Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1.Обзор литературы 14
1.1 Клинические подходы в диагностике ожирения и метаболического синдрома. 14
1.1.1. Ожирение: современные подходы к диагностике . 15
1.1.2. Кожные проявления, ассоциированные с ожирением. 21
1.1.3. Основные факторы риска ССЗ. 24
1.1.4. НЖБП при ожирении и метаболическом синдроме 27
1.1.5. Влияние ожирения и метаболического синдрома на функцию почек. 29
1.2. Классические и дополнительные маркеры сердечно - сосудистого риска у пациентов с ожирением . 31
1.2.1. Нарушения обмена липидов. 31
1.2.2. Инсулинорезистентность 33
1.2.3. Провоспалительные маркеры сердечно-сосудистого риска
1.3. Эндотелиальная дисфункция 38
1.4. Гипергомоцистеинемия 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Общая характеристика обследованных групп 46
2.2 Характеристика методов исследования 53
2.2.1 Лабораторные методы 53
2.2.2. Инструментальные методы 59
2.3. Статистическая обработка данных 62
ГЛАВА 3. Результаты исследования 63
Глава 4. Обсуждение собственных результатов. 104
Выводы 120
Список литературы. 122
- Ожирение: современные подходы к диагностике
- Классические и дополнительные маркеры сердечно - сосудистого риска у пациентов с ожирением
- Характеристика методов исследования
- Статистическая обработка данных
Введение к работе
Актуальность темы
Изменение образа жизни и питания в последние десятилетия стали
причиной пандемии ожирения. Это косвенно привело к снижению
качества и продолжительности жизни за счет увеличения риска
развития таких осложнений ожирения, как сахарный диабет,
гиперлипидемия, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая
болезнь печени и другие [WHO,2015]. Ожирение, ассоциированное с
избыточным накоплением висцерального жира, представляет собой
глобальную социально-экономическую проблему. Наиболее доступным
скрининговым методом оценки распространенности ожирения в
популяции на сегодняшний день является индекс массы тела (ИМТ).
Существует взаимосвязь между ИМТ и ростом осложнений ожирения,
которые приводят к увеличению заболеваемости и смертности
[ААCE/ACE,2014]. Неоднократно показана линейная взаимосвязь
между ИМТ и кардиометаболическими заболеваниями [Whitlock
G.,2009]. Тем не менее, люди, страдающие ожирением по показателям
ИМТ, могут иметь лучшие метаболические показатели и более низкий
риск заболеваемости и смертности в отличие от пациентов с более
низким ИМТ. Это явление принято называть «парадоксом ожирения»
[Romero-Corral A.,2006]. В тоже время, было показано, что пациенты с
одинаковым индексом массы тела имеют различные метаболические
проявления. Это стало предпосылкой для выделения двух клинических
фенотипов ожирения: «метаболически здоровое»
(инсулинчувствительное) и «метаболически нездоровое» ожирение [Романцова Т.И.,2015]. По некоторым оценкам, примерно 25 % всех лиц с ожирением могут быть метаболически здоровыми [Roberson L.L.,2014]. Это создает необходимость уточнения распространённости данного клинического фенотипа в популяции пациентов, имеющих повышенный ИМТ. Ожирение у мужчин считается более значимым, в сравнении с женским полом, фактором кардиометаболического риска, что связано с преимущественным накоплением висцеральной жировой ткани [Wells J.C.,2007]. Висцеральное ожирение, при этом, является ключевым, но не единственным фактором гендерного различия метаболического профиля риска [WHO, 2015]. По данным ВОЗ кардиоваскулярные заболевания поражают мужчин и женщин в равной степени, но развиваются в мужской популяции на 7-10 лет раньше [Всемирный атлас IDF, 2013].
Степень разработанности проблемы
Имеются противоречивые данные относительно надежных и
достоверных методик клинической, лабораторной и инструментальной
диагностики ожирения в целом и его различных клинических
фенотипов в популяции более высокого кардиометаболического риска
согласно гендерному признаку [Romero-Corral A., 2006; Романцова
Т.И.,2015; Roberson L.L., 2014]. В различных работах неоднократно
было показано, что хроническое неспецифическое воспаление,
гипергомоцистеинемия, параметры эндотелиальной дисфункции
ассоциированы с факторами повышенного кардиоваскулярного риска.
