Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Эпидемиология рассеянного склероза 14
1.2. Краткие сведения о клинических типах течения и постановке диагноза 15
1.3. Краткие сведения о патофизиологии рассеянного склероза 19
1.4. Лабораторные методы диагностики рассеянного склероза 21
1.5. Нейровизуализационные методы в диагностике и исследовании патогенетических механизмов рассеянного склероза 22
1.5.1. Структурная магнитно-резонансная томография с контрастным усилением 22
1.5.1.1. МРТ семиотика поражения головного мозга 25
1.5.1.2. Определение активности процесса 27
1.5.1.3. Параметры оценки эффективности лечения 28
1.5.1.4. Прогностические параметры 29
1.5.2. 1H- магнитно-резонансная спектроскопия 30
1.5.2.1. Метаболиты 31
1.5.2.2. Влияние TE на данные 1H-МРС 35
1.5.2.3. Возрастные биохимические изменения в головном мозге 35
1.5.2.4. Биохимические изменения в очагах демиелинизации 37
1.5.2.5. Биохимические изменения в нормально выглядящем белом веществе 38
1.5.2.6. Биохимические изменения в сером веществе 40
1.5.2.7. Изменение метаболитов всего головного мозга 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Характеристика обследованных групп 45
2.2. Методы и методики клинико-инструментального обследования пациентов 47
2.2.1. Методика сверхвысокопольной магнитно-резонансной томографии головного мозга 48
2.2.1.1. Традиционные импульсные последовательности 48
2.2.2. Методика протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга 50
2.2.2.1. Принцип оценки полученных спектроскопических данных 52
2.3. Статистическая обработка полученных данных 54
Глава 3. Результаты исследований метаболизма головного мозга в норме по данным 1H-МРС 56
3.1. Результаты 1H-МРС суправентрикулярных отделов головного мозга по данным 1H-МРС 56
3.2. Регионарные различия в головном мозге группы здоровых добровольцев 63
3.3. Влияние пола и возраста на метаболические показатели головного мозга 71
Глава 4. Р езультаты исследований метаболизма головного мозга пациентов с рассеянным склерозом по данным 1H-МРС 73
4.1. Результаты 1H-МРС пациентов с рассеянным склерозом 74
4.1.1. 1H-МРС структурно неизмененного белого вещества при TE=144 мс 74
4.1.2. 1H-МРС структурно неизмененного белого вещества при TE=53 мс 78
4.2. Зависимость метаболических показателей от длительности заболевания и от тяжести (EDSS) 85
4.3. Особенности метаболических изменений в очагах демиелинизации и перифокальных областях 87
4.4. Особенности метаболических изменений при ремиттирующем типе рассеянного склероза 94
4.5. Особенности метаболических изменений при вторично-прогредиентном типе рассеянного склероза 98
Глава 5. Обсуждение результатов 104
5.1. Оценка методик исследования 104
5.2. Регионарные особенности распределения метаболитов в веществе головного мозга в норме 106
5.3. Общность изменений в группах пациентов с рассеянным склерозом 107
5.4. Преимущества регионарного подхода в сравнении с усредненными показателями 109
5.5. Различия метаболических изменений в группах РРС и ВПРС 113
5.6. Преимущества различных TE в 1H-МРС 114
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список сокращений и условных обозначений 120
Список литературы 122
- Краткие сведения о клинических типах течения и постановке диагноза
- Результаты 1H-МРС суправентрикулярных отделов головного мозга по данным 1H-МРС
- Особенности метаболических изменений в очагах демиелинизации и перифокальных областях
- Преимущества различных TE в 1H-МРС
Краткие сведения о клинических типах течения и постановке диагноза
Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным воспалительным демиелинизирующим заболеванием. РС характеризуется мультифокальным и рассеянным во времени поражением центральной нервной системы (ЦНС), в развитии которого участвуют экзогенные, экологические и генетические факторы, приводящие к повреждению аксонов (Kamiska, 2017).
Во всем мире насчитывается более 2,5 миллиона заболевших рассеянным склерозом (РС). Распространенность заболевания среди населения Европы составляет 1-2 случая на 1000 человек. Для России заболеваемость РС разнится от 30 до 70 случаев на 100000 населения (Boyko et al., 2016). В Сибири и на Дальнем востоке частота встречаемости ниже, чем в европейской части. Начало заболевания рассеянным склерозом обычно приходится на возраст от 20 до 40 лет. В общей мировой статистике женщины страдают в 3 раза чаще мужчин, в Европе это соотношение меньше, составляет 3:2. РС характеризуется различными симптомами, связанными с двигательными нарушениями (усталость, парезы, нарушения координации), сенсорными нарушениями, нарушениями речи и зрения (размытие, двоение), нарушениями в работе сфинктеров кишечника и мочевого пузыря (Noseworthy et al., 2000).
