Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Этиопатогенез, иммуногенетика эндокринной офтальмопатии
1.2. Классификация эндокринной офтальмопатии .
1.3. Клиническая картина эндокринной офтальмопатии
1.4. Диагностика эндокринной офтальмопатии
1.5. Подходы к лечению эндокринной офтальмопатии
1.6. Факторы риска развития и прогрессирования эндокринной офтальмопатии 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Материалы исследования 34
2.1.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование, и дизайн исследования 34
2.2. Методы исследования 38
2.2.1. Офтальмологическое обследование
2.2.2. Компьютерная томография орбит
2.2.3. Оценка тиреоидного статуса 39
2.2.4. Оценка иммунологических маркеров эндокринной офтальмопатии .
2.2.5. Определение генетических маркеров эндокринной офтальмопатии .
2.2.6. Методы оценки качества жизни пациентов с эндокринной офтальмопатией .
Опрос врачей эндокринологов офтальмологов по тактике лечения эндокринной офтальмопатии
2.2.7. Статистическая обработка результатов 44
исследования
ГЛАВА 3. Результаты исследования 46
3.1. Анализ клинико-демографических данных пациентов 46
3.2. Генетические маркеры 51
3.3. Иммунологические маркеры 59
3.4. Оценка качества жизни пациентов с эндокринной офтальмопатией.
Опрос врачей эндокринологов офтальмологов по тактике лечения эндокринной офтальмопатии
3.5. Факторы прогноза течения эндокринной офтальмопатии
ГЛАВА 4. Обсуждение собственных результатов 78
Выводы 83
Практические рекомендации 84
Список литературы
- Клиническая картина эндокринной офтальмопатии
- Характеристика пациентов, включенных в исследование, и дизайн исследования
- Методы оценки качества жизни пациентов с эндокринной офтальмопатией
- Иммунологические маркеры
Клиническая картина эндокринной офтальмопатии
Основными вопросами остаются: идентификация первичного аутоантигена, определение первичной мишени в орбите, является ли это ретробульбарная клетчатка, экстраокулярные мышцы или всегда вовлечены обе структуры. Присутствие антител к рТТГ у большинства пациентов с БГ, тиреоидной дермопатией и ЭОП, повышенная экспрессия рТТГ в орбитальных тканях, особенно при активной ЭОП, и в претибиальной клетчатке предполагает, что именно иммунореактивность против рТТГ лежит в основе всех этих состояний [1, 17, 43, 131]. Однако, необязательное наличие у больных всех трех заболеваний (БГ, ЭОП и претибиальной микседемы) говорит о том, что в патогенезе каждого патологического состояния участвуют дополнительные факторы, обеспечивающие специфичность вовлечения тканей в аутоиммунный процесс [1, 7]. Большинство ученых считают, что ЭОП является следствием перекрестной реакции против рТТГ в ЩЖ и орбите [18].
Рецептор ТТГ представляет собой 764 аминогликопротеин. Антитела к рТТГ подразделяются на два функциональных подтипа: антитела, которые, подобно ТТГ, связываются с тиреоидными клетками и стимулируют их, или стимулирующие антитела к рТТГ (TSAb), и антитела, блокирующие стимуляцию ЩЖ, или блокирующие антитела к рТТГ (TBAb). При БГ имеют место оба типа антител, считается, что их соотношение может меняться, приводя к смене функциональной активности ЩЖ. Существует две методики определения уровня антител к рТТГ в сыворотке крови: метод конкурентного ингибирования связывания ТТГ с рТТГ (TBII) и биологический метод, основанный на определении активности циклического аденозинмонофосфата (цАФМ) [10, 92, 93]. Если первый метод определяет общий уровень антител к рТТГ, то биологическим методом можно определить уровень стимулирующих и блокирующих антител. Однако биологический метод дорог, трудоемок и не применяется в клинической практике. На сегодняшний день разработаны три генерации коммерческих лабораторных наборов для определения антител к рТТГ. Наборы 1-го поколения используют радиорецепторный анализ с растворимым свиным рецептором ТТГ. Наборы 2-го поколения определяют антитела к рТТГ с помощью радиорецепторного, хемилюминесцентного или иммуноферментного анализа с использованием свиного или рекомбинантного человеческого рТТГ, иммобилизированного на твердой фазе. Новейшие наборы иммуноферментного анализа 3-го поколения используют в качестве метки человеческие моноклональные антитела М22, стимулирующие рецептор ТТГ. Некоторые исследования показали большую чувствительность в диагностике БГ наборов 3-го поколения (99%), по сравнению с наборами 2-го (95%) и 1-го (80%) поколений [10, 28]. При этом значимость наборов 3-го поколения для диагностики ЭОП изучена недостаточно.
