сравнении с исходными показателями (таблица 19).
На основании данных эхокардиографии, полученных исходно и через 6 месяцев лечения, выявлено, что в группах 2а и 2б достоверно уменьшилась глубина ПМК I степени с 4,27±0,15 мм до 3,28±0,23 мм (р 0,01) и с 4,29±0,20 мм до 3,96±0,32 мм (р 0,05) соответственно. В обеих группах на фоне терапии по всем изучаемым признакам дисплазии сердца получено снижение их частоты, но значимых отличий от исходных значений не зафиксировано. Важно отметить, что в группе ДСТ и ВГПТ эффективность комбинированного медикаментозного лечения в отношении маркеров дисплазии сердца оказалась наименьшей в сравнении с группами ДСТ и ИР, ДСТ и гипотиреоза (таблица 20).
Динамика частоты маркеров дисплазии сердца через 6 месяцев лечения препаратами магния оротата, кальция и холекальциферола у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом
В клинические группы 3а (n=39) и 3б (n=21) были включены пациенты, имеющие сочетание ДСТ с первичным гипотиреозом (манифестным или субклиническим) в исходе аутоиммунного тиреоидита. Группы различались по лечению: пациенты группы 3а принимали препараты магния оротата (в дозе от 2000 до 3000 мг в сутки) и левотироксина (в дозе от 25 до 125 мкг в сутки); пациенты группы 3б получали монотерапию магнием оротатом (в дозе от 2000 до 3000 мг в сутки). Оценка признаков вегетативной дисфункции, частоты нарушений сердечного ритма и проводимости, частоты признаков дисплазии сердца проводилась исходно и через 6 месяцев лечения.
Исходные демографические, клинические и лабораторные показатели в сравнивавшихся группах оказались сопоставимыми. Не отмечалось существенных различий по полу, возрасту, ИМТ, отношению ОТ/ОБ, частоте и продолжительности курения и артериальной гипертензии, числу больных с манифестным и субклиническим гипотиреозом, частоте гипотиреоза в анамнезе, показателям в сыворотке крови свТ4, свТ3, ТТГ и АТ к ТПО, объему щитовидной железы по данным УЗИ, что представляло возможным объяснить изменения показателей в динамике влиянием назначенного лечения (таблица 21).
Магний, ммоль/л 0,72±0,02 0,7±0,03 0,88±0,0f 0,83±0,04 Примечание: - p 0,05 в сравнении с исходными показателями. Через 6 месяцев лечения магнием оротатом и левотироксином получена существенная положительная динамика в отношении изучаемых признаков ДСТ. Наибольшая эффективность лечения была достигнута в отношении коррекции нарушений ритма и проводимости сердца, дисплазии сердца. Напротив, при лечении синдрома вегетативной дисфункции значимые улучшения были достигнуты как в основной, так и в контрольной группах, причем в группе сравнения отличия от исходных значений были существеннее.
Через 6 месяцев лечения средний балл количественной оценки выраженности синдрома ВД по опроснику А.М. Вейна достоверно снизился только в контрольной группе (p 0,05) в отличие от основной группы, где было получено его не значимое снижение (p 0,05). Полученные данные представлены в таблице 23.
Через 6 месяцев лечения получено достоверное снижение частоты синдрома ВД как в группе 3а – на 30,7% (p 0,05), так и в группе 3б – на 37,9% (p 0,05) относительно контрольной группы, что было обусловлено значимым уменьшением частоты легкой степени тяжести синдрома ВД на 17,9% (p 0,05) в группе комбинированной терапии и частоты средней степени тяжести в группе монотерапии на 23,7% (p 0,05) в сравнении с исходными показателями. Полученные данные отображены на рисунке 11.
Примечание: – p 0,05, в сравнении с исходными показателями Рисунок 11. Динамика частоты синдрома вегетативной дисфункции через 6 месяцев лечения магнием оротатом и левотироксином у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с гипотиреозом
Динамика среднего показателя индекса Кердо через 6 месяцев терапии в основной и контрольной группах представлена в таблице 24.
Через 6 месяцев комбинированной медикаментозной терапии в группе 3а по данным ЭКГ покоя зафиксировано снижение частоты брадикардии на 28,2% (p 0,05), желудочковой экстрасистолии на 23,0% (p 0,05), удлиненного интервала-QT на 35,9% (p 0,01) относительно исходных показателей. В группе сравнения выявлено значимое уменьшение числа эпизодов предсердной экстрасистолии на 19,0% (p 0,05). Полученные данные представлены в таблице 25.
