Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о дислипидемии при гипотиреозе в исходе аутоиммунного тиреоидита (Обзор литературы) 11
1.1 Распространенность гипотиреоза в исходе АИТ 11
1.2 Частота липидных нарушений при гипотиреозе в исходе АИТ 14
1.3 Роль тиреоидных гормонов в регуляции липидного обмена 17
1.4 Влияние препаратов левотироксина натрия (L-Т4) на липидный профиль 19
1.5 Применение статинов при гипотиреозе 24
1.6 Гены-кандидаты участвующие в липидных нарушениях 27
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования
2.1 Характеристика исследуемых пациентов 39
2.2 Методы обследования 41
ГЛАВА 3 Результаты исследования 47
3.1 Основные клинические и лабораторные характеристики женщин в менопаузе с компенсированным гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита 47
3.2 Оценка липидного спектра крови у женщин, достигших медикаментозной компенсации гипотиреоза 54
3.3Анализ распределения генотипов генов-кандидатов нарушений метаболизма липидов (гена белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР, гена аполипопротеин Е 2/3/4, гена липопротеинлипизы (LPL)
у женщин с АИТ с исходом в гипотиреоз в ст. медикаментозной компенсации в сравнении с женщинами, не имеющими заболеваний щитовидной железы 59
3.4 Анализ ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов с некоторыми клиническими, гормональными и биохимическими показателями у женщин с гипотиреозом в стадии медикаментозной компенсации 63
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов исследования 69
Заключение 84
Выводы 8 5
Практические рекомендации 86
Список сокращений 87
Список литературы
- Роль тиреоидных гормонов в регуляции липидного обмена
- Применение статинов при гипотиреозе
- Оценка липидного спектра крови у женщин, достигших медикаментозной компенсации гипотиреоза
- Анализ ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов с некоторыми клиническими, гормональными и биохимическими показателями у женщин с гипотиреозом в стадии медикаментозной компенсации
Роль тиреоидных гормонов в регуляции липидного обмена
Изучение причин большей распространенности коронарного атеросклероза у больных гипотиреозом по сравнению с пациентами с эутиреозом, привело к целому ряду исследований, посвященных влиянию ТГ на синтез липидов. ТГ ингибируют образование окисленных липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), тем самым проявляют антиатерогенный эффект. При гипотиреозе количество рецепторов к ХС ЛНП снижено в гепатоцитах. Дислипидемия, которая наблюдается при гипотиреозе, характеризуется повышением в сыворотке уровня ХС ЛОНП и ХС ЛНП, богатых апо-В-липопротеинами [47,88,184].Как известно,врезультате дисфункции ЩЖ при гипотиреозе, изменяется состав и транспорт липопротеинов [37,112]. МГ и СГ сопровождается гиперхолестеринемией за счет ХС ЛНП, в то время, как концентрация ХС ЛВП остается неизменной или даже повышенной [30, 202].Связь между СГ и дислипидемией подтверждена в многочисленных исследованиях, при этом она становится наиболее очевидной при уровне ТТГ более 10мЕД/л [37, 110]. Практически у всех больных с гипотиреозом, встречаются нарушения липидного обмена: повышенный уровень ОХС, ХС ЛНП, ТГ и низкие значения ХС ЛВП [54, 137,178].Несколько иные результаты были получены у НекрасовойТ.А. - атерогенный сдвиг липидного профиля, прежде всего по показателям ХС ЛНП, отмечался уже при уровне ТТГ более 6 мЕД/л[33].Результаты норвежского популяционного исследования HUNT, демонстрируют, что у лиц без заболеваний ЩЖ, сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета связь между уровнем ТТГ и липидами крови обнаруживаются даже в пределах нормальных значений ТТГ: чем выше содержание ТТГ, тем выше уровень холестерина [184].