Однако, исследования не затрагивали популяцию молодых пациентов с
ожирением и, кроме того, не проводился комплексный анализ и не
изучалось взаимовлияние обсуждаемых дополнительных и
классических параметров кардиоваскулярного риска [Pearson T.A. et
al.,2003; Tonstad S. et al.,1998;Vaya A., 2012; Cooke J.P.,2000].
Недостаточно изучен вопрос распространенности и устойчивости
фенотипа «метаболически здорового» ожирения. Все
вышеперечисленное послужило основанием для проведения работы.
Цель исследования
Определить прогностическую значимость ожирения и факторов поражения сердечно-сосудистой системы в ходе ретроспективного и поперечного анализа у молодых мужчин с дебютом ожирения в подростковом периоде для совершенствования тактики ведения этой группы пациентов.
Задачи исследования
-
Изучить динамику индекса массы тела, частоты метаболического синдрома и «метаболически здорового» ожирения за 10 лет у мужчин с дебютом ожирения в пубертатном возрасте.
-
Изучить частоту «метаболически здорового» ожирения, метаболического синдрома и его компонентов в ходе поперечного исследования.
-
Провести анализ факторов кардиоваскулярного риска и осложнений ожирения путем оценки лабораторных (вчСРБ, гомоцистеин, липидный спектр, углеводный обмен, пуриновый обмен, оценка наличия и степени выраженности гиперинсулинемии и инсулинорезистентности по индексам HOMA –IR и CARO) и
инструментальных (ЭХО КГ, холтеровское мониторирование, ЭКГ,
УЗИ органов брюшной полости) параметров у молодых мужчин с
дебютом ожирения в подростковом периоде.
-
Провести сравнительный анализ маркеров эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота у молодых_мужчин.
-
Проанализировать изменения функции почек в рамках формирования кардиоренального синдрома у молодых мужчин.
Научная новизна
В рамках ретроспективного и поперечного наблюдений впервые проведено комплексное исследование факторов кардиометаболического риска у молодых мужчин с дебютом ожирения в подростковом периоде.
Показано прогрессивное уменьшение распространенности
«метаболически здорового ожирения» по мере увеличения возраста и ИМТ пациентов.
Установлено, что повышение уровня эндотелина-1 является наиболее ранним маркером поражения не только сердечно-сосудистой системы, но и вовлеченности функции почек.
Показано раннее формирование кардиоренального синдрома уже на этапе избыточной массы тела у молодых мужчин с дебютом ожирения в пубертатном периоде.
Установлена высокая распространенность кардиометаболических факторов риска уже на ранних этапах развития ожирения у мужчин с дебютом ожирения в подростковом возрасте.
Теоретическая и практическая значимость
Обоснована необходимость раннего и интенсивного
вмешательства уже на этапе избыточной массы тела с достижением показателей физиологической нормы.
Предложенные нами упрощенные методы ассоциации повышения ИМТ с НЖБП могут быть использованы в клинической практике с целью обоснования активной тактики лечения молодых мужчин с ожирением.
Предложенное пороговое значение ИМТ 36,1 кг/м2 может быть использовано для упрощенной диагностики НЖБП и обоснования более интенсивного лечения ожирения у молодых мужчин с целью улучшения прогноза.
С целью упрощенного скрининга метаболического статуса и при невозможности оценки полного спектра компонентов МС у мужчин с избыточным весом и ожирением можно использовать индекс LAP c пороговым значением, равным 69,6 см х ммоль/л.
Положения, выносимые на защиту
1. В ходе ретроспективного и поперечного анализа у молодых мужчин
показана динамика сокращения метаболически здорового ожирения за
10-летний период жизни с 71,6_% до 31 %, а при включении
дополнительных критериев (высокочувствительного СРБ > 3 мг/л и
HOMA-IR >2,77) до 1,5 %, сохраняясь только в группе пациентов с
избыточной массой тела. Продемонстрирован прогрессирующий
характер течения ожирения на основании того, что 72,8 % пациентов
сохранили ожирение или увеличили ИМТ по мере увеличения возраста.
-
Установлено, что у молодых мужчин с морбидным ожирением и висцеральным типом распределения жировой ткани достоверно и значимо возрастала частота гипертриглицеридемии, снижения ЛПВП, артериальной гипертензии, гиперинсулинемии, нарушений углеводного обмена, НЖБП, увеличения креатинина и гиперфильтрации по клиренсу креатинина, что свидетельствует о наличии высокого кардиоваскулярного риска.