Развитие болезни может проходить по разным сценариям. Но, независимо от типа течения болезни, она неизбежно меняет жизнь людей. Из-за последствий РС, которые выходят за рамки физических симптомов, пациенты вынуждены ограничить свою повседневную деятельность и социальные отношения, кроме того, снижается их самооценка (Coyne et al., 2015). Данное заболевание является одной из наиболее распространенных причин инвалидизации в юном и среднем возрасте (Gitto, 2016). С нарастанием тяжести заболевания многократно возрастают затраты на лечение - в европейских странах «цена болезни» составляет в среднем 22,800 для легкой степени тяжести заболевания, 37,100 для средней и 57,500 для пациентов с выраженной тяжестью заболевания. Со снижением трудовой занятости падает качество жизни пациентов с РС (Kobelt, 2006).
Рассеянный склероз (РС) является патологически сложным заболеванием ЦНС: воспаление, демиелинизация и нейроаксональная дегенерация происходят одновременно и могут зависеть друг от друга (Wood et all., 2017). Заболевание характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации и неуклонно прогрессирующими рассеянными неврологическими симптомами, имеет волнообразное хроническое течение с вовлечением проводящих систем ЦНС.
Клинически выделяют несколько типов течения РС. Около 85% заболевших РС имеют в начале заболевания ремиттирующе-рецидивирующий тип течения (РРС), характеризующийся сменой ремиссий и обострений, обычно с большим количеством мелких и средних размеров очагов демиелинизации на МРТ в ремиссии, возможны крупные размеры очагов и отек прилежащих тканей при обострении. Схема клинической картины РРС представлена на диаграмме 1-а.
В большей части случаев РРС может переходить во вторично-прогредиентный тип течения РС (ВПРС), характеризующийся постепенным прогрессированием неврологических нарушений, многочисленными крупными, иногда сливающимися очагами демиелинизации на МРТ, сопровождаемых атрофией мозговой ткани. Схема клинической картины ВПРС представлена на диаграмме 1-б.
Около 15% впервые заболевших РС пациентов диагностируется первично-прогредиентный тип течения заболевания (ППРС), характеризующийся неуклонным прогрессированием, чаще с небольшим количеством мелких очагов демиелинизации однородной структуры на МРТ, сопровождающихся выраженным атрофическим процессом. Схема клинической картины ППРС представлена на диаграмме 1-в.
Диагноз РС устанавливается по результатам комплексного клинического обследования больного, включающего магнитно-резонансную томографию МРТ головного и спинного мозга с введением контрастного вещества, исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на изофокусирование олигоклональных полос иммуноглобулинов класса G (IgG) (Polman et al., 2011; Thompson et al., 2018). Диагноз считается достоверным при соответствии международным критериям РС, принятых группой ведущих специалистов (критерии McDonald), с учетом клинических проявлений, данных МРТ и, при необходимости, олигоклональных иммуноглобулинов СМЖ. Современная редакция критериев постановки диагноза РС 2017 (Thompson et al., 2018) года учитывает очаговую диссеменацию в пространстве и диссеменацию во времени, позволяет установить диагноз при соблюдении любой из пяти групп критериев, приведенных в таблице 1.1.
Результаты 1H-МРС суправентрикулярных отделов головного мозга по данным 1H-МРС
Всем добровольцам выполнялась мультивоксельная 1H-МРС суправентрикулярного белого вещества и медиальной коры больших полушарий, с получением метаболических карт, примеры приведены на рисунке 3.1.1. Для этого использовался метод объем-селекции PRESS с TE=144мс и TE=53мс, идентичные в прочих показателях. В последовательности с TE 144 мс в выбранных областях интереса оценивались следующие показатели: NAA/Cr, Cho/Cr, Lac/Cr, пример спектра на рисунке 3.1.2. Средние значения измерений приведены в таблице 3.1.