При анализе липидов крови у женщин с СГ и без нарушений функции щитовидной железы были выявлены следующие особенности: у женщин с повышенным уровнем ТТГ отмечено увеличение более атерогенных фракций ОХC (6,6 ммоль/л) и ХС ЛНП (4,2 ммоль/л), по сравнению женщинами в эутиреозе ОХC(5,4ммоль/л) и ХС ЛНП (3,3ммоль/л). По показателям ТГ и ХС ЛВП не получено достоверных различий у женщин без нарушений функции щитовидной железы и при наличии СГ [44]. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В. в 2009 г.изучив и сопоставив результаты липидного обмена у женщин пришли к выводу, что нарушения параметров липидного спектра крови были выявлены у 93,3% женщин с гипофункцией щитовидной железы и с ранней менопаузой. При гипотиреозе IIа тип дислипидемий встречался чаще (в 55,5%), а IIb тип, сопровождающийся повышением всех атерогенных фракций липидного спектра, выявлен в 26,6% случаев, в то время как при эутиреоидном состоянии этот тип имели только 13,3% пациенток. При детальном исследовании концентрации различных классов липопротеидов в зависимости от функционального состояния ЩЖ установлено, что женщины с некомпенсированным гипотиреозом имеют достоверно более высокий уровень ХС на 30,3%, ХС ЛНП на 18,7%, ТГ на 15,6% и коэффициента атерогенности на 58,2% [3].
В исследованиях проведенных Эседовой А.Э. с соавт., у женщин в постменопаузе независимо от наличия и степени компенсации гипотиреоза имелись нарушения липопротеинового спектра крови, которые в основном характеризовались повышением уровня общего холестерина, ХС ЛНП и ТГ. Необходимо отметить, что в сравнении с контролем концентрации этих показателей, а также ХС ЛОНП и КА были достоверно выше в группе пациенток с декомпенсированным гипотиреозом. Между остальными параметрами липидограммы достоверных отличий по группам выявлено не было [62].
Ряд исследований демонстрируют связь между дислипидемией и СГ, причем порог ТТГ для этой связи, по-видимому отсутствует [11, 91,112].Существует также мнение о том, что изменения липидного профиля при СГ носят некий промежуточный характер между здоровыми лицами и МГ и затрагивают преимущественно уровни ОХС и ХС ЛНП [113,160,168].Взаимосвязь между уровнем ТТГ и ОХС, ТГ или ХС ЛНП выявлена у здоровых некурящих людей и среди пациентов с ИБС и уровнями ТТГ в пределах нормальных значений [66, 170]. Тем не менее, в ряде других исследований не удалось продемонстрировать различия в уровнях липидов между лицами с СГ и здоровыми, либо связь СГ с другими параметрами липидного спектра кроме ОХС и ХС ЛНП [52,166,168]. Например, в крупном популяционном исследовании здоровья и питания (NationalHealthandNutritionExameminationSurveyIII – NHANESIII)послеприменения поправок по возрасту, полу и расе и использованию гиполипидемических препаратов исчезли различия в уровнях липидов между лицами с СГ (n=215) и нормальной функцией щитовидной железы (n=8013), также ни логистический, ни линеарный регрессионный анализ не выявили связи между уровнями ТТГ и липидов [190].
В популяционном исследовании Sex SpecificAssociationsBetweenThyrotropinandSerumLipidProfilesThyroid, изучалась связь между уровнем ТТГ и ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП, а также ТГ у мужчин и женщин из общей популяции. Индивидуальные данные 13571 мужчин и женщин проживающих в Западной Европе не принимающих статины были объединены для перекрестных анализов. Согласно полученным результатам сывороточные уровни ТТГ были положительно связаны со значениями ТГ у мужчин и ОХ, у женщин ХС ЛНП и также ТГ. При концентрации ТТГ менее 3,0мЕД/л, отмечались более низкие содержания ОХС и ХС ЛНП с ХС ЛВП. При уровне ТТГ более 3,0мЕД/лконцентрации ОХС и ХС ЛНП были повышены, у мужчин при уровне ТТГ более 3,0мЕД/лотмечалось повышение ТГ и снижение уровней ОХС при более низком уровне ТТГ[177].