-
Выявленные в исследовании повышенные значения эндотелина-1 и уровня гомоцистеина являются маркерами риска поражения сердечнососудистой системы, однако отсутствие ассоциации исследуемых параметров с инструментальными данными говорит в пользу потенциальной обратимости признаков, что, в совокупности, свидетельствует о необходимости ранней активной тактики ведения данной группы пациентов.
4. Предложены пороговые значения ассоциации ИМТ с наличием
НЖБП и индекса LAP c метаболическим синдромом, которые могут
быть использованы в клинической практике ведения молодых мужчин с
ожирением и с целью обоснования более активной тактики лечения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность эндокринологических и кардиологического отделений ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Вoрохобова и эндокринологического отделения Центральной клинической больницы МВД России, а так же используются в качестве лекционного и практического материала на кафедре эндокринологии ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Личный вклад автора
Автор работы лично провела анализ источников литературы;
определила степень разработанности проблемы, цель, задачи, критерии
включения/исключения, этапы и дизайн исследования; произвела
скрининг и включила пациентов для ретроспективного и поперечного
этапов исследования; выполнила оценку анамнеза, полученных
антропометрических, лабораторных и инструментальных данных;
провела статистическую обработку, анализ и интерпретацию
результатов исследования; сформулировала выводы и практические рекомендации; подготовила публикации по теме выполненной работы.
Апробация работы
Исследование было одобрено Межвузовским Комитетом по этике
при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов, протокол №
09-09 от 18.11.2009 г. Апробация работы состоялась на кафедре
эндокринологии ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России 22 ноября 2016 года. Результаты исследований были
представлены на научно-практических конференциях: IV
Международной научно-практической конференции "Современные концепции научных исследований" Евразийского Союза Ученых (Москва, 2014 г.), Международной заочной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования» (Тамбов, 2014 г.), VII Всероссийском конгрессе эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня - результат практического здравоохранения завтра» (Москва, 2016 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов научных исследований.
Объем и структура диссертации
Ожирение: современные подходы к диагностике
Ожирение является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, c 1980 года число лиц, страдающих ожирением, во всем мире более чем удвоилось. Значимо большая часть населения нашей планеты проживает в странах, где избыточный вес и ожирение приводят к смерти большее число людей, чем пониженная масса тела. В 2014 году более 1,9 миллиарда (39%) взрослых людей в возрасте 18-ти лет и старше страдали от избыточного веса. В 2010 году распространенность ожирения составляла 11,5 % взрослого населения. В 2014 году Всемирной организацией здравоохранения были опубликованы новые данные, указывающие на то, что распространенность ожирения составила уже 13 % взрослого населения или около 670 млн. человек. Число взрослого населения с тяжелым ожирением с ИМТ 35 кг/м2 и выше так же значительно возросло. При отсутствии лечения тяжелых форм ожирения возрастает вероятность сопутствующих заболеваний, в первую очередь кардиоваскулярных и сахарного диабета. Кроме того, более 40 миллионов детей в 2013 г. в возрасте до 5 лет имели избыточный вес [192]. Известно, что у трети взрослых ожирение начинается в детском или подростковом возрасте и сопровождается более выраженной прибавкой массы тела и увеличением частоты развития сопутствующих заболеваний. Избыточную массу тела в экономически развитых странах имеют около 25 % подростков, а 15 % подростков страдают ожирением [2]. Подростковый период является переходным между детским и взрослым. Именно в данный период происходят изменения, приводящие к физической, психологической и репродуктивной зрелости организма. Биологические изменения в пубертатный период происходят под действием нейросекреторных факторов и гормонов, ускоряя соматический рост, развитие половых желез, их эндокринную и экзокринную функции.
Сдвиги гормонально - метаболического статуса ведут к раннему повреждению сосудистой стенки и развитию атеросклероза, который является первым звеном в развитии и прогрессировании таких заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет (СД) [192].
Не случайно, на современном этапе, ожирение признано основным звеном в формирования опасного комплекса патологических состояний, который обозначается клиническим термином «метаболический синдром» (МС). Основную роль в развитии осложнений ожирения предвносит топографическое распределение жировой ткани и степень выраженности избытка массы тела.