По мнению многих авторов, уровень антител к рТТГ прямо коррелирует с клинической активностью ЭОП, определяет тяжесть и прогноз заболевания, что свидетельствует в пользу теории о рТТГ, как первичном аутоантигене при ЭОП [6, 9, 40, 45]. Gerding et al показали ассоциацию со степенью активности ЭОП по шкале CAS и степенью проптоза уровня антител к рТТГ, как блокирующих связывания с рТТГ (TBII), так и стимулирующих антител к рТТГ (TSI) [45]. В сравнительно недавнем исследовании в 2012 г. Jang et al оценили уровень антител к рТТГ, определенных лабораторными наборами 1-го и 3-го поколений и биологическим методом у 155 пациентов с ЭОП. Выявлена положительная корреляция уровня антител к рТТГ, определенных всеми тремя методиками с активностью и степенью проптоза, однако эта связь была сильнее при определении стимулирующих антител биологическим методом [62, 63]. В ранее опубликованном исследовании Lytton et al также была показана ассоциация стимулирующих антител к рТТГ с активностью и тяжестью ЭОП [85]. В исследовании Свириденко Н.Ю. с соавт. было показано, что пациенты с высокоактивной ЭОП (СAS 5-7) имеют более высокие уровни антител к рТТГ и большую частоту выявления антител к рТТГ по сравнению с низкоактивной (CAS 3-4) и неактивной ЭОП, уровень антител к рТТГ также зависел от степени тяжести офтальмопатии [9].
Однако результаты исследований, посвященных этому вопросу противоречивы. В исследовании иранских ученых, которые исследовали уровень антител к рТТГ (TRAb), стимулирующих антител к рТТГ (TSAb) и антител, блокирующих стимуляцию рТТГ (TRAb) у пациентов с клинически манифестной ЭОП, с ЭОП по данным компьютерной томографии (КТ) и пациентов с БГ без ЭОП, не выявлена корреляция антител к рТТГ со степенью активности и тяжести ЭОП, в то время как антитела, стимулирующие рТТГ коррелировали с тяжестью ЭОП, однако была выявлена сильная корреляция соотношения TSAb/TBAb c активностью и тяжестью ЭОП в обеих группах больных с ЭОП [120].
Однако теория рТТГ, как первичного аутоантигена, не объясняет манифестацию ЭОП у пациентов с многолетней ремиссией БГ, у пациентов с ХАИТ, подострым тиреоидитом, ЭБГ и отрицательными антителами к рТТГ [95]. Описано развитие ЭОП без антител к рТТГ у пациентов с раком ЩЖ и случай развития ЭОП спустя три года после подострого тиреоидита. Это может быть либо следствием низкой чувствительности диагностических методик, либо преимущественной ролью антител к другим антигенам орбиты. При этом не исключено, что антитела к рТТГ являются пусковым фактором во всех случаях развития ЭОП, но становятся отрицательными на момент клинической манифестации или диагностики ЭОП.
Другой потенциальной мишенью аутоиммунной реакции в ретробульбарной клетчатке является коллаген XIII [35, 47, 49]. В исследовании De Bellis et al была показана ассоциация антител к коллагену XIII с активной ЭОП и положительная корреляция со степенью клинической активности по шкале CAS. Авторы предполагают, что высокие антитела к коллагену XIII являются маркером активного воспалительного процесса в ретробульбарной клетчатке при ЭОП, отражая высокую экспрессию коллагена XIII на мембране активированных ОФ. Однако исследование было проведено на небольшом количестве пациентов, 28 человек с активной ЭОП, 24 человека с неактивной ЭОП [35].