При TE=144мс, усредненный значения NAA/Cr в обследованных областях белого вещества (от 2,04 до 2,26) превышает среднее значение этого показателя для всей области спектроскопического исследования (1,98) (p 0.05), в то время как данные показатели областей интереса в сером веществе медиальной коры (от 1,67 до 1,68) меньше (p 0.05) общего среднего показателя (Рисунок 3.1.3). Кроме того, билатеральна неоднородность NAA/Cr в белом веществе в фронто-дорсальном направлении: в среднем наибольший этот показатель в дорсальной трети лобных долей, минимален – в затылочных (Рисунок 3.1.3).
Усредненные значения Cho/Cr в выбранных областях интереса серого вещества медиальной коры (от 0,77 до 0,97) и белого вещества (от 0,89 до 1,06) достоверно не различаются (p 0.05). Прослеживается неоднородность Cho/Cr в белом и сером веществе в фронто-дорсальном направлении: наибольший средний показатель в теменных долях, минимальный – передних отделах лобных (Рисунок 3.1.4). Патологический сигнал лактата, оцениваемый отношением Lac/Cr, в связи с полной инверсией при TE=144мс относительно базовой линии имеет характерную отрицательную интенсивность, и незначителен во всех исследованных областях интереса.
В последовательности с TE=53 мс оценивались следующие показатели: NAA/Cr, Cho/Cr, mI/Cr, glx/Cr, Lip/Cr, пример спектра показан на рисунке 3.1.5. Средние значения измерений приведены в таблице 3.2.
При TE=53мс, NAA/Cr в обследованных областях интереса имеют меньшие значения, по сравнению с TE=144мс (среднее значение по всей области исследования 1,62 против 1,98), при этом распределились схожим образом: в обследованных областях белого вещества (от 1,67 до 1,73) превышает среднее значение во всех областях интереса (1,62), в то время как данные показатели областей интереса в сером веществе медиальной коры (от 1,37 до 1,46) меньше среднего показателя (Рисунок 3.1.7), примеры спектров представлены на рисунке 3.1.8. Средние значения Cho/Cr в выбранных областях интереса серого вещества медиальной коры (от 0,58 до 0,73) и белого вещества (от 0,79 до 0,88) так же неоднородны во фронто-дорсальном направлении (диаграмма 3.1.9). Показатели миоинозитола (Рисунок 3.1.10) и глутамин-глутаматной группы (диаграмма 3.1.11), в виде отношений mI/Cr и glx/Cr, не имеют значимых (p 0,05) различий между белым веществом и серым веществом медиальной коры. Сигнал от липидов (Lip/Cr) в исследованных областях интереса изменяется от 0,78 до 2,12, что связано не с высокой интенсивностью пиков, а с характерной для липидов большой шириной двойного пика и, как следствие, большими значениями интегральных площадей.
Особенности метаболических изменений в очагах демиелинизации и перифокальных областях
Очаговые изменения оценивались путем просмотра изображений T2, FLAIR и T1. Путем сопоставления геометрии срезов, воксели спектроскопических последовательностей, более чем на 20% заполненные областью измененного сигнала, соответствующего очагам демиелинизации отмечались как «очаговые». Вокселам, включавшим менее чем на 20% объема очаг демиелинизации или прилежащим к вокселам, содержащим очаг демиелинизации, присваивалась метка «перифокальный». Сравнение метаболических изменений в структурно-измененных областях проводилось согласно расположению выбранных 9 областей интереса.
В перифокальных областях метаболические показатели NAA/Cr достоверно ниже (Тест Вилкоксона, p 0,05), а Cho/Cr достоверно выше (Тест Вилкоксона, p 0,05) соответствующих показателей в неизмененных по данным структурной МРТ областях тех же пациентов (Таблицы № 4.3.1, № 4.3.2), однако не во всех областях интереса различия значимы, что может объяснятся неоднородностью изменений в метаболизме. Важно отметить, что различий при сравнении с усредненными значениями метаболитов незначимы (Тест Вилкоксона, p 0,05), что демонстрирует преимущества регионарного подхода. Пример изменений метаболизма в перифокальной области приведен на рисунке 4.3.1. Сравнение метаболических изменений в очаге демиелинизации, перифокальной области и в белом веществе, не имеющем структурных изменений, приведено на рисунке 4.3.2 для TE=144 мс и рисунке 4.3.3 для TE=53мс.
Другие метаболические показатели (Lac/Cr, mI/Cr, glx/Cr, Lip/Cr) в перифокальных и нормально выглядящих областях интереса значимо не различаются.
Количество наблюдаемых очагов демиелинизации не позволило провести статистический анализ внутри имеющихся областей интереса. Поэтому было принято решение провести сравнения с усредненными метаболическими показателями между «очаговыми» и неизмененными по данным структурной МРТ областям интереса тех же пациентов.