Согласно критериям IDF 2005 г. метаболический синдром можно определить как центральное ожирение (окружность талии в зависимости от этнической принадлежности у европеоидов: мужчины 94 см, женщины 80 см.) в сочетании с любыми двумя из следующих показателей:
Повышенные триглицериды 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение этого липидного нарушения;
Сниженный холестерин липопротеидов высокой плотности 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин; 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение этого липидного нарушения;
Повышенное артериальное давление: систолическое: 130мм рт.ст. диастолическое: 85мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии; Повышенный уровень глюкозы плазмы натощак 100мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа; при значениях выше 5,6 ммоль/л (или 100 мг/дл) проведение ОГТТ строго рекомендуется, но не является обязательным для определения наличия синдрома [24].
В совместном промежуточном отчете (JIS; joint interim societies, 2009 г.) были предложены новые критерии диагностики МС. Основой для новой классификации остались показатели IDF 2005 г. Отличие заключается в том, что окружность талии не является обязательным показателем. Главной задачей встречи ведущих организаций (Международная диабетическая ассоциация-International Diabetes Federation; Целевая группа по эпидемиологии и профилактике - Task Force on Epidemiology and Prevention; Национальный институт сердца легких и крови - National Heart, Lung, and Blood Institute; Американская ассоциация сердца -American Heart Association; Всемирная федерация сердца - World Heart Federation; Международное общество атеросклероза - International Atherosclerosis Society; и Международная ассоциация по изучению ожирения - International Association for the Study of Obesity) была попытка унифицировать критерии МС [25]. Эта классификация является менее признанной в настоящее время по сравнению с классификацией IDF 2005 г., но ее целесообразно использовать у пациентов с нормальной массой тела.
Ожирение, можно классифицировать по-разному. В связи с существующими разногласиями в этиологических и патогенетических звеньях, существующие классификации ожирения имеют достаточно условный характер. Ожирение глобально можно разделить на «первичное» (алиментарное, экзогенно-конституциональное) и «вторичное». К вторичному относят ожирение, развившееся на фоне врожденных генетических дефектов, эндокринопатий, церебральных заболеваний, а так же выделяют ятрогенные формы вторичного ожирения [2]. Данное разделение основывается на подходе, что при лечении основного заболевания масса тела должна уменьшаться. Наиболее распространенным из двух форм является первичное ожирение. В зарубежной литературе данная классификация практически не используется.
«Первичное» ожирение связывают чаще всего c наследственными конституциональными и алиментарными причинами, отсюда вытекает термин экзогенно-конституционального ожирения. Ранее, по классификации Д.Я. Шурыгина, к первичному ожирению так же относили нейроэндокринное («гипоталамическое») ожирение. На настоящий момент данный подход не является актуальным.
Наиболее применимым показателем, характеризующим ожирение у взрослых, принято считать индекс массы тела (ИМТ, Body Mass Index, BMI, или индекс Кетле), выражающий отношение массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат. За норму принимается индекс массы тела, соответствующий 18,5–24,9 кг/м2.
Классические и дополнительные маркеры сердечно - сосудистого риска у пациентов с ожирением
Для определения концентрации высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови использовался набор реагентов Cardiac C-reactive Pritein (Latex) High Sensitive, Roshe Diagnostics GmbH. Исследование проводилось иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением. На латексных частицах закреплены антитела к С-реактивному белку человека. В результате реакции возникает помутнение, степень которого определяют турбидиметрическим методом. Уровень вчСРБ 1 мг/л указывает на низкий риск ССЗ; 1-3 мг/л - средний риск ССЗ и 3 мг/л - высокий риск ССЗ [84]. Для определения концентрации холестерина ЛПВП в сыворотке крови использовался набор реагентов HDL- Cholesterol plus 3rd generation, Roche Diagnostics GmbH. Определение производилось прямым гомогенным энзиматичеcким колориметрическим методом. Основой метода является абсорбция ЛПНП и ЛПОНП синтетическими полианионами. Хиломикроны превращаются в резистентную форму, что не позволяет данным компонентам вступать в дальнейшую реакцию. Холестерин ЛПВП остается единственным реактивным компонентом. Дальнейший гидролиз с образованием холестерина и жирных кислот происходит под действием холинестеразы. Пероксидаза придает образцу розовую окраску, интенсивность которой прямо пропорциональна содержанию холестерина ЛПВП, определяется по увеличению поглощения при 552 нм. Референсные значения - более 1,42 ммоль/л. Ожидаемые результаты (классификация риска) для мужчин: отсутствие риска - выше 1,4 ммоль/л; условный риск- 0,9-1,4 ммоль/л; высокий риск- ниже 0,9 ммоль/л.