Характеристика пациентов, включенных в исследование, и дизайн исследования
По поводу активной ЭОП 70 пациентов получили системную терапию ГКС: 42,9% (66/154) пациентов с БГ, 12,5% (1/8) с ХАИТ и 27,3% (3/11) пациентов с ЭБГ. Из них 47,1% получали пульс-терапию метилпреднизолоном в суммарной дозе от 4500 до 7000 мг, 28,6% терапию преднизолоном перорально, а 24,3% комбинированную пульс-терапию с последующим приемом пероральных ГКС.
Оценивался также вклад курения в вероятность развития ЭОП в различных группах больных. Выявлено достоверное различие между группами пациентов с с БГ, ХАИТ и ЭБГ. Доля курящих была больше в группе пациентов с БГ и ЭОП – 43,5%, по сравнению с ХАИТ – 12,5%, ЭБГ – 18,2% и пациентами с БГ без ЭОП – 26,9% (р=0,02).
Нами были разработаны методы идентификации аллелей полиморфных маркеров следующих генов-кандидатов: полиморфного маркера A60G (rs3087243) гена CTLA4, кодирующего поверхностный рецептор цитотоксических Т лимфоцитов, полиморфного маркера G(-308)А (rs1800629) гена TNF, кодирующего фактор некроза опухоли, полиморфного маркера G(-1082)A (rs1800896) гена IL10, кодирующего интерлейкин 10, и T3249C (rs4778641) гена IL16. Эти маркеры были отобраны и использованы для изучения ассоциации генов-кандидатов с эндокринной офтальмопатией (ЭОП) у пациентов с болезнью Грейвса (БГ).
В исследование было включено 248 человек, 183 женщины и 65 мужчин, которые были разделены на две группы: пациенты с БГ и сопутствующей ЭОП (группа БГ+ЭОП) и пациенты с БГ, не имеющие в анамнезе офтальмопатии (группа БГ-ЭОП) (таблица 7). Группы не различались по возрасту, полу, возрасту манифестации БГ. Среди пациентов с офтальмопатией было больше курящих, 42,6% против 28,1% (p=0,034). Таблица 7.
Ген, кодирующий антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4), расположен на хромосоме 2q33. Изучалась роль в развитии ЭОП нескольких полиморфных маркеров гена CTLA4 – A49G, C-318T, +1822CT, A60G. В нашем исследовании мы использовали малоизученный полиморфный маркер A60G гена CTLA4, который ассоциирован с риском развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Полиморфный маркер A60G G/A (rs3087243) представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (остатки гуанина или аденозина) в положении 11411 в 3 -нетранслируемой области. Мы проанализировали ассоциацию полиморфного маркера A60G гена CTLA4 (rs3087243) c эндокринной офтальмопатией у пациентов с БГ (таблица 8, рисунок 5).
Частота аллеля А полиморфного маркера rs3087243 гена CTLA4 была выше в группе пациентов с ЭОП, частота аллеля G выше в группе пациентов с БГ без ЭОП (p=0,0001). Генотип АА достоверно чаще встречался в группе БГ+ЭОП, генотип GG - в группе БГ-ЭОП (p=0,0005). Таким образом, наши данные показали, что аллель А (OR = 2,11; ДИ 95% = 1,44 – 3,09) и генотип АА (OR = 3,99; ДИ 95% = 1,58 – 10,05) ассоциированы с повышенным риском развития ЭОП в русской популяции. При этом аллель G (OR = 0,47; ДИ 95% = 0,32-0,69) и генотип GG (OR = 0,43; ДИ 95% = 0,25 – 0,72), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития ЭОП. Таким образом, показана ассоциация полиморфного маркера A60G (rs3087243) гена CTLA4 с риском развития офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса русского происхождения.
Фактор некроза опухоли является полифункциональным провоспалительным цитокином. В промоторной области гена TNF обнаружено несколько полиморфных участков, из них наибольший интерес представляет полиморфизм G/A в положении -238, так как он расположен в области связывания транскрипционного фактора АР-2. В нашем исследовании мы использовали полиморфный маркер G(–308)A (rs1800629) гена TNF, который находится в частичном неравновесии по сцеплению с маркером G(–238)A (rs361525) гена TNF в европеоидных популяциях. Анализ распределения частот аллелей и генотипов исследуемого полиморфного маркера гена TNF не выявил различий в частоте аллелей G и A у пациентов с ЭОП или без ЭОП (таблица 9, рисунок 6). В тоже время выявлены статистически достоверные различия в распределении частот генотипов. Генотип GG чаще встречается в группе пациентов с БГ и ЭОП, указывая на повышенный риск манифестации ЭОП с OR = 1,92 (ДИ 95% = 1,13 – 3,24). Генотип GA чаще встречается у пациентов с БГ без офтальмопатии (OR = 0,45; ДИ 95% = 0,27 – 0,78). Таким образом, показана ассоциация полиморфного маркера G(–308)A гена TNF с риском развития офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса русского происхождения.