Показатель NAA/Cr не демонстрирует значимых отличий метаболизма в очагах по сравнению с нормально выглядящим веществом тех же пациентов (Тест Вилкоксона, p 0,05). Однако, есть значимое повышение показателя Cho/Cr и (Тест Вилкоксона, p 0,05) как при TE=144мс, так и при TE=53мс (Рис.4.3.4). Примеры изменений приведены на рисунке 4.3.5 для TE=144мс и рисунке 4.3.6 для TE=53мс. Кроме этого, выявлено значимое повышение показателя Lip/Cr (Тест Вилкоксона, p 0,05, Рис.4.3.7).
Значимых отличий показателей других метаболитов (Lac/Cr, mI/Cr, glx/Cr) в вокселах, содержащих очаг демиелинизации, в сравнении с нормально выглядящим веществом обнаружено не было.
Преимущества различных TE в 1H-МРС
В настоящей исследовательской работе данные 1H-МРС собирались с использованием двух протоколов – при TE=144мс и при TE=53мс. При очевидном преимуществе «короткого» TE, в виде возможности большего количества одновременно оцениваемых метаболитов, «длинное» TE позволяло собирать данные метаболитов NAA, Cr и Cho практически без наслоения других сигналов. Поскольку основной целью исследования была оценка так называемого видимо неизмененного вещества головного мозга, а время сканирования пациентов, для максимальной гомогенности групп, выбиралось в период отсутствия клинических обострений, наиболее ожидаемыми были изменения показателей NAA и Cho, определяемые при обеих характеристиках TE. Поскольку прямых примеров сравнений в клинической практике импульсных последовательностей с различными TE, при прочих равных, в литературе нами не обнаружилось, было принято решение провести такое сравнение в рамках данного исследования. В данном подразделе будут приведены примеры случаев расхождений результатов, полученных при TE=144мс и TE=53мс.
Так, среднемозговое значение NAA/Cr отрицательно коррелирует с длительностью заболевания. Однако, при TE=53мс, данная корреляция становилась значимой лишь при учете пациентов с длительностью заболевания до 20 лет, в то время как при TE=144мс корреляция сохранялась для всех пациентов.
Регионарные показатели отклонений NAA/Cr в группах РС от нормы тоже оказались неидентичными при разных TE. Так, в группе РРС при TE=144мс снижение NAA/Cr выявлялось в 6 зонах интереса из 9, в то время как при TE=53мс лишь в 4 зонах. При оценке результатов в группе ВПРС разница была еще выраженнее: при TE=144мс снижение NAA/Cr выявлялось во всех зонах интереса из 9, в то время как при TE=53мс лишь в 2 зонах.
При этом, изменения недоступных для наблюдения с помощью последовательности с TE=144мс метаболитов были обнаружены в единственном случае лишь в одной зоне интереса – асимметричное снижение glx/Cr в БВ левой теменной доли.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при исследовании пациентов с РС в период отсутствия клинических обострений импульсная последовательность с «длинным» TE=144мс с использованием регионарного метода оценки результатов позволило выявить большее количество случаев отклонений метаболизма от нормы. Это позволяет рекомендовать последовательность с TE=144 для долгосрочных наблюдений пациентов. Однако, следует отметить, что при наблюдении обострений следует дополнительно выполнять ИП с TE=53мс и менее, в пользу получения показателей mI и glx, как ценное дополнение к показателям NAA, Cr и Cho.
Диффузное снижение функциональной способности нейронов и их отростков в неизмененном на структурных МР-томограммах белом веществе у пациентов с РС ведет к затруднению нормальной передачи импульса, следовательно, и к нарушению передачи информации - основной задачи нервных клеток. Кроме явного неврологического дефицита, обусловленного преимущественно очаговыми поражениями, неизбежен и нарастающий общий когнитивный дефицит, что неизбежно отражается на качестве жизни пациентов. Ранняя постановка правильного диагноза, а также регулярное наблюдение за развитием болезни у пациентов позволяют затормозить развитие симптомов болезни. В связи с этим, разработка и внедрение новых способов диагностики являются явным приоритетным направлением для клинических исследователей рассеянного склероза. Усовершенствованные методы выявления, мониторинга и лечения демиелинизирующих заболеваний окажут безусловное положительное влияние на жизнедеятельность пациентов с РС, сохраняя качество жизни и продлевая способность к труду.