Уровень ЛПНП определялся в сыворотке пациентов фотометрически с использованием набора реагентов LDL-Cholesterol plus 2nd generation (Cobas Integra 400/800). Референсные значения 3,5 ммоль/л. Расчет индекса атерогенности (ИА) проводили по формуле ИА = ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП (нормы 0- 3,5 ммоль/л). Для измерения содержания триглицеридов в сыворотке использовался энзиматический колориметрический тест. Определение концентрации триглицеридов проводилось с помощью набора реагентов Triglicerides, Roshe Diagnostics GmbH. Референсные значения 0,4-1,54 ммоль/л. В качестве компонента МС - выбран уровень 1,7 ммоль/л (IDF, 2005). Аполипоротеины А-1 и В100 определялись иммунотурбодиметрическим методом при 340 нм. Для выполнения анализа использовался набор реагентов Cobas Integra Аполипротеин А-1 и В100, предназначенный для количественного иммунологического определения человеческого аполипротена в сыворотке. Принцип метода заключается в образовании преципитата со специфической антисывороткой Т. Для определения концентрации глюкозы в сыворотке крови проводился ферментным методом с использованием набора реагентов Glucose HK, Roshe Diagnostics GmbH.
Определение уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови выполнялось методом хемилюминесцентного иммунного анализа с использованием парамагнитных частиц на закрытом автоматическом иммунохимическом анализаторе Beckman Coulter, Inc. UniCell Dxl 800 (США) с применением системы иммунного анализа Access Ultrasensitive Insulin. Референсные значения показателя: 1,9-23 мкЕд/мл.
Индекс инсулинорезистентности рассчитывался с учетом концентрации ИРИ и глюкозы плазмы натощак с помощью наиболее распространенных в клинической практике непрямых методов: модели оценки гомеостаза HOMA-IR (по Matthews) и индексу CARO: HOMA-IR= (глюкоза плазмы натощак х ИРИ базальный)/22.5, где за норму принят показатель менее 2,77. CARO= глюкоза плазмы натощак / ИРИ базальный, за норму принят показатель более 0,3. Инсулинорезистентность у пациентов устанавливалась при наличии хотя бы одного положительного индекса.
Для определения уровня гомоцистеина сыворотки крови использовался набор реактивов «IMMULITE 2000 Homocysteine». В основе данного теста лежит твердофазный конкурентный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ, предназначенный для количественного определения гомоцистеина в плазме или сыворотке крови на анализаторе IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США). Тест «Гомоцистеин» используется для "in vitro" диагностики и мониторинга лечения пациентов с гипергомоцистеинемией или гомоцистеинурией. Медиана: 7.7 мкмоль/л; 95% (2SD) интервал: 5.0 - 12 мкмоль/л.
Количественное определение Эндотелина (1-21) сыворотки крови проводилось с использованием иммуноферментного набора Biomedica ENDOTELIN (1-21) (Biomedica Gruppe; Австрия). Медиана: 0,26 фмоль/мл.
Человеческая эндотелиальная синтаза оксида азота (еNOS или NOS-3) определялась с помощью иммуноферментного набора для количественного определения человеческой эндотелиальной синтазы оксида азота (еNOS или NOS-3) (Human eNOS Immunoassay; R&D systems; США).
Оценка функции почек производилась путем оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Для оценки СКФ использовались формулы MDRD (Modifcation of Diet in Renal Disease) и CKD-Epi и для оценки клиренса креатинина - формула Кокрофта-Голта. Формула MDRD была разработана группой экспертов на основании данных исследования Levey AS и соавт., 1999, которая не требует дополнительной стандартизации на поверхность тела и знания антропометрических показателей. В нашем исследовании был использован сокращенный вариант формулы MDRD, предложенный экспертами в 2000 г., в которой достаточно знать уровень креатинина плазмы крови, пол, возраст и расу пациента.