Результаты комбинированной терапии препаратами магния оротата, кальция, холекальциферола в течение 6 месяцев у больных с дисплазией соединительной ткани в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом
Через 6 месяцев комбинированного лечения у больных с ДСТ в сочетании с инсулинорезистентностью получено значимое снижение частоты синдрома вегетативной дисфункции на 33,3% (p 0,01), уменьшение среднего балла выраженности синдрома ВД с 38,55±0,68 баллов до 27,33±0,85 баллов (p 0,01) и среднего значения индекса Кердо с 16,09±1,49 баллов до 9,91±1,06 баллов (p 0,01) относительно исходных значений. По данным ЭКГ покоя существенно уменьшились частота синусовой тахикардии на 28,2% (p 0,01), желудочковой экстрасистолии на 21,4% (p 0,05), удлиненного интервала-QT на 31,0% (p 0,01) в сравнении с показателями до лечения. На основании результатов ЭХО-КГ выявлено значимое уменьшение частоты ПМК I степени на 26,2% (p 0,05) и миксоматозной дегенерации на 21,5% (p 0,05), глубины пролабирования ПМК I степени с 4,6±0,17 мм до 4,05±0,25 мм (p 0,01) в сравнении с исходными значениями.
Мы полагаем, что эффективность комбинированной терапии препаратами магния и тиоктовой кислоты была обусловлена не только их отдельными фармакологическими эффектами, но и взаимным потенциирующим влиянием друг на друга. Учитывая известные разносторонние положительные эффекты применения тиоктовой кислоты, можно было ожидать, что антиоксидантное действие данного препарата будет оказывать терапевтический эффект в отношении диспластических нарушений соединительной ткани, в том числе за счет повышения синтеза прочных и полноценных молекул коллагена и эластина. Эти предположения нашли подтверждение в ходе нашей работы. Инсулин регулирует внутриклеточную концентрацию магния в миокарде, мышечной ткани, эритроцитах, тромбоцитах и лимфоцитах [138, 207]. Поэтому инсулинорезистентность, вследствие снижения биологических эффектов инсулина, уменьшает транспортировку магния в клетки. К нарушениям магниевого гомеостаза при дефиците инсулина приводят также осмотические почечные потери иона в связи с глюкозурией [208], пониженное всасывание магния в кишечнике, а также перераспределение магния в клетки из депо и плазмы из-за недостатка внутриклеточного магния [41, 60]. В свою очередь, недостаток магния способствует нарушению секреции инсулина и снижает чувствительность рецепторов к нему, что способствует формированию и прогрессированию инсулинорезистентности [201]. Следовательно, назначение препаратов магния помогает уменьшить инсулинорезистентность [157, 249, 275]. Поэтому применение комбинации магния оротата и тиоктовой кислоты у больных с ДСТ и ИР улучшает чувствительность к инсулину, снижает гиперинсулинемию, повышает внутриклеточную и внеклеточную концентрацию магния, что обусловливает терапевтический эффект в отношении как инсулинорезистентности, так и дисплазии соединительной ткани.
Доказано, что дефицит тиоктовой кислоты может быть причиной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, так как она повышает биодоступность глюкозы в инсулинзависимых и инсулиннезависимых тканях. Поэтому применение тиоктовой кислоты при инсулинорезистентности снижает ее [11, 12]. В нашем исследовании показано, что через 6 месяцев лечения магнием и тиоктовой кислотой пациентов с сочетанием ДСТ и инсулинорезистентности существенно уменьшились значения базального и стимулированного инсулина сыворотки крови, индекса HOMA-IR.
Установлено, что повышение уровня свободных радикалов наблюдается на фоне гиперкликемии и гиперинсулинемии [196]. Продукты перекисного окисления липидов относятся к токсичным метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты [13, 29, 55, 166, 169]. Тиоктовая кислота имеет выраженный антиоксидантный эффект. Он обусловлен двумя тиоловыми группами в молекуле, которые связывают свободные радикалы, а также свободное тканевое железо, предотвращая его участие в перекисном окислении липидов [11]. Тиоктовая кислота также регулирует работу других антиоксидантных звеньев в организме, за счет протективного действия на гомеостаз в системе глутатиона и убихинона. У пациентов с ДСТ снижена чувствительность адренорецепторов [118, 120]. По мнению ряда исследователей, одной из причин десенситизации адренорецепторов является перекисное окисление липидов, которое усилено у больных с ДСТ [283]. Поэтому назначение тиоктовой кислоты уменьшает проявления синдрома вегетативной дисфункции и аритмического синдрома у больных с дисплазией соединительной ткани. Показано, что применение в комплексной терапии препаратов липоевой кислоты позволяет достоверно уменьшить интенсивность процессов свободнорадикального окисления и востановить потенциал антиоксидантной системы крови у больных СД и гипотиреозом уже на 10-е сутки после назначения лечебных мероприятий, особенно при СД 2 типа [12]. Известно, что тиоктовая кислота подавляет синтез оксида азота (II), который активно участвует в развитии апоптоза активных дифференцированных моноцитов при ряде аутоиммунных заболеваний, например, АИТ и ДТЗ [163]. Длительный дефицит магния в организме, который имеет место при ДСТ, снижает антиоксидантную защиту, поэтому нормализация уровня магния имеет опосредованный антиоксидантный эффект [187]. Было показано, что у больных с метаболическим синдромом и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений применение магния оротата уменьшило инсулинорезистентность, а также улучшило гликемический, липидный профиль, реологические свойства крови [201].