Ряд исследований указывают на связь между СГ и ССЗ, в частности, одно из них позволило продемонстрировать анализ данных 744 женщин с эутиреодным статусом (уровень ТТГ в пределах 0,3-4,9мЕД/л).Женщины с уровнем ТТГ выше медианы (2,1мЕД/л) были более тучными, имели больший обхват талии и более высокие уровни ОХС,ТГ, глюкозы в крови и низкие уровни ХС ЛВП, чем женщины с уровнем ТТГ ниже медианы.ТТГ достоверно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), окружность талии, ОХС, ТГ, ХС ЛВП и артериальной гипертензией.Регрессионный анализ связи возраста, окружности талии и ТТГ в качестве независимых переменных, подтвердил сильную корреляционную связь ТТГ с ОХ С, ТГ, ХС-ЛВП и артериальной гипертензией. В общей сложности 205 пациентов (28%) соответствовали критериямопределения метаболического синдрома (МС), и распространенность МС была значительно выше у пациентов с ТТГ выше(2,1мЕД/л), чем у пациентов с более низкими значениями ТТГ [93,184].Доказательством в пользу дислипопротеинемии при СГ служат исследования кагорты испаноязычного населения. К примеру, в работе Garduo–GarciaJ. представлены выводы о том, что у лиц с СГ наблюдалось увеличение ОХС в сравнении с эутиреоидными группами (5,51 +/- 1,19 против 5,34 +/- 1,05 ммоль/л, p 0,032). Положительная корреляция обнаружена между уровнем ТТГ и ОХС, окружностью талии и ТГ. Однакомежду уровнем Т4св и ХС ЛВП обнаружена положительная корреляция, но отрицательная корреляционная связь с окружностью талии[198]. Yap C.S.et al., подтверждает данные представленные выше, у больных с гипотиреозом наблюдается снижение рецепторов к ХС ЛПН, вследствие этого нарушается обратный захват ОХС[207].Это в свою очередь приводит к снижению оборота ОХC и экскреции, а также заметному увеличению в сыворотке АроВ, ОХС, ХС ЛНП снижение клиренса ТГ и накоплению промежуточных частиц ХС ЛНП [147,194].
Применение статинов при гипотиреозе
Доказательством в пользу негативного влияние аллеля є4 служит работа Зуевой Л.П. Полиморфизм в экзоне 4 гена АРОЕ ассоциирован с содержанием липидов в сыворотке: у носителей данного аллеля в сравнении с носителями аллеля є2 и єЗ выше сывороточная концентрация ОХС, ХС ЛНП, ТГ и величина КА,а также, ниже содержание ХС ЛВП. Шансы развития дислипопротеинемий выше у носителей генотипов є2/є4 и єЗ/є4 [11].
Большинство пациентов, страдающих коронарным атеросклерозом в сочетании с гиперлипопротеинемией III типа, являются гомозиготными по мутантной аллели гена є2/є2. Частота встречаемости є2/є2или других комбинаций функционально дефектных АРОЕ аллелей в европейской популяции равна 1:100. Оказывается для проявления заболевания необходимы такие факторы, как сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз и др. атеросклероззависимые заболевания, которые изменяют скорость всасывания липидов в кишечнике и осложняют клиренс хиломикронов в печени [14].