Характеристика методов исследования
Различия показателя ИА в группах сравнения приближались к статистически значимым (р=0,055). Значения ИА всех обследованных положительно коррелировали со значениями ОХС (р=0,000; r=0,453), ТГ (р=0,000; r=0,416), ЛПНП (р=0,000; r=0,318), АпоВ-100 (р=0,000; r=0,484), АпоВ-100/АпоА1(р=0,000; r=0,548) и с ЛПВП (р=0,000; r= - 0,610). Можно проследить статистически значимые отличия различных параметров на липидный обмен. Так, например, в исследовании было выявлено, что висцеральное ожирение преимущественно вызывает гипертриглицеридемию, увеличение ИМТ выше 35 кг/м2 приводит к снижению фракции ЛПВП, а при повышении уровня HbA1c увеличивается содержание ОХС, ЛПНП, ИА, АпоВ100.
Показатели аполипопреотеидов АпоА1 и АпоВ-100 в обеих группах сравнения не выходили за пределы референсных значений. Это указывает на нормальное содержание протеиновых компонентов липопротеинов при измененном содержании самих липопротеинов.
Выявленные корреляции проатерогенных (ЛПНП и АпоB-100) и антиатерогенных (ЛПВП и АпоА1) компонентов липопротеинов между собой указывают на взаимное влияние данных параметров на их синтез и метаболизм.
Еще одним звеном нашего исследования было определение уровня и анализ показателей неспецифических маркеров сердечно – сосудистого риска у молодых мужчин с ожирением. С этой целью проводилось определение провоспалительных маркеров сердечно – сосудистого риска и, в частности, высокочувствительного С – реактивного белка (вчСРБ). Данный показатель имел достоверно более высокие значения в группе с ИМТ35 кг/м2 и составил 3,2[1,7; 4,4] мг/л. При сравнении с группой с ИМТ 25-34,9, где уровень вчСРБ составил 1,1[0,7; 3,8] мг/л, имеются достоверные различия в данном показателе (p=0,007) (табл.3.2.6.1.). При этом, медиана уровня вчСРБ в группе СО_2 составила 3,2 мг/л, что указывает на тенденцию к высокому риску ССЗ у данной категории пациентов. Повышение показателей вчCРБ среди всех обследованных пациентов (n=70) ассоциировались с более высокими антропометрическими параметрами (ОТ - р=0,003, весом-р=0,005, ИМТ - p=0,000), параметрами углеводного обмена (глюкозой-р=0,014, HbA1c - p=0,041), гиперинсулинемией (p=0,001) и инсулинорезистентностью (HOMA - р=0,000; CARO - p=0,009; r= -0,217), значениями креатинина (р=0,005), СКФ по MDRD (p=0,010; r= - 0,214) и CKD-Epi (p=0,014; r= - 0,204), коэффициентом де Ритиса (АСТ/АЛТ - р=0,043; r=0,167), и сниженными значениями ЛПВП (р=0,032; r= - 0,185).
В свою очередь повышение показателей гомоцистеина среди всех обследованных пациентов (n=70) ассоциировалось с более высокими антропометрическими параметрами (ОТ - р=0,041, весом - р=0,021, ИМТ -p=0,009), КСР (р=0,020, n=31) и КСО (р=0,019, n=31) и тенденцией к обратно пропорциональной связи с ФВ (р=0,052, r= - 0,253, n=31), и снижением уровня ОХС (р=0,006; r= -0,231) и ЛПНП (р=0,024; r=0,188).
Показатели ИМТ 25-34,9 кг/м2 ИМТ 35 кг/м2 P Количество человек, n п=31 п=39 Группы СО 1 СО 2 - Me [25;75] Me [25;75] вчСРБ, мг/л 1,1 0,7; 3,8 3,2 1,7; 4,4 0,007 Гомоцистеин, мкмоль/л 12,9 10,8; 14,9 13,9 12,4; 16,5 0,114 Медиана уровня гомоцистеина в данных группах превышала референсный диапазон и составила 12,9 и13,9 мкмоль/л соответственно. В группах СО 1 и СО 2 была выявлена гипергомоцистеинемия у 73% (у 22 из 31 с ИМТ 25-35 кг/м2) и 77% (у 30 из 39 пациентов с ИМТ35 кг/м2) из группы соответственно. Различий по частоте гипергомоцистеинемии в указанных группах выявлено не было (р=0,114) (рис.3.2.6.1.).