Интерлейкин 10 описан, как противовоспалительный цитокин, он подавляет синтез провоспалительных цитокинов T-клетками, снижает активность макрофагов, подавляет экспрессию антиген-презентирующих молекул и пролиферацию Т-клеток. В рамках настоящего исследования изучался полиморфный маркер G(-1082)A. Ген интерлейкина 10 расположен на хромосоме 1q31-32. Полиморфный маркер G(-1082)A (rs1800896) представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (остатки гуанина или аденозина) в положении -1082 в промоторной области гена.
При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера G(-1082)A (rs1800896) гена IL10 были получены статистически достоверные отличия (таблица 10). Показано, что в группе БГ+ЭОП аллель А и генотип АА были преобладающими, оказывая предрасполагающее влияние на риск развития ЭОП у пациентов с БГ (OR=4,45, ДИ 95%=2,93 – 6,75; OR=6,34, ДИ 95%=3,63 – 11,08 соответственно). В то время, как аллель G и генотип GG играли протективную роль и указывали на пониженный риск манифестации ЭОП (OR=0,22, ДИ 95%=0,15 – 0,34; OR=0,09, ДИ 95%=0,03 – 0,33 соответственно). Таким образом, полиморфный маркер G(-1082)A (rs1800896) гена IL10 ассоциирован с развитием ЭОП у пациентов с БГ русского происхождения (рисунок 7).
Методы оценки качества жизни пациентов с эндокринной офтальмопатией
Последняя часть анкеты заполнялась только врачами-эндокринологами и была посвящена тактике ведения пациентов с БГ при эндокринной офтальмопатии (рисунок 17). В качестве терапии первого ряда большинство опрошенных эндокринологов предпочитают проведение медикаментозной терапии (95,5%), 13,6% готовы направить пациентов на радиойодтерапию, однако эта терапия малодоступна на сегодняшний день, а 9,1% на тиреоидэтомию. При этом 46% эндокринологов предпочитают проведение медикаментозной терапии по схеме с назначением одного тиреостатика, а 54% по схеме «блокируй 88 замещай». Именно последняя схема более предпочтительна у пациентов с ЭОП, поскольку позволяет быстрее достичь и стабильно поддерживать эутиреоидное состояние. При рецидиве тиреотоксикоза тактика терапии менялась, 95,5% опрошенных эндокринологов рекомендуют радикальное лечение, однако 9% готовы провести повторный курс тиреостатической терапии.
Клинические рекомендации отмечают необходимость информирования всех пациентов с ЭОП о рисках, связанных с курением и рекомендации строгого отказа от курения. В нашем опросе лишь 4,5% эндокринологов отметили необходимость рекомендации отказа от курения.
Европейская группа по изучению эндокринной офтальмопатии EUGOGO, как и национальные рекомендации, предлагают направлять пациентов с тяжелой и средней тяжести ЭОП в специализированные медицинские центры. По данным опроса, 96% рецензентов считают целесообразным организацию совместных консультаций эндокринолога и офтальмолога пациентам с ЭОП, а у 11% опрошенных в организациях существуют такие междисциплинарные команды.