В ряде исследований говорится о связи полиморфизма AРОЕ с оксидативным стрессом [77,78]. DietrichM.etal. обнаружили связь между генотипами гена AРОЕ и Р2-изопростаном, как маркера перекисного окисления липидов [83].В анализируемой литературе, мало работ, посвященных изучению полиморфизма гена АРОЕ и функции ЩЖ. Одной из таких работ является пилотное исследование IreneLambrinoudaki с соавт., в котором получены данные, что носители аллелей 2 и 4 гена AРОE имели более низкие уровни св.Т4 (р=0,0005), чем женщины с генотипом 3/3. Статистически значимая положительная связь (p=0,049) наблюдалась также между носительством антител к ТГ и наличием 2аллеля гена АРОЕ[72].Частоты аллелей 3 и 4 имеют широтное распределение, соответствующее градиенту частоты аллелей в популяциях Евразии. В 16 популяциях представляющих 12 этнических групп (всего 1103 индивидуума) России и сопредельных стран, установлены частоты аллелей и генотипов гена АРОЕ. Частоты аллеля 4, как уже говорилось ранее, являющегося фактором риска болезни Альцгеймера и ИБС, варьируют в исследованных группах от 5 до 20%, аллеля 3от 75 до 95%. К примеру, у украинцев частота встречаемости аллеля 4 составила 0,771, аллеля 3 0,094. У белорусов 0,795 и 0,091. У русских разных регионов,частоты этих аллелей составили 0,728 и 0,139 (Кострома); 0,795 и 0,105 (Москва); 0,857и 0,092 (Ростов-на-Дону); 0,824и 0,083 (Краснодар) соответственно[4]. В последнее время большое влияние уделяется белку переносчику эфиров холестерина СЕТР (cholesterolestertransferprotein). При помощи белка СЕТР происходит транспорт этерифицированного ХС от ХС ЛВП к ХС ЛОНП и ХС ЛПП с превращением последних в ХС ЛНП. При этом ХС ЛВП обменивают эфиры ХС на ТГ, таким образом, СЕТР принимает самое непосредственное участие в обратном транспорте ХС. Установлено, что активность СЕТР зависит от полиморфизма гена этого белка. Так описан, и активно изучается TaqIB-рестрикционный полиморфизм гена СЕТР, который ассоциируется с высоким риском ИБС.
Прогрессирования коронарного атеросклероза и является предиктором ответа на терапию статинами [172]. Лица с генотипом В2В2 имели более высокие уровни ХС ЛПВП в плазме на 20% и ниже риск ИБС, чем лица с генотипом В1В1. Предполагают, что ассоциация между TaqIB генотипом и риском сердечно-сосудистых заболеваний в значительной степени опосредована уровнем ХС ЛПВП плазмы. Получены результаты в ряде исследовательских, что лица с генетически обусловленными более низкими уровнями СЕТР имеют существенно более низкий уровень развития сердечнососудистых заболеваний. Согласно данным исследования OffspringFramigham женщины средний возраст (56,2 ±5,9 лет ) с генотипом В1В1 гена СЕТР, имели более низкие уровни содержания ХС ЛПВП по сравнению с генотипом В1В2. Важно отметить, что у мужчин аллель В2 был связан с увеличенным размером частиц как для ХС ЛПВП, так и для ХС ЛПНП, у женщин аналогичный эффект был продемонстрирован, только для частиц ЛПВП. Эти данные доказывают, что полиморфизм гена СЕТР является существенным фактором, определяющим уровень ХС ЛВП[163]. BrousseauM.E. с соавторами также пришли к выводу, что у носителей В2 аллеля гена СЕТР уровни ХС ЛПВП, выше, чем у носителей В1В1 генотипа[99]. Интересные данные получены при обследовании случайной выборки 527 здоровых людей, живущих сельской общиной в Японии (256 мужчин и 271 женщин в возрасте 40-69 лет). По данным Chen J. с соавторами частота аллеля В2 у мужчин составила 0,39 и у женщин 0,41, его наличие в значительной степени связано с повышением уровня ХС ЛВП у мужчин (p=0,003 для линейного тренда). Авторами не получено различий в показателях липидов и липопротеинов у носителей разных генотипов полиморфизма TaqIB гена СЕТР. Множественный линейный регрессионный анализ показал, что носительство генотипов B1B2 и B2B2 объясняет 1,7% и 2,2% , и 0,6% и 1,0% изменений ХС ЛВП у мужчин и у женщин, соответственно. Исследователи пришли к выводу, что TaqIBимеет количественное влияние на уровень ХС ЛВП, но, возможно его влияние выражено сильнее у мужчин (даже после поправки на важные факторы образа жизни, такие как курение, употребление алкоголя, а также ежедневная физическая активность) [82].