При анализе уровня вчСРБ и ГЦ всех обследованных пациентов было выявлено отклонение исследуемых параметров от референсных значений. Уровень вчСРБ составил 2,66[0,94; 4,35], n=70, что указывает на тенденцию к среднему риску развития кардиоваскулярных заболеваний среди всех обследованных. Медиана ГЦ всех обследованных пациентов составила 13,41[11,50; 15,76], что превышает референсный диапазон значений данного параметра. Кроме того, гипергомоцистинемия (выше 12 мкмоль/л) выявлена у 74% обследованных (у 52 из 70 мужчин). Таким образом, в группах СО 1 и СО_2 достоверных различий в уровне гомоцистеина выявлено не было (p=0,114) (табл. 3.2.6.1.), однако имелись достоверные отличия данного показателя при ожирении 3 степени по ВОЗ в сравнении с остальными подгруппами, кроме подгруппы с ИВ (р=0,516). Статистическая значимость различий достигала р=0,005 при сравнении групп ожирения 3 степени с ожирением 2 степени и р=0,004 в сравнении с группой с 1 степенью ожирения.
Все это позволяет судить о высокой вероятности гипергомоцистенинемии и повышения уровня провоспалительных маркеров сердечно – сосудистого риска у молодых мужчин с дебютом ожирения в подростковом возрасте. При сравнительном анализе показателей эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1 и eNOS), параметров эхокардиографии и холтеровского мониторирования достоверных различий в группах выявлено не было (табл.3.2.6.2.). При этом, медиана ЭТ-1 в группах сравнения превышала медиану нормального значения (0,26 фмоль/л). При этом повышение ЭТ-1 выло отмечено у 80,6 % пациентов (25 из 31) и говорит высокой вероятности эндотелиальной дисфункции и вазоконстрикции в группах. В группах ИВ и ожирением 1, 2 и 3 степени медиана уровня ЭТ-1 так же была повышена и составила соответственно 0,3-0,4-0,6-0,5 фмоль/л. Кроме того, была выявлена тенденция к ассоциативной связи повышения уровня эндотелина-1 со снижением СКФ по CKD-Epi (р=0,078;r= -0,279) и увеличением уровня креатинина (р=0,078; r=0,276).
Статистическая обработка данных
Существующие данные о связи гипергомоцистеинемии и метаболического синдрома - противоречивы. В нашем исследовании не было продемонстрировано различий по уровню гомоцистеина в группах с наличием и отсутствием МС по критериям IDF (p=0,339). Нами дополнительно был проведен сравнительный анализ уровней гомоцистеина в группах с наличием 0-3 (n=43) и 4-5 (n=27) критериев МС, различий в которых так же выявлено не было (р=0,722). Наши данные согласуются с результатами Nabipour I., 2009 и Vay A, 2011, 2012, также продемонстрировавшими отсутствие достоверной взаимосвязи гипергомоцистеинемии с метаболическим синдромом по критериям NCEP/ATPIII, отличными от критериев IDF менее строгими целевыми показателями по АД и глюкозе. Полученные данные демонстрируют нам тот факт, что гипергомоцистеинемия и метаболический синдром являются независимыми друг от друга факторами риска кардиоваскулярных заболеваний. Повышение показателей гомоцистеина в нашем исследовании среди всех обследованных пациентов (n=70) ассоциировалось не только с более высокими значениями антропометрических параметров (ОТ, весом, ИМТ), но и большими значениями КСР (р=0,020, r=0,304, n=31) и КСО (р=0,019, r=0,301, n=31), тенденцией к снижению ФВ (р=0,052, r= - 0,253 ,n=31), и снижением уровня ОХС (р=0,006, r= - 0,231) и ЛПНП (р=0,024, r= -0,188).
Литературные данные указывают на более высокие концентрации гомоцистеина у мужчин, чем у женщин, что может объясняться различиями в мышечной массе, гормональном фоне и витаминном статусе [148]. Данные когортных исследований показывают что концентрации гомоцистеина выше у мужчин, чем у женщин и, начиная с 10 летнего возраста и на протяжении всей жизни, происходит постепенное увеличение значений ГЦ [91; 92; 128; 148].