Пациентам с офтальмопатией также был предложен опросник, рекомендуемый Европейской группой по изучению офтальмопатии (EUGOGO) для оценки качества жизни пациентов с ЭОП (рисунок 18). Опросник состоит из двух шкал по 8 вопросов – шкала для оценки зрительных функций и шкала для оценки внешнего вида. Окончательный был рассчитывался по формуле (промежуточный бал-8)/16 х 100 и мог варьироваться от 0 до 100 баллов. Всего возвращено и обработано 100 анкет. Среди опрошенных пациентов 17% имели тяжелую ЭОП, 54% ЭОП средней тяжести и 29% легкую форму ЭОП. Пациенты с тяжелой ЭОП имели самое низкое качество жизни со средним балом 43,7. Качество жизни пациентов с ЭОП средней тяжести было выше, и средний бал составил 65 баллов. При этом достоверное разницы между пациентами с активной и неактивной ЭОП не было. Пациенты с легкой ЭОП имели соответственно самое высокое качество жизни со средним баллом 80. 80 70 60 50 40 30 20 10 0л егка я ЭОП средняя ЭОП тяжелая ЭОП
В группу проспективного наблюдения вошли 26 пациентов с активной ЭОП (медиана 4 [3; 5]), среди которых 60% имели низкоактивную ЭОП (CAS 3-4), а 40% высокоактивную ЭОП (CAS 5-7). У 46,2% была диагностирована тяжелая ЭОП, у 54,8% ЭОП средней тяжести. Всем пациентам проводилась иммуносупрессивная терапия – пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 6000 мг с оценкой эффективности лечения и уровня антител к рТТГ через 3, 6 и 12 месяцев. На момент начала терапии все пациенты имели компенсированную или субкомпенсированную функцию ЩЖ. Терапия определялась как эффективная, а пациенты относились в группу ответивших на лечении, при активности ЭОП 2 по шкале CAS. В группу ответивших на лечение вошли 18 пациентов (65,4%), а в группу неответивших на лечение с персистирующей активной ЭОП вошли 8 человек (34,6%). В каждой временной точке уровень антител к рТТГ в группе пациентов, не ответивших на лечение был достоверное выше по сравнению с пациентами, ответившими на лечение (таблица 12).
Прогностическая ценность определения антител к рТТГ в динамике на фоне иммуносупрессивной терапии активной ЭОП определялась методом ROC-анализа.
Уровень антител к рТТГ выше 28,8 мЕд/л на момент начала пульс-терапии метилпреднизолоном с чувствительностью 75% и специфичностью 76,5% указывает на больший шанс неэффективной иммуносупрессивной терапии (рисунок 20).
При осмотре через 3 месяца иммуносупрессивной терапии уровень антител к рТТГ снизился в обеих группах, при этом уровень антител менее 10,1 мЕд/л определял в дальнейшем положительный ответ на терапию терапии (AUC – 0,967, p=0,005). (рисунок 21) Антитела к рТТГ более 5,1 мЕд/л через 6 месяцев и 8,2 мЕд/л через 12 месяцев иммуносупрессивной терапии указывают на отрицательный исход лечения (рисунок 22).
ROC-кривая чувствительности и специфичности антител к рТТГ через 6 и 12 месяцев терапии. Другими факторами, влияющими на эффективность иммуносупрессивной терапии являются тяжесть ЭОП (p 0,001), наличие признаков вовлечения глазодвигательных мышц – двоение или нарушение подвижности (p=0,016), длительность манифестации ЭОП, персистенция антител к рТТГ 7 мЕд/л после терапии ГКС.
Иммунологические маркеры
Соответственно поставленным задачам работа была разделена на несколько фрагментов. Для определения роли потенциально значимых для русской популяции больных генов-кандидатов в развитии и прогрессирования ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса проведен анализ полиморфных маркеров генов CTLA4, TNF, IL10 и IL16. Для уточнения клинической значимости определения антител к кальсеквестрину и коллагену XIII для диагностики и определения степени активности и тяжести ЭОП проведено исследование в группах пациентов с БГ без офтальмопатии и в группах больных ЭОП с различной степенью активности и тяжести заболевания. Несомненным является роль антител к рТТГ в патогенезе ЭОП, однако сведения об ассоциации уровня антител к рТТГ со степенью активности и тяжести ЭОП, а также их прогностической роли остаются противоречивыми [9, 120]. Проведено сравнительное исследование определения антител к рТТГ с помощью двух различных методик иммуноферментного анализа. Оценивалось прогностическое значение определения уровня антител к рТТГ в динамике на фоне иммуносупрессивной терапии. Кроме того, нами оценивалось качество жизни пациентов с различной степенью активности и тяжести заболевания. В связи с выходом Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии у пациентов с аутоиммунной патологией щитовидной железы представляло интерес изучение тактики ведения этой группы больных врачами эндокринологами и офтальмологами, а также оценка согласованности действий специалистов, для чего нами был разработан опросник.