Целью исследования Dedecjus M. с соавторами был анализ влияния краткосрочного гипотиреоза на активности СЕТР, а также на структуру и состав липопротеинов. Обследовано 66 пациентов, которым была проведена тиреоидэктомия, и в течение 5 недель не проводилось лечение L-Т4. Впоследствии L-Т4 терапия была восстановлена в течение 2 месяцев и пациенты были сопоставлены с 61 подобранными здоровыми лицами без липидных нарушений. Была определена концентрация СЕТР сыворотки, липиды сыворотки, аполипопротеины и размеры липопротеинов в трех изучаемых группах. Получено, что у лиц с гипотиреозом концентрация СЕТР сыворотки снижена по сравнению с контрольной группой, состоящей из здоровых людей (3,22±0,98 и 3,79±1,2мг/л соответственно,p 0,001), однако при лечении препаратами L-Т4 отмечалась нормализация СЕТР сыворотки. В группе контроля получена отрицательная связь значений СЕТР с отношением ЛПВП2/ЛПВП3 (r=-0,588; р 0,0001) и положительная корреляция показателей СЕТР с ХС ЛПНП (r=0,264; р 0,05). В группе гипотиреоза вне зависимости от степени компенсации гипотиреоза подобных связей не получено [104]. ВысокаяактивностьСЕТР, как правило, связана с низким уровнем ХС ЛВП[34,66,99,136]. Мутации гена CETP не только влияют на активность и метаболизм ХС ЛВП, но также имеют отношение к долгосрочному прогнозу и ответу на терапию статинами при ИБС [81,82,92,100].
Оценка липидного спектра крови у женщин, достигших медикаментозной компенсации гипотиреоза
В изучаемой литературе, практически нет данных, которые характеризовали бы течение гипотиреоза в исходе АИТ и его связь с уровнем образования, семейным положением, карьерным ростом.Нами были получены следующие данные:у 70 (64,2%) пациенток работа была связана с физической нагрузкой, периодическими конфликтными ситуациями в трудовом коллективе, умственным трудом занимались 40 (36,6%) женщин. Изучен семейный статус обследованных женщин:84(77%) состоят в официальном зарегистрированном браке, 4 (3,6%) женщины проживают в гражданском браке, 11 (10%) женщин были разведены, 5 (4,5%) женщин никогда не состояли в браке, 5 (4,5%) - вдовы.Большая часть женщин - 90 (82,5%) удовлетворены своим семейным положением, остальные 19 (17,4%) считают себя женщинами с неустроенной личной жизнью. Среди основных причин выделялись следующие: отсутствие постоянного партнера (мужчины), конфликтные ситуации и невозможность найти компромисс между партнерами, насилие в семье и алкоголизм. Статистически достоверной разницы между ТТГ, Т4св, АТ ТПО, объемом ЩЖ у незамужних и замужних женщиннеполучено.
Одной из задач нашего исследования было сравнение уровня липидов в основной и контрольной группе. Вопрос коррекции дислипидемии при достижении медикаментозной компенсации гипотиреоза остается дискуссионным. Есть несколько исследований, проведённых в последние годы по эффективности заместительной терапии при СГ. Ряд авторов, считают, что при нормализации тиреоидного статуса препаратами L4 происходит достижение целевых значений липидов крови, другие исследователи располагают противоречивыми данными. Среди них 8 исследований были проведены как двойные слепые плацебо-контролируемые. Не получено изменений в уровнях ОХС в более ранних исследованиях [102]. В двух других исследованиях, значения ОХС, ХС-ЛНП и ХС-ЛВП снизились на фоне проводимой терапии тиреоидными гормонами [108]. В противоположность этому, показатели ОХС и ХС-ЛНП, но не ХС 72 ЛВПулучшились в остальных четырех исследованиях [91, 154,156, 163]. В нашей работе несмотря на достижение целевого уровня ТТГ в группе женщин с гипотиреозом при проведении заместительной гормональной терапии, в основной группе сохранялись повышенные значения ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ХС не-ЛВП по сравнению с рекомендуемыми ВНОК от 2012 г. [57]. Полученные нами данные не противоречат материалам кросс-секционных эпидемиологических исследований репрезентативных выборок женщин 45-64 лет г. Новосибирска. Как представлено в работе академика РАН Никитина Ю.П. с соавторами, среди женщин высока распространённость гиперхолестеринемии – 85,3% (ОХС 5,0 ммоль/л), повышены показатели ХС ЛНП у 83,5% (ХС ЛНП 3,0 ммоль/л), триглицеридов (ТГ) у 27,3% (ТГ 1,7 ммоль/л), гипохолестеринемия ХС ЛВП – 17,8% (ХС-ЛВП 1,2 ммоль/л), ХС не-ЛВП у 60,6% [31].