Общая концентрация гомоцистеина в плазме здорового человека (натощак) является низкой и составляет от 5,0 до 15,0 мкмоль/л, при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии или 5,0-12,0 мкмоль/л, когда используются методы иммуноанализа [30]. Представляется более рациональной оценка распространенности гипергомоцистеинемии исходя из методик определения и референсных значений показателя, так как именно из последних исходит практическое решение о коррекции гипергомоцистеинемии. В нашем исследовании при определении ГЦ был использован метод иммуноанализа. Гипергомоцистеинемия диагностировалась при значениях выше 12,0 мкмоль/л, что совпадало с референсными значениями лаборатории. В нашем исследовании медиана ГЦ всех обследованных пациентов составила 13,41[11,50; 15,76], что превышает референсный диапазон значений данного параметра.
По международным данным распространенность гипергомоцистеинемии в разных странах варьирует от 10 до 29 %. [88; 91; 92; 132]. В нашей работе гипергомоцистинемия (выше референсных значений или выше 12 мкмоль/л) выявлена у 74% обследованных (у 52 из 70 обследованных). В группах СО 1 и СО 2 гипергомоцистеинемия была выявлена у 73% (у 22 из 31 пациентов) и 77% (у 30 из 39 пациентов), соответственно (р=0,114), однако имелись достоверные отличия данного показателя у мужчин с ожирением 3 степени по ВОЗ в сравнении с остальными подгруппами, кроме подгруппы с ИВ (р=0,516). Статистическая значимость различий достигала р=0,005 при сравнении групп ожирения 3 степени с ожирением 2 степени и р=0,004 в сравнении с группой с 1 степенью ожирения.
Кроме этого, гипергомоцистеинемия была выявлена у 73% обследованных в группе МС-0 (у 16 из 22 человек) и у 75% в группе МС (у 36 из 48 обследованных) (р=0,529). При этом медиана уровня гомоцистеина в данных группах превышала референсный диапазон и составила 13,3 и 13,4 мкмоль/л в группах с наличием и отсутствием МС и 12,9 и 13,9 мкмоль/л в группах с ИМТ и 35 кг/м2 соответственно. В нашем исследовании не было продемонстрировано различий по уровню гомоцистеина (р=0,339) и распространенности гипергомоцистеинемии (р=0,529) в группах с наличием и отсутствием МС по критериям IDF. Гипергомоцистеинемия также является мощным индуктором эндотелиальной дисфункции, особенно в небольших сосудах, таких как церебральные артериолы [189]. Механизмы эндотелиальной дисфункции могут включать в себя ингибирование эндотелиальной синтазы окисида азота, а так же ослабление поток - опосредованной дилатации в результате снижения биодоступности оксида азота (NO) [126; 189]. К сожалению, до сих пор нет четкого понимания механизмов индукции эндотелиальной дисфункции посредством гомоцистеина. При этом, данные по влиянию умеренной гипергомоцистеинемии на эндотелиальную дисфункцию противоречивы. В нашем исследовании была отмечена отрицательная корреляция уровня ГЦ с eNOS (р=0,016) в группе пациентов с ИВ и ожирением 1 степени.
Повышенные уровни мочевой кислоты при метаболическом синдроме являются частой находкой и по настоящее время не утихают споры о роли гиперурикемии в развитии сердечно - сосудистых и ренальных заболеваний. Известны факты благоприятного влияния снижения уровня мочевой кислоты на маркеры кардиоваскулярных и ренальных заболеваний, но нет доказательств безопасности и снижения сердечно - сосудистой смертности, что требует больших проспективных интервенционных данных. По нашим данным частота гиперурикемии достоверно и значительно возрастала в группе с ИМТ 35 кг/м2 и группе с наличием МС (медиана уровня МК в этих группах пациентов выше референсного диапазона значений). В группе молодых мужчин с МС была получена прямая корреляционная связь уровня МК с величиной висцерального ожирения по значениям ОТ (р=0,017; r=0,240), при частоте гиперурикемии в этой группе на уровне 46 %. Кроме того, в группе пациентов без МС была получена достоверная корреляция величины гиперинсулинемии и гиперурикемии (р=0,024; r=0,347), что еще раз подчёркивает имеющуюся взаимосвязь факторов.