В исследование было включено 283 пациента с БГ и/или ЭОП. Диагноз ЭОП верифицировали в соответствии с рекомендациями EUGOGO, активность заболевания определялась по шкале клинической активности CAS, а тяжесть офтальмопатии согласно классификации EUGOGO.
Для генетическое исследования были сформированы 2 группы: пациенты с БГ и ЭОП (141 человек) и пациенты с БГ без ЭОП (107 человек), численность групп достаточна для получения достоверных данных. Впервые исследована ассоциация полиморфного маркера A60G (rs3087243) гена CTLA4, полиморфного маркера G(-308)А (rs1800629) гена TNF, полиморфного маркера G(-1082)A (rs1800896) гена IL10 и полиморфного маркера T3249C (rs4778641) гена IL16 с ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса русского происхождения. Полученные нами результаты показали, что у пациентов с БГ в анамнезе и ЭОП достоверно повышены частоты встречаемости аллелей А и генотипов АА и снижена доля аллелей G и генотипа GG полиморфных маркеров rs3087243 гена CTLA4 и rs1800896 гена IL10, а также генотипа GG полиморфного маркера rs1800629 гена TNF что может свидетельствовать о предрасполагающем влиянии генотипа риска AA и аллели А полиморфного маркера rs3087243 гена CTLA4 и генотипа риска АА и аллели А rs1800896 гена IL10, а также генотипа GG полиморфного маркера rs1800629 гена TNF на риск развития ЭОП у пациентов с БГ русского происхождения. Таким образом, полиморфные маркеры rs3087243 гена CTLA4, rs1800896 гена IL10 и rs1800629 гена TNF ассоциированы с риском развития ЭОП у пациентов с БГ русского происхождения, что согласуется с результатами других исследований [99-105]. Большинство исследований было проведено на азиатской популяции больных и только в двух исследованиях непосредственно сравнивались больные с БГ, имеющие и не имеющие ЭОП. Нами впервые изучена и показана роль указанных полиморфизмов в русской популяции больных. При этом нами впервые была получена ассоциация полиморфного маркера rs3087243 гена CTLA4 со степенью активности и тяжести ЭОП, уровнем антител к рТТГ, а также ассоциация rs3087243 гена CTLA4 и rs1800629 гена TNF с благоприятным течением ЭОП с неактивной формой, не требовавшей иммуносупрессивной терапии. Таким образом, риск манифестации ЭОП у больных с БГ может быть обусловлен не только средовыми, но и генетическими факторами риска, также как и течение ЭОП.
Для изучения роли иммунологических маркеров была сформирована группа из 88 человек с БГ и/или ЭОП различной степени активности и тяжести. Определение антител к кальсеквестрину показало высокую специфичность в отношении ЭОП. Так же, как и исследователи из группы Gopinath et al мы не получили достоверной разницы между пациентами с преимущественно миогенной и отечной формой ЭОП, что может объясняться немногочисленной группой пациентов с изолированной формой течения ЭОП, а также тем, что у большинства пациентов определялись увеличенные экстраокулярные мышцы не смотря на отсутствие признаков их дисфункции. Однако и в нашем исследовании частота положительных антител была выше у пациентов с признаками поражения глазодвигательных мышц (двоением и/или нарушением подвижности глазодвигательных мышц), однако разница не достигла статистической значимости. Впервые выявлена ассоциация антител к кальсеквестрину не только со активностью, но также со степенью тяжести ЭОП. Таким образом антитела к кальсеквестрину могут рассматриваться, как иммунологические маркеры ЭОП, маркеры активности и тяжести процесса. Медиана уровня коллагена XIII не различалась в группах больных с БГ и ЭОП, возможно это связанно с тем, что оба заболевания аутоиммунной природы и уровень коллагена XIII отражает наличие воспалительного процесса, тем не менее максимальные его значения, превышающие 1500 пг/мл наблюдались только в группе пациентов с ЭОП. Была выявлена корреляция с плотностью ретробульбарной клетчатки по данным КТ, что косвенно отражает наличие отека в ретробульбарных тканях и активность ЭОП. Нами впервые изучался уровень коллагена XIII в сыворотке крови пациентов с ЭОП.