По полученным нами данным у женщин 45-64 лет с компенсированным гипотиреозом по сравнению с группой контроля определены более высокие показатели ТГ (1,98±0,13 ммоль/л и 1,39±0,07 ммоль/л, р=0,001) и снижены средние уровни ХС ЛВП (1,14±0,03 ммоль/л и 1,64±0,04ммоль/л, р=0,001). Важно отметить, что даже при достижении более низких значений ТТГ (менее 2,5 мЕД/л) получены подобные данные. В современной литературе представлены данные нескольких исследований, которые не смогли продемонстрировать значимое влияние L-Т4 на липидный профиль у пациентов с СГ [123,166].Ряд авторов делает вывод, что благоприятные эффекты L4 в отношении липидного спектра у пациентов с СГ в основном касаются уровней ОХ и ЛНП [157]. Содержание ТГ и ЛВП при заместительной терапии существенно не меняется[181].Моргунова Т.Б., Фадеев В.В., в своем исследовании оценили показатели липидного спектра до назначения препаратов L4 у женщин с первичным гипотиреозом и после 3-х месяцев приема препарата. Пациентки (60 чел.), были разделены на 2 группы по 30 человек в зависимости от исходного уровня ТТГ. В 1-ю группу вошли женщины с низконормальными показателями ТТГ в пределах (0,4–2,0 мЕд/л), во 2-ю – с высоконормальным ТТГ (2,1–4,0 мЕд/л). На старте исследования было выявлено, что женщины из группы с высоконормальным ТТГ имеют достоверно более высокие значения ОХС (p=0,002), ХС ЛНП (р=0,02), ТГ (р=0,03). После уменьшения дозы принимаемого L-Т4 в этой группе с переходом ее в высоконормальный интервал значений ТТГ было отмечено достоверное увеличение атерогенной фракции ХCЛНП (р=0,02). В группе с высоконормальным ТТГ после увеличения дозы L-Т4, существенной динамики показателей липидного спектра выявлено не было [27]. Wisemanetal. (1993) показали, что уровень OХС в плазме крови больных первичным гипотиреозом снижается при назначении L-тироксина. При этом величина снижения зависит от вариантов генов, кодирующих рецепторы к ХС ЛНП [194]. По данным мета-анализа, включавшего 148 исследовательских работ заместительная терапия L-тироксином приводила к снижению OХС сыворотки у больных гипотиреозом: уровень ОХС снижался в среднем на 1,2 ммоль/л у пациентов с исходным уровнем ОХС до 7,8 ммоль/л и на 3,4 ммоль/л – при исходном уровне выше 7,8 ммоль/л. Содержание ХС ЛВП уменьшалось на фоне заместительной терапии в среднем на 0,16 ммоль/л. Однако, несмотря на проводимую терапию, уровень ОХС оставался повышенным у большинства пациентов [113]. По мнению Ito M. с соавторами определение сывороточного ХС не-ЛПВП в дополнение к уже известным ХС ЛНП или апоB, может обеспечить соответствующую информацию о сердечно-сосудистом риске при гипотиреозе [139].
Анализ ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов с некоторыми клиническими, гормональными и биохимическими показателями у женщин с гипотиреозом в стадии медикаментозной компенсации
В нашей работе более низкие уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП выявлены при генотипе 2/3, более высокие значения у носительниц генотипа 3/4. Полученные данные не противоречат данным Воеводы М.И. с соавторами. В европеоидной популяции западной Сибири минимальные значения среднего уровня ОХС определяются при генотипе 2/3 в сравнении с генотипами 3/3, 3/4и 4/4 (р 0,05). Максимальное значение среднего уровня ОХС выявлено для генотипа 4/4 [63].
Турецкие исследователи Mehmet E., Zuhal E. с соавторами изучили влияние полиморфизма гена АРОЕ в развитие синдрома диабетической стопы при сахарном диабете 2 типа (СД) у турецких пациентов. Ретроспективно был проведен анализ полиморфного маркера 2/3/4 гена АРОЕ у 50 пациентов с СД без синдрома диабетической стопы, у 50 пациентов с СД и синдромом диабетической стопы, а также контрольная группа состоящая из 50 здоровых человек. Распределение 2/3/4 было следующим: 44%- 2/3, 3/3-38%, 3/4 -18%, у больных СД без синдрома диабетической стопы: 2/3 -6%, 81%- 3/3, -3/4 16% (р 0,001). Между группой лиц с СД и группой с СД и синдромом диабетической стопы распределение 2/3/4 - не отличалось: 2/3 - 4%, 3/3 -86%, 3/4 -4% и 2/3 -8%, 3/3 -76%, 3/4 -16% (р 0,05), соответственно. При сравнении частот аллелей E2, E3, E4 между контрольной группой и группой пациентов с СД без синдрома диабетической стопы не было получено статистической разницы. (2-22%, 3-69%, 4 -9% и 2- 3%, 3- 90,5%, 4- 6,5% , соответственно) (р 0,001). Также не было получено разницы при сравнении частоты распределения аллелей 2, 3, 4 между группой с СД без синдрома диабетической стопы и группой с СД с синдромом диабетической стопы, (2 2%, 3-93%, 4- 5% и 2-4%, 3-88%, 4 -8%, соответственно) (р 0,05). Таком образом авторы делают следующие выводы: полиморфизм гена АРОЕ и аллель 3 вносят свой вклад в развитие СД, но этот же полиморфизм не является фактором риска для развития синдрома диабетической стопы. Вероятно, отсутствие связи можно объяснить этническим различиями, делают предположения исследователи[187]. SREBF2 - белок, связывающий стерол-регулирующий элемент 2– активизирует транскрипцию нескольких генов (рецептора ЛНП, ГМГ-КоА– редуктазы, ГМГ–КоА–синтазы, фарензилдифосфатсинтазы, скваленсинтазы), контролируя гомеостаз холестерина.Экспрессия рецепторов ЛНП негативно регулируется внутриклеточным содержанием ХС опосредовано SREBF2. SREBF2 также участвует в контроле уровня ХС посредством посттранскрипционной репрессии ABCA1, через microRNA (miR33), включенной в пределах интрона 17 гена SREBF2. Mутации гена могут приводить к развитию гиперхолестеринемии [117].В нашей работе по даннымгенотипирования и анализа полиморфизма гена SREBF2, были получены следующие результаты: частота встречаемости генотипа GG в основной группе составила 58,4%, в контрольной - 54,2%, GC - 36% и 38,6%, СС - 5,6% и 7,2%, соответственно. Получены различия между генотипами в основной группе.
Нами не получено значимых различий в показателях значений изучаемых параметров у женщин с гипотиреозом в исходе АИТ, носительниц генотипов полиморфизма rs2228314 гена SREBF2.Частота встречаемости генотипа GGв основной группе составила 58,4%, в контрольной 54,2%, GС 36,0% и 38,6% соответсвенно, генотип СС в основной группе встречался в 5,6%, в контрольной 7,2%. Частоста встречаемости алелеля G в основной группе составила 76% и 74% в контрольной, аллель С в основной группе встречался в 24% случаев. Как показали исследования Shin D.J. ген SREBF2 регулируется гормонами ЩЖ, и при увеличении ядерного белка SREBF-2 у животных с гипотиреозом приводит к независимой активации генов рецептора ХС ЛНП и соответствующей гиперхолестеринемии. По мнению авторов, уменьшение числа рецепторов к ХС ЛНП и повышение уровня ОХС в сыворотке при гипотиреозе, является второстепенным по сравнению с влиянием гормонов ЩЖ на SREBF2. Эти результаты, позволяют предположить, что гиперхолестеринемия связанная с гипотиреозом, может быть изменена, при отмене агентов, которые непосредственно повышают SREBP-2. Кроме того, мутации или препараты влияющие на снижение ядерной части SREBP-2 могут вызвать гиперхолистеринемию[ 174]. Липопротеиновая липаза (ЛПЛ) - ключевой фермент метаболизма липидов, который является основным компонентом триглицерид-насыщенных хиломикронов и ЛОНП. ЛПЛ играет важную роль в формировании ЛВП. Помимо гидролиза ТГ плазмы до диглицеридов, ЛПЛ также участвует во взаимодействии липопротеинов с клеточными рецепторами. Ген LPL занимает 21.3 участок короткого плеча 8 хромосомы (8p22) содержит 10 экзонов. Одним из частых вариантов гена LPL является замена гуанина (G) на тимин (T) в положении 495 интрона 8, изменяющая сайт узнавания рестриктазойHindIII, так называемый HindIII (rs320) полиморфизм, влияющий на активность фермента [128]. Часто встречающийся аллель G (наличие сайта рестрикции – «Н +») связан с более низкой активностью ЛПЛ в сравнении с редким T аллелем (отсутствие сайта рестрикции – «H-»). Носительство Т аллеля ассоциировано со снижением базального уровня ТГ и повышением уровня ХС ЛВП за счет большей активности ЛПЛ [126].
Следующим изучаемым полиморфизмом был полиморфный маркер rs 320 гена LPL. При анализе распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса rs 320 гена LPL были получены следующие результаты: частота встречаемости генотипа H-H+ в основной группе составила 46,9%, в контрольной - 41,8%, H-H -5,2% и 5,3%, H+H+ - 47,9% и 52,9%. Частота встречаемости аллеляH+ в основной группе составила 29%, в контрольной - 26%, аллель H- встречался в 71% и 0,74%. В нашей работе не получено значимых различий в показателях изучаемых параметров у женщин с АИТ, носительниц изучаемых генотипов полиморфизма rs320 (HindIII +/-) гена LPL.В сравнении с полученными результатами хотелось бы обратить внимание на исследование Шахтшнейдер Е.В. с соавторами, где был проведен сравнительный анализ ассоциации HindIII полиморфизма гена LPL с липидным профилем в европеоидной популяции Западной Сибири и в группах, контрастных по среднему уровню ОХС. Были получены следующие результаты: частоты H+H+, H+H- и H-H-генотипа rs 320 составила 0,57, 0,39 и 0,04 в популяции, частота H- аллеля - 0,24, 0,28 и 0,29 в изучаемой популяции и группах с низкими и высокими значениями среднего уровня ОХС соответственно (р 0,05). Шахтшнейдер Е.В. с соавт. выявлена ассоциация HindIII полиморфизма гена LPL с уровнем ТГ в популяции Западной Сибири (9360 человек, 45-69 лет, средний возраст 53,8±7,0 мужчин и женщин). Средние значения ТГ у носителей генотипа H-H- 1,2±1,3ммоль/л ниже, чем у носителей генотипа H+H+ 1,6±0,06 ммоль/л (р=0,002) [2]. Larson I. и соавторы провели анализ липидного спектра и генотипирование у 683 женщин и мужчин. Перед исследованием всем пациентам назначалась липидснижающая диета и физические упражнения. Были получены следующие результаты: частоты аллелейHindIII составили для женщин и мужчин 0,29 и 0,34 для Н- и 0,71 и 0,66 для H+, соответственно. Однако у женщин, в отличие от мужчин отмечалась связь между генотипом HindIII и уровнем ОХС (р=0,007) и ХС ЛНП (р=0,018). Как у мужчин так и у женщин, в отношении ТГ и ХС ЛВП никакого существенного влияния генотипа HindIII выявлено